Dr. José Luiz Miranda Guimarães

O tratamento do câncer de bexiga, durante décadas, era abordado quase que exclusivamente pela cirurgia. Obviamente que o grande dogma da cancerologia acreditava-se que não pudesse ter aplicabilidade nesta doença, qual seja, o conceito de tratamento multidisciplinar, envolvendo a radioterapia e a quimioterapia. Os resultados obtidos com a cirurgia exclusiva são insatisfatórios, à medida que observamos taxas de recidiva bastante preocupantes, da ordem de 50%. Obviamente que o sucesso da cistectomia radical com linfadenectomia pélvica está na dependência da extensão do tumor e sobretudo do comprometimento ganglionar regional¹. Nos tumores pequenos que não comprometam a gordura perivesical e/ou estruturas adjacentes (localizados) e que não comprometam os linfonodos regionais, a chance de sucesso é alta com a abordagem cirúrgica imediata. Entretanto, um aspecto que merece ser discutido é a qualidade de vida dos pacientes submetidos a cistectomia, e que deve ser levado em consideração quando se cogita tratar um paciente com câncer de bexiga invasor. Não é por acaso que há nítidas diferenças de conduta terapêutica entre os pacientes tratados nos EUA e naqueles tratados na Europa. A escola americana é bastante incisiva na escolha da cirurgia radical, enquanto na maioria dos países europeus a escolha por radioterapia externa é o “gold standard”.

CIRURGIA RADICAL

A cistectomia radical com linfadenectomia pélvica proporciona altos índices de controle local (80% a 90%); entretanto, este procedimento não será curativo para 50% dos pacientes, sobretudo em função do desenvolvimento de doença metastática a distância. Logo, a cistoprostatectomia radical para os homens e a exenteração anterior, no caso das mulheres, assegura indubitavelmente um melhor controle local, dentre as alternativas de tratamento disponíveis. Antes de 1970, a sobrevida era prejudicada pela morbimortalidade operatória, com relatos de até 15% de mortalidade operatória em algumas séries da época. Entretanto, com o desenvolvimento de novas técnicas cirúrgicas e com o aprimoramento dos cuidados pós-operatórios, a mortalidade perioperatória diminuiu consideravelmente, não ultrapassando 5% nos maiores centros de referência. Em séries mais recentes, podemos esperar índices de sobrevida em cinco anos da ordem de 60%². No entanto, a reconstrução vesical impõe algumas reflexões sobre qual a melhor alternativa para um determinado paciente (seja por razões técnicas, seja por experiência do cirurgião) e também sobre as possíveis seqüelas no âmbito da potência e continência. Portanto, há de se considerar a qualidade de vida de um paciente submetido a cistectomia radical.

É mandatório expor ao paciente portador de um câncer invasor de bexiga as alternativas cirúrgicas de reconstrução e sobretudo o tipo de vida que deverá ser assumido pelo paciente. A escola americana possui grandes expoentes da cirurgia urológica, que detêm uma experiência invejável no tratamento cirúrgico do câncer de bexiga. Não é ao acaso que o tratamento considerado padrão, nos EUA, é a cistectomia radical, sendo um tratamento solidamente defensável. Como qualquer modalidade terapêutica, devemos considerar a qualidade de vida e o desejo do paciente, quando estiver totalmente esclarecido.

