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Tratamento Sistêmico do Câncer de Pulmão de
Células Não-Pequenas: Atualização Prof. Dr. André Márcio Murad Prof. Adjunto-Doutor e Coordenador do Serviço de Oncologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais e do Instituto de Ciências Biológicas do Hospital Vera Cruz-Lifecenter. Belo Horizonte, MG. INTRODUÇÃO O câncer de pulmão permanece liderando as causas de morte por neoplasias malignas no mundo. Nos EUA, em 1999, foram estimados 171.000 novos casos, com 158.000 óbitos, sendo a principal causa de morte por câncer naquele país. No Brasil, de acordo com o Ministério da Saúde, são estimados 21.525 novos casos para 2002 e 15.955 óbitos por esta doença, o que representa a principal causa de morte por câncer em nosso país. O carcinoma de células não-pequenas corresponde a 80% dos casos de carcinoma broncogênico. A ressecção cirúrgica completa continua sendo a melhor terapêutica, embora somente 20% a 30% destes pacientes apresentem-se com doença ressecável ao diagnóstico. Além disso, a sobrevida em cinco anos a partir da cirurgia para pacientes estadiados patologicamente em IB a IIIA é somente de 23% a 57%. PERSPECTIVAS PARA QUIMIOPREVENÇÃO, RASTREAMENTO PARA DIAGNÓSTICO PRECOCE E ESTADIAMENTO MOLECULAR Do ponto de vista teórico, o uso de substâncias quimiopreventivas, ou seja, administradas especialmente para pacientes de alto risco, como os fumantes, com a finalidade de evitar o desenvolvimento do tumor, seria de especial interesse. Entretanto, estudos controlados empregando alfatocoferol, betacaroteno, retinol, retinol-palmitato, n-acetilcisteína e isotretinoína não evidenciaram eficácia destes compostos. Paradoxalmente, no estudo ATBC (alpha-tocopherol, beta-carotene study), com 29.000 fumantes na Finlândia, o betacaroteno aumentou a incidência (18%) e a mortalidade (8%) relacionada ao carcinoma de pulmão. Portanto, esse tipo de abordagem não deve ser indicado fora do escopo da pesquisa clínica. O rastreamento populacional também é de eficácia questionável. Os estudos controlados utilizando radiografias simples de tórax e citologia oncótica de escarro em fumantes foram negativos. Um estudo do LSS (Lung Screening Study) em andamento certamente irá dizer se o uso de tomografia computadorizada em espiral com baixas doses de irradiação seria interessante em pacientes fumantes que não conseguiam abandonar o hábito de fumar. O estadiamento molecular tem se revelado preliminarmente uma conduta promissora. Já se sabe que o sistema TNM de estadiamento é muitas vezes inadequado: pacientes com o mesmo estádio TNM apresentam em algumas situações taxas de sobrevida distintas. Por conseguinte, outros parâmetros devem ser melhor avaliados como, por exemplo, os marcadores moleculares, tais como o CD34 (marcador de angiogênese), receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR), MMP-2 e Her2/neu. Adicionalmente, outros marcadores poderiam ser utilizados como orientação terapêutica, uma vez que o ERCC-1 sabidamente confere resistência à platina, a beta-tubulina, aos taxanes e a LOH (perda de heterozigose) do cromossomo 11p 15.5, à gemcitabina. TRATAMENTO ADJUVANTE Quanto ao tratamento adjuvante, os estudos de metanálise realizados com radioterapia pós-operatória não demonstraram benefício inequívoco de seu uso. O estudo PORT (Metanalysis Trialists Group, 1988) revelou que os pacientes N0 e N1 submetidos à radioterapia pós-operatória apresentaram inclusive redução de sobrevida, especialmente devido a um aumento da incidência de doenças relacionadas à toxicidade por radioterapia. Mesmo para pacientes N2 não se observou benefício inequívoco. Por conseguinte, embora se questione se as técnicas radioterápicas utilizadas nestes estudos seriam inadequadas ou ultrapassadas, o uso rotineiro de radioterapia pós- operatória ainda deve ser visto com muita cautela. A quimioterapia também é de valor questionável. Embora os estudos de metanálise tenham demonstrado um