RADIOTERAPIA

É considerado o tratamento padrão para tumores que invadem a camada muscular da bexiga, na Europa. A resposta clínica completa é obtida em 40% a 50% dos casos, e aproximadamente 1/3 dos pacientes são curados, permanecendo com uma bexiga funcionante de excelente qualidade^3,4. Os índices de remissão local obtida com a radioterapia externa são seguramente aumentados por uma ressecção transuretral completa, beirando os 70% de controle local⁵. Todavia, o controle pélvico obtido com a radioterapia é inferior, quando comparamos com os excelentes resultados da cirurgia radical. Obviamente que podemos identificar fatores que invariavelmente melhoram os resultados do tratamento por irradiações. Grau do tumor, tamanho, padrões morfológicos, estadiamento e a presença ou não de obstrução ureteral⁶. É importante citar os vieses que ocorrem quando se comparam os resultados obtidos com a cistectomia radical. Via de regra, aqueles pacientes que são referenciados para tratamento radioterápico exclusivo não apresentam as melhores condições para se atingir os resultados esperados dessa modalidade de tratamento. Mais recentemente, com técnicas mais aprimoradas (hiperfracionamento, radioterapia conformacional, radioterapia intersticial, etc.), os resultados têm sido melhores, sobretudo quando se analisam os efeitos adversos. Portanto, a simples comparação dos resultados obtidos com radioterapia e cistectomia radical não traduz a realidade, sobretudo quando sabemos das diferenças entre o estadiamento clínico e o estadiamento patológico. Esta controvérsia, insistida por muitos, parece carecer de bom senso. O maior desafio é proporcionar ao paciente uma excelente qualidade de vida, com uma alta probabilidade de cura, aceitando os limites de cada tratamento. Na verdade, a escolha pela radioterapia como tratamento padrão é um apanágio da escola européia, com sólidas razões para tal. Evidentemente, que a não-remissão obtida leva necessariamente a uma cistectomia de resgate, com resultados comparáveis aos do tratamento cirúrgico inicial.

QUIMIOTERAPIA SISTÊMICA

A década de 1980 foi profícua em demonstrar que o carcinoma de células transicionais é quimiossensível a vários agentes citotóxicos, dentre os quais a cisplatina representa a droga mais importante. Com o passar do tempo, combinações de duas, três ou quatro drogas foram insistentemente avaliadas. Esquemas como CISCA, CAP, CMV e M-VAC consolidaram-se como regimes efetivos e eficazes quando utilizados em doença metastática. Dentre eles, o regime M-VAC, idealizado por Alan Yagoda e Cora Sternberg, do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, torna-se o padrão, em função dos resultados publicados em 1985 e 1989^7,8. As respostas obtidas com a associação de metotrexato, cisplatina, vimblastina e doxorrubicina foram de 71%, com 18% de respostas clínicas completas. Apesar de outros investigadores, como Ian Tannock⁹ e Jean Pierre Droz¹⁰, não terem reproduzido resultados similares com o esquema M-VAC, houve a confirmação de que este esquema de tratamento induz respostas clínicas completas, na faixa dos 20%. Dois grandes estudos randomizados foram publicados em 1990 e em 1992, demonstrando a superioridade do M-VAC sobre a cisplatina isolada e sobre o regime CISCA, tanto em termos de resposta quanto em termos de sobrevida, respectivamente^11,12. Não obstante as taxas de resposta obtidas, o fator inquietante é a toxicidade desse regime, induzindo mucosites severas em 50% dos casos e febre neutropênica em 25% das vezes. Além disto, freqüentemente os pacientes com câncer de bexiga possuem morbidades associadas (DPOC, cardiopatias, diabetes e insuficiência renal) e que jamais devem ser negligenciadas, influindo decisivamente na escolha de uma melhor abordagem terapêutica e conseqüentemente nos resultados obtidos. Com o intuito de minimizar a toxicidade medular, a inclusão de fatores de crescimento (G-CSF e GM-CSF) trouxe benefícios, porém não se conseguiu estabelecer correlação positiva entre a intensificação de dose do esquema M-VAC (mais pacientes recebendo dose plena e reciclando a cada quatro semanas) e a sobrevida¹³. Na mesma linha de raciocínio, a EORTC conduziu um estudo fase III comparando M-VAC com altas doses do mesmo esquema (a cada duas semanas com fator de crescimento de colônias). Houve superioridade na intensificação do regime, em termos de remissão completa e intervalo livre de doença. Entretanto, não se constatou qualquer impacto na sobrevida global¹⁴.