ganho de sobrevida de cinco anos de 5% com o uso de quimioterapia adjuvante pós-operatória com esquemas baseados em platina, este ganho não alcançou significância estatística. Estudos mais recentes e em fase de conclusão deverão determinar em breve o real papel da quimioterapia adjuvante no carcinoma pulmonar de células não-pequenas. TRATAMENTO DA DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA Enquanto a recorrência local limita a habilidade curativa da cirurgia isolada, a maioria dos pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico terá recorrência à distância, o que sugere que a presença de micrometástases concorre fundamentalmente para a falência desta modalidade terapêutica. A cirurgia tem um papel muito limitado na abordagem dos pacientes com estádio III. Em geral, a cirurgia é reservada para um grupo selecionado de pacientes, com tumores IIIA. Com a reclassificação dos tumores T3N0 como estádio IIB, o estádio IIIA agora consiste em pacientes com tumores N2. Somente uma minoria de pacientes com estádio III é considerada candidata a ressecções cirúrgicas. Sendo assim, torna-se atraente a idéia da utilização de uma terapia sistêmica para o controle da doença oculta e aumentar os índices de curabilidade. A quimioterapia neo-adjuvante pré-operatória apresenta benefícios teóricos incontestáveis, como o ataque imediato às micrometástases, citorredução tumoral e indução de ressecabilidade, redução da massa tumoral com conseqüente inibição dos efeitos angiogênicos do tumor primário nos depósitos micrometastáticos e, finalmente, teste “in vivo” da quimiossensibilidade. É importante diferenciar doença ressecável, geralmente T1-3N2 ou T3-N1, da doença irressecável T4, N3. A abordagem pode ser um pouco diferenciada à medida que se tem a tendência em se utilizar da quimioterapia pré-operatória em pacientes com doença ressecável e tratar pacientes com doença irressecável exclusivamente com quimioterapia e radioterapia. Nos pacientes com doença ressecável, é importante o emprego da mediastinoscopia, principalmente se há dúvida na tomografia sobre o comprometimento dos linfonodos mediastinais (N2). Sabe-se que a identificação de N2 à mediastinoscopia confere um prognóstico desfavorável aos pacientes tratados apenas com cirurgia, sendo que a sobrevida de cinco anos nestes casos não ultrapassa 10% a 13%, na maioria das séries. Enquanto aqueles com mediastinoscopia negativa, submetidos à cirurgia e nos quais a avaliação da peça demonstra comprometimento dos linfonodos mediastinais, a sobrevida de cinco anos alcança até 34%. Uma outra vantagem da mediastinoscopia é identificar pacientes N3 (linfonodos mediastinais contralaterais comprometidos). Esses pacientes não devem ser operados e sim submetidos a um tratamento radioterápico e quimioterápico, pois mesmo com quimioterapia neo-adjuvante pré-cirurgia, os resultados são extremamente precários. Quimioterapia neo-adjuvante versus cirurgia para pacientes IIIAN2 Quatro estudos controlados de fase III na literatura avaliaram o benefício da quimioterapia neo-adjuvante pré-operatória para pacientes IIIAN2. Roth et al., 1994, compararam quimioterapia pré-operatória/cirurgia (cisplatina, etoposido e ciclofosfamida) versus cirurgia isolada em 60 pacientes com estádio III e doença ressecável. Houve uma resposta clínica de 35% com a quimioterapia. A sobrevida de cinco anos foi de 36% para os pacientes tratados com quimiocirurgia versus 15% para os pacientes apenas operados (p < 0,008), demonstrando assim vantagem do tratamento neo-adjuvante. Rosell et al., 1998, alocaram 60 pacientes N2 detectado por mediastinoscopia para receberem quimioterapia pré-operatória com o esquema MIC (mitomicina, ifosfamida, cisplatina) e cirurgia ou apenas cirurgia. Houve 27 pacientes com ressecção completa no grupo tratado com quimioterapia, um dos quais com regressão tumoral completa, documentada histologicamente. A sobrevida de cinco anos foi de 17% para quimiocirurgia e 0% para