A substituição de cisplatina pela carboplatina foi testada por Bellmunt, com a idéia de diminuir os efeitos adversos do esquema M-VAC. Infelizmente, a carboplatina não manteve os mesmos índices de resposta e de sobrevida do clássico M-VAC¹⁵. Tentando ainda minimizar os efeitos adversos da quimioterapia clássica (M-VAC), von der Maase publica os resultados de um estudo fase III que compara o clássico M-VAC com cisplatina e gencitabina. Pela primeira vez, encontramos um esquema que mantém os mesmos benefícios do M-VAC, com uma excelente tolerância. Portanto, o regime de escolha para pacientes com doença metastática passa a ser GC¹⁶.

Os taxanos (paclitaxel e docetaxel), quando utilizados isoladamente em pacientes não tratados, apresentam uma atividade bastante interessante, observando-se respostas em torno de 30% a 40%, em vários estudos de fase II. Baseando-se nisto, a associação de cisplatina com um taxano torna-se atrativa. Estudos de fase II exploraram esta associação e podemos observar algumas respostas completas com sobrevida mediana em torno de 13 meses. A toxicidade medular e a neuropatia periférica foram observadas nestes estudos^17,18.

Concluindo, estamos diante de uma doença quimiossensível. Dispomos de esquemas que proporcionam 60% a 70% de respostas globais, e que podemos constatar remissões completas em pelo menos 15% a 20% dos casos. Além disso, a intensificação de doses induziu um maior índice de remissões completas, apesar de não se refletir na sobrevida global. A grande questão é a toxicidade desenvolvida por estes regimes de tratamento, que não deve ser negligenciada.

QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE

A proposta de um tratamento sistêmico após a cirurgia radical é baseada no risco patológico de recidiva. Logothetis e sua equipe, do MD Anderson Cancer Center, realizaram uma análise comparativa retrospectiva, baseada no estudo anatomopatológico da peça operatória. Permeação linfática/vascular, invasão visceral pélvica, linfonodos regionais comprometidos e envolvimento extravesical foram identificados como fatores de mau prognóstico. Os pacientes caracterizados como de alto risco para recidiva foram submetidos a quimioterapia adjuvante com CAP, obtendo vantagens em termos de sobrevida. Entretanto, esse estudo não envolveu randomização, razão pela qual as conclusões obtidas devem ser analisadas com cautela¹⁹. Cinco estudos randomizados examinaram o papel da adjuvância (tabela 1). Apenas dois deles mostraram um benefício com o uso de quimioterapia após a cistectomia radical. Entretanto, há de se lembrar que os estudos pecam por um número inadequado de doentes, esquema de quimioterapia inadequado e fechamento precoce do estudo, influindo na interpretação dos resultados obtidos. Do ponto de vista prático, há uma base teórica para propor adjuvância em pacientes que possuam um comprometimento metastático em linfonodos regionais e em tumores localmente extensos (>T3b N0).





QUIMIOTERAPIA NEO-ADJUVANTE

O propósito de instituir um tratamento sistêmico antes do tratamento definitivo, qual seja: radioterapia ou cistectomia radical, repousa na tese de erradicar doença micrometastática. A vantagem teórica desta proposta é a possibilidade de testar a quimiossensibilidade e a possibilidade de observar uma redução do tamanho do tumor primário, permitindo talvez a preservação do órgão. Os primeiros resultados foram bastante encorajadores, com melhora significativa da sintomatologia em quase 80% dos pacientes e respostas objetivas em 60% dos casos, com uma toxicidade aceitável^20,21. Infelizmente, vários estudos que utilizaram cisplatina e/ou metotrexato falharam em demonstrar benefícios em termos de sobrevida. Entretanto, não podemos afirmar o mesmo quando se incluem esquemas mais ativos, como o M-VAC e o CMV na modalidade de neo-adjuvância. Será que estes esquemas não produziriam benefícios na sobrevida? Com relação ao CMV, o estudo do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 89-03) não demonstrou qualquer benefício; entretanto, com o esquema M-VAC ainda pairam algumas dúvidas, seja porque este protocolo apresenta índices de resposta superiores em doença metastática, seja pelo fato de que o número de doentes incluídos nos estudos não tenha sido o adequado para atingir o poder estatístico.