cirurgia, o que claramente confirmou o benefício da quimioterapia neo-adjuvante. De Pierre et al., 2002, incluíram em um estudo controlado 373 pacientes, inclusive aqueles com estadiamentos mais precoces, exceto T1, N0, administrando o esquema MIC por até quatro ciclos. No estudo, a quimioterapia pré-cirurgia produziu uma taxa de resposta de 64%, incluindo 11% de respostas completas. A sobrevida global mediana foi de 37 meses para os que fizeram quimiocirurgia e de 26 meses para cirurgia isoladamente (p = 0,15), o que não alcançou significância estatística. Entretanto, a sobrevida livre de progressão mediana, sim (p = 0,033), bem como a sobrevida global dos pacientes com estadiamentos I e II (p = 0,027). Finalmente, um estudo de Mattson et al. alocou aleatoriamente 274 pacientes para receberem ou não docetaxel na dose de 100 mg/m2 por três ciclos como tratamento neo-adjuvante, pré-cirurgia (para os casos ressecáveis) ou radioterapia (para os casos irressecáveis). A sobrevida mediana para os que fizeram só cirurgia ou radioterapia foi de 14 meses e para quimiocirurgia ou quimiorradioterapia de 21 meses (p = 0,0014), o que sugeriu o benefício do tratamento neo-adjuvante. Quimioterapia associada à radioterapia Nos pacientes irressecáveis, não há mais dúvidas quanto ao benefício do tratamento combinado quimioterápico e radioterápico. Existem pelo menos quatro estudos nos quais a radioterapia isolada foi comparada ao tratamento combinado, e em todos eles a associação de quimioterapia e radioterapia foi superior ao emprego da radioterapia de forma isolada. Um deles é o estudo de Dilman et al., o qual demonstrou uma sobrevida de cinco anos de 17% para o tratamento combinado (cisplatina e vimblastina e radioterapia) e de apenas 6% para o tratamento radioterápico, o que significa o triplo da expectativa de sobrevida para os pacientes tratados com o regime quimiorradioterápico. A questão inicial de se as duas modalidades deveriam ser aplicadas seqüencialmente ou concomitantemente também parece estar melhor definida. Dois estudos controlados de grande porte reforçam a idéia de que se deva utilizar a quimioterapia e a radioterapia concomitantemente, obtendo-se adicionalmente a vantagem da quimiossensibilização: Furuse et al., de 1999, e Curran et al., de 2002 (RTOG 9410) demonstraram sobrevidas medianas e de cinco anos superiores para o grupo de pacientes tratados de forma concomitante. Um estudo do EORTC, de 1992, adicionalmente, sugeriu inclusive que esquemas com o emprego de cisplatina em menores intervalos poderiam ser superiores ao uso clássico de a cada 21 dias: a sobrevida de dois anos, quando se fez radioterapia isolada, foi 13%; radioterapia/quimioterapia com platina semanal, de 19%; e radioterapia/quimioterapia com cisplatina platina diária, de 23%. Ressalta-se, entretanto, a dificuldade operacional do uso diário de quimioterápico, o que tem feito do uso semanal o esquema padrão pela maioria dos centros de tratamento oncológico. As medicações de segunda geração, como taxanes, vinorelbina e gemcitabina, também têm sido empregadas, na tentativa de se melhorar os resultados do tratamento combinado na doença localmente avançada. Entretanto, o uso concomitante destas medicações com a radioterapia implica toxicidade, por vezes, inaceitável, pois são bastante radiossensibilizantes. Por isso, uma alternativa atualmente avaliada é a de se consolidar os pacientes depois da quimiorradioterapia com tais medicações, as quais não apresentam resistência cruzada com a cisplatina. Isto foi avaliado pelo SWOG S9504: Gandara et al. utilizaram em um estudo de fase II o docetaxel por três ciclos como tratamento de consolidação após o esquema padrão de cisplatina/etoposido e radioterapia. A sobrevida de um ano foi de 73% e a de dois anos, de 47%, o que é muito superior ao controle histórico dessa própria Instituição, da ordem de 58% e 34%, respectivamente. Estes números promissores motivaram o início de um estudo de fase III para se avaliar o real mérito desta abordagem terapêutica. A figura 1 sugere a esquematização da abordagem terapêutica para o tratamento da doença localmente avançada. TRATAMENTO DA DOENÇA AVANÇADA