De um modo geral, a quimioterapia neo-adjuvante não proporciona benefícios em termos de sobrevida. Quatro estudos randomizados foram levados a efeito, comparando a quimioterapia neo-adjuvante com a observação (tabela 2). Porém, há de se enfatizar que não houve uma seleção adequada de pacientes, em todos esses estudos citados. Atualmente, temos que desconsiderar pacientes que se apresentam com hidronefrose, que possuam tumores extensos e que não tenham sido submetidos a uma completa ressecção transuretral, visto que nestes casos os resultados são muito ruins. Portanto, apesar das evidências negativas destes estudos randomizados, não podemos fechar questão sobre o real papel da neo-adjuvância.





TRATAMENTO COMBINADO

Vimos anteriormente o potencial de cada modalidade terapêutica utilizada de forma isolada, no que se refere às respostas obtidas e sobretudo na expectativa de vida global. Com os ensinamentos obtidos a partir de estudos realizados na modalidade terapêutica exclusiva, pesquisadores começaram a testar a combinação desses tratamentos. Será que a associação agrega algum benefício aos pacientes? A base teórica existe e está bem fundamentada. A combinação de ressecção transuretral seguida de quimioterapia sistêmica e radioterapia externa foi testada por várias equipes, partindo-se das seguintes premissas:

a. cirurgia conservadora (RTU) pode favorecer uma diminuição da dose exigida de radioterapia
b. uso de drogas radiossensibilizadoras, permitindo um melhor resultado da radioterapia
c. aumento dos índices de resposta com a associação
d. eliminação da doença microscópica pela terapia sistêmica
e. factibilidade de um tratamento ambulatorial
f. possibilidade concreta de preservar a bexiga, reservando a cistectomia radical para um tratamento de salvação.

Como podemos observar na tabela 3, a combinação induziu respostas completas maiores. Além disso, a resposta clínica patológica proporcionada pela terapia de indução impressionou os pesquisadores, levantando a hipótese de que este resultado pudesse ser o determinante do sucesso, em termos de sobrevida global. Na verdade, os estudos demonstraram claramente que a modalidade combinada proporciona índices de sobrevida bastante semelhantes quando comparados com a cirurgia radical.





CANDIDATO IDEAL PARA A PRESERVAÇÃO DA BEXIGA

Um julgamento judicioso deverá ser sempre exercitado pela equipe, aceitando e assumindo algum grau de risco inerente a esta política de tratamento. Entretanto, podemos elencar alguns critérios extremamente favoráveis, tais como:

• tumores pequenos
• possibilidade de uma ressecção uretral completa
• ausência de hidronefrose
• resposta completa obtida com o tratamento de indução de quimiorradioterapia.

Estes elementos proporcionam resultados bastante significativos e animadores, favorecendo a estratégia da preservação. Sem dúvida nenhuma, a sobrevida global observada com esta modalidade é no mínimo semelhante à sobrevida resultante de cirurgia radical. Entretanto, o controle pélvico ainda deixa a desejar para a cistectomia radical, porém sem comprometer a sobrevida dos pacientes.

Nunca é demais lembrar que o tratamento requer a multidisciplinaridade, necessitando de um estreito acompanhamento pelo urologista, radioterapeuta e oncologista clínico.

ESTRATÉGIAS FUTURAS

O câncer de bexiga invasor é de alta prioridade para a pesquisa clínica. Há fortes evidências de que a estratégia de preservar o órgão permite avançar ainda mais, incorporando novas moléculas, drogas alvo-específicas (ditas “inteligentes”), novas modalidades de radioterapia e novas combinações de drogas.