Para o tratamento da doença avançada podemos considerar duas etapas históricas. A era pré-anos 90, na qual os compostos platínicos, cisplatina ou carboplatina, associados ou não a medicações denominadas como de primeira geração, apresentavam taxas de resposta de 15% a 25%, sobrevida mediana de seis a sete meses e sobrevida de um ano de 20%. Os estudos controlados demonstravam ganho modesto de sobrevida mediana com os esquemas baseados em platina quando comparados a tratamento apenas de suporte (6 x 3 meses), com melhora na qualidade de vida, redução dos sintomas relacionados ao câncer e redução dos custos com o tratamento. A carboplatina demonstrou eficácia semelhante à cisplatina, porém com melhor perfil de toxicidade. A associação de drogas de primeira geração, como etoposido, ifosfamida, mitomicina C ou antracíclicos não produziu benefício inequívoco na sobrevida, quando comparada ao uso de platínicos isoladamente. Também o prolongamento do uso da quimioterapia por mais de três a quatro ciclos aparentemente não apresentou benefício mas incremento da toxicidade. Smith et al. demonstraram em 1998 que três ciclos de MIC corresponderiam, em termos de sobrevida, a seis ciclos. Com os anos 90 vieram as drogas denominadas de “segunda geração”: taxanes (paclitaxel e docetaxel), gemcitabina, vinorelbina e o CPT-11 (irinotecano). Associadas a um composto platínico, essas drogas de segunda geração produziram em estudos de fase II uma taxa de resposta de até 50%, sobrevida mediana de até 11 meses, e sobrevida de um ano de 30% a 45%, números claramente superiores aos obtidos com os esquemas de primeira geração. Também demonstrou-se em um estudo de fase III que o docetaxel, utilizado como tratamento de segunda linha, aumentou a sobrevida em relação ao tratamento de suporte nos pacientes já refratários a esquemas baseados em platina. E, mais recentemente, os chamados agentes biológicos ou “alvo-específicos” também passaram a ser testados no tratamento do câncer de pulmão avançado, como IressaTM, o OSI-774, o C225, e o anti-VEGF. Combinações com agentes de segunda geração são superiores aos agentes de primeira geração ou platina isolada? A comparação de cisplatina vs. vinorelbina/cisplatina ou gemcitabina/cisplatina mostrou, tanto no estudo de Sandler quanto de SWOG, que quando se associa uma droga de segunda geração à platina, tem-se uma sobrevida maior do que a própria platina. Com a disponibilidade dos agentes de segunda geração, o oncologista passou a contar com mais possibilidades e estratégias terapêuticas, bem como o questionamento de qual seria a melhor combinação a ser empregada, ou mesmo se a monoterapia poderia ser uma opção. Alguns estudos controlados conduzidos recentemente nos permitem estabelecer alguns parâmetros na escolha do esquema terapêutico mais adequado. Seguem abaixo alguns pontos definidos por estes estudos: Podemos utilizar monoterapia com os novos agentes? Estudos do CALGB com paclitaxel versus paclitaxel/carboplatina, do SLUSG com gemcitabina versus gemcitabina/carboplatina, e do GCGLC com docetaxel versus docetaxel/cisplatina, demonstraram inequivocamente que não podemos utilizar monoterapia, devendo-se associar sempre uma droga de segunda geração à platina, a não ser em pacientes idosos ou com desempenho clínico inadequado (PS ou “Performance Status” 2). Em todos estes estudos, os braços que utilizaram monoterapia produziram sobrevida inferior aos braços que utilizaram esquemas combinados. O uso de uma terceira droga adiciona benefício? Trabalhos como o de Alberola et al. que utilizou um braço com gemcitabina/cisplatina/vinorelbina, tanto quanto o de Souquet et al., que incorporou ifosfamida, e o de Mello et al., que incorporou mitomicina C, demonstraram que uma terceira droga adiciona somente toxicidade, sem qualquer benefício na eficácia. Pacientes idosos devem receber tratamento diferenciado? Sabemos que o uso de vinorelbina como monoterapia é superior ao tratamento de suporte para pacientes idosos; entretanto, estudos que adicionam gemcitabina à vinorelbina produziram resultados conflitantes. No estudo de Frasci et al., a adição de gemcitabina foi superior. Porém, tal benefício não foi observado no estudo de Gridelli et al. Pacientes com PS 2 não devem ser tratados? O estudo CALGB 9730 demonstrou que, mesmo para pacientes sem condições clínicas mais favoráveis, como em PS 2, a quimioterapia produz incremento na sobrevida, ainda que de forma modesta. Obviamente sobrevida é menor do que em pacientes com OS 0-1 mas é estatisticamente superior a apenas tratamento de suporte. Podemos utilizar regimes sem platina? Um estudo de EORTC comparou paclitaxel/cisplatina versus gemcitabina/cisplatina versus paclitaxel/gemcitabina: embora o terceiro esquema, sem platina, tenha apresentado menor toxicidade, produziu uma sobrevida de um ano e sobrevida livre de progressão inferiores. Portanto, concluímos que, infelizmente, não se pode abrir mão dos compostos platínicos nos esquemas quimioterápicos. Qual o melhor regime de segunda geração? O estudo ECOG 1594 tentou responder a esta questão comparando entre si quatro regimes de segunda geração: paclitaxel cisplatina (paclitaxel em infusão de 24 horas), gemcitabina/cisplatina (gemcitabina administrada nos dias 1, 8 e 15 do ciclo), docetaxel/cisplatina e paclitaxel/ carboplatina. O grupo controle foi o primeiro (paclitaxel/cisplatina). Embora a sobrevida global tenha sido semelhante em todos os grupos, a taxa de resposta do esquema paclitaxel/carboplatina foi inferior ao grupo controle e a sobrevida livre de progressão do grupo gemcitabina/ cisplatina foi superior à do grupo controle, embora a toxicidade hematológica tenha sido também mais pronunciada. Tal fato deve-se ao uso de gemcitabina nos dias 1, 8 e 15. Por isso, os estudos mais recentes recomendam o uso de gemcitabina nos dias 1 e 8, a cada 21 dias, quando combinada a cisplatina ou carboplatina. Em um estudo internacional, Belani et al. demonstraram que a associação docetaxel/cisplatina foi superior ao uso de vinorelbina/cisplatina. Esse trabalho foi alvo de algumas críticas, dentre elas a de que havia uma porcentagem muito alta de pacientes com estádio IIIB. A sobrevida mediana de um e dois anos favoreceu o uso docetaxel/cisplatina em relação a vinorelbina/cisplatina. A sobrevida de dois anos foi surpreendentemente alta, 21%, e o valor de p = 0,035, estatisticamente significativo. Finalmente, em um estudo de Rudd et al., a associação de carboplatina e gemcitabina (dias 1 e 8) foi comparada ao MIC (mitomicina C, ifosfamida e cisplatina) em 422 pacientes avaliados. Embora as taxas de resposta tenham sido semelhantes (37% x 40%),a sobrevida mediana favoreceu a combinação carboplatina/gemcitabina (10 x 6,5 meses), bem como toxicidade não-hematológica e a qualidade de vida. Conclui-se então, baseando-se nestes estudos, que esquemas sem cisplatina não são recomendados; terceira droga acrescenta toxicidade sem benefícios; biterapia com associação de platina, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina ou paclitaxel são mais indicados; docetaxel/cisplatina e gemcitabina/cisplatina são numericamente superiores; docetaxel/cisplatina oferecem, em um estudo de fase III, uma sobrevida de dois anos de 21%; gemcitabina/cisplatina ou gemcitabina/carboplatina nos dias 1 e 8 apresentam melhor tolerabilidade, e que a carboplatina retém o benefício da cisplatina, com menor toxicidade. Experiência do Serviço de Oncologia do Hospital das Clínicas da UFMG No estudo de fase II do Serviço de Oncologia HC/UFMG publicado no Proceedings da American Society of Clinical Oncology de 2002, utilizamos a associação de carboplatina (área abaixo da curva = 5 mg/ml/ min) e gemcitabina 1 g dias 1 e 8, a cada 21 dias, por seis ciclos em 23 pacientes. Oitenta e seis por cento dos pacientes encontravam-se em estádio IV. A taxa de resposta obtida foi de 39%. Dois pacientes tiveram resposta visceral completa. A sobrevida global mediana foi de 11 meses e a de um ano chegou a 42%. O esquema foi bem tolerado. Neutropenia graus III e IV ocorreu em 16% dos ciclos. Interessantemente, 16% dos pacientes tiveram resposta objetiva a docetaxel após a progressão ao nosso esquema. Tal observação encontra subsídio na literatura: um estudo de Manegold et al. procurou demonstrar qual a melhor seqüência: taxane – gemcitabina ou gemcitabina – taxane. A taxa de resposta e a sobrevida favoreceram usar primeiro gemcitabina e, quando da progressão, passar a se utilizar taxane. Agentes Biológico-Moleculares Níveis elevados de receptores do fator de crescimento epidérmico (epithelial growth factor receptor-EGFR), um receptor transmembrana da proteína tirosinoquinase, responsável por um intenso estímulo ao crescimento e multiplicação de células epiteliais, são encontrados em 40 a 80% dos carcinomas de pulmão de células não-pequenas. Novos compostos biológicos, os denominados inibidores de tirosinoquinase, atuam inibindo a autofosforilação desta enzima pelos resíduos de tirosina presentes no EGFR, portanto inibindo o crescimento celular tumoral. Os mais estudados são o IRESSATM e o OSI-774, que são medicamentos orais e também o cetuximab, um anticorpo monoclonal de uso venoso, o qual bloqueia especificamente o EGFR. As vantagens destes novos compostos são a especificidade, pois somente inibem o crescimento das células neoplásicas e, conseqüentemente, o excelente perfil de toxicidade, freqüentemente restrito a eritema cutâneo e diarréia de pouca intensidade. Os inibidores de EGFR estão agora sendo testados no tratamento do câncer de pulmão, sendo que os estudos IDEAL 1 e 2 demonstraram atividade e segurança no tratamento de pacientes já refratários a quimioterapia baseada e platina (IDEAL 1) e platina e docetaxel (IDEAL 2). Entretanto, seu uso concomitante com agentes quimioterápicos como tratamento de primeira linha não demonstrou superioridade, quando comparado ao uso de quimioterapia e placebo, conforme demonstrado pelos ensaios INTACT. Outros agentes, como anticorpo monoclonal anti-VEGF (fator de crescimento vásculo-endotelial) e inibidores de farnesiltransferase (anti-Ras) encontram-se em andamento. BIBLIOGRAFIA SUGERIDA 1. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Br Med J 1995;311:899-909. 2. Thatcher N. Chemotherapy for advanced non small cell lung cancer. Lung cancer 2001;34:S171-5. 3. Muller H. Combined regional and systemic chemotherapy for advanced and inoperable non-small cell lung cancer. Eur J Clin Oncol 2002;28:165-71. 4. George S, Schell MJ, Detterbeck FC et al. Adjuvant chemotherapy for resected non-small cell carcinoma of the lung: why we still don’t know. Oncologist 1998;3:35-44. 5. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1994;330:153-158. 6. Roth JA, Fossella F, Komaki R et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994;86:673-680. 7. Depierre A, Milleron B, Moro D et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy (NCT) in resectable stage I (except T1N0), II, IIIa non-small cell lung cancer (NSCLC): the French experience. Proc t Am Soc Clin Oncol 1999;18:A465. Abstract 1792. 8. Furuse K, Fukuoka M,Takada Y et al. Phase III study of concurrent vs. sequential thoracic radiotherapy (TRT) in combination with mitomycin (M), vindesine (V) and cisplatin (P) in unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): five-year median follow-up results. Proct Am Soc Clin Oncol 1999;18:A458, Abstract 1770. 9. Murad AM. Tratamento sistêmico do câncer de pulmão de células não-pequenas: perspectivas atuais. In: Clínica Médica: Oncologia. Murad AM, Editor convidado. Amaral CFS, Pedroso ERP, Fonseca JGM, Rocha MOC, Couto RC, Leal SS, Braga WRC eds. Editora Medsi, 2002. In press. |
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