Um dos problemas enfrentados na prática clínica é a resistência espontânea e/ou induzida por drogas citotóxicas. Num futuro próximo poderemos elucidar este mecanismo complexo, surgindo talvez uma classe de medicamentos que possam modular esta resistência. Outro aspecto a ser considerado é a possibilidade de incorporar fatores antiangiogênicos, anticorpos monoclonais, inibidores de proteosoma, vacinas, imunotoxinas, terapias anti-sense, etc. no tratamento destes pacientes.

Não é utópico pensar em mapear (geneticamente) o tumor de um determinado paciente para identificar qual a melhor estratégias de tratamento. Uma identificação mais precisa da expressão gênica e de fatores moleculares poderá modificar sensivelmente a abordagem dos pacientes com câncer de bexiga.

CONCLUSÕES

Atualmente, não há como desconsiderar a possibilidade de preservar a bexiga dos pacientes portadores de carcinoma de células transicionais com invasão de camada muscular. É imprescindível discutir com o paciente sobre esta alternativa, que se sustenta pelos resultados observados de estudos mais recentes. Além de considerar os índices de curabilidade de determinada opção terapêutica, a qualidade de vida e a sobrevida global deverão ser analisadas.

Obviamente que ainda não dispomos da fórmula exata, porém hoje podemos considerar fortemente a discussão com os pacientes, sobre a melhor alternativa para ele próprio. Entretanto, a escolha passa por assumir riscos, e estes riscos serão tão menores quanto melhor selecionarmos os pacientes.

Portanto, a chave do sucesso é a procura do paciente ideal, que certamente irá se beneficiar de uma estratégia que permita preservar a bexiga. 3

REFERÊNCIAS

1. Pagano F, Bassi P, Galetti TP et al. Results of radical cistectomy for invasive bladder cancer: a clinicopathological study with an emphasis on the inadequacy of the tumor, nodes, and metastases classification. J Urol 1991;145:45.
2. Stein JP, Lieskowsky G, Cote R et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001;19: 666-675.
3. Koiso K, Shipley W, Keuppens F et al. The status of bladder preserving therapeutic strategies in the management of patients with muscle invasive bladder cancer. Int J Urol 1995;2:49-57.
4. Oosten JK, Janknegt RA. Bladder saving procedure and invasive local bladder cancer. Results of 3 years follow-up in 87 responders on radiotherapy. Eur Urol 1990;18:79-159.
5. Shipley WU, Prout GR, Kaufman DS et al. Invasive bladder carcinoma, the importance of initial transurethral surgery and other significant prognostic factors for improved survival with full-dose irradiation. Cancer 1987;60:514-520.
6. Gospodarowicz MK, Hawkins NV, Rawlings GA et al. Radical radiotherapy for muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder: failure analysis. J Uro 1989;142: 1448.
7. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI et al. Preliminary results of M-VAC for transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 1985;133:403-407.
8. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI et al. Methotrexate, vinblastine, cisplatin and doxorubicin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 1989;64:2448-2458.
9. Tannock I, Gospodarowicz M, Connolly J et al. M-VAC chemotherapy for transitional cell carcinoma: The Princess Margaret Hospital experience. J Urol 1989;142:289-292.
10. Boutan L, Mahjoubi M, Droz JP et al. M-VAC for advanced carcinoma of the bladder. The French Federation of Cancer Centers Experience. Eur J Cancer 1991;27:1690-1694.
11. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L et al. A prospective randomized trial comparing M-VAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990;8:1050-1055.
12. Loehrer PJ, Einhorn LH, Elson PJ et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: A cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10: 1066-1073.
13. Moore MJ, Iscoe N, Tannock IF. A phase II study of plus recombinant human granulocyte-macrophage stimulating factors in patients with advanced transitional cell carcinoma. J Urol 1993;150:1131-1134.
14. Sternberg CN, de Mulder, Fossa S et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, cisplatin and doxorubicin (M-VAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factors versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumor: European Organization for Research and treatment of Cancer. J Clin Oncol 2001; 19:2638.
15. Bellmunt J, Ribas A, Eres N et al. Carboplatin-based versus cisplatin-based chemotherapy in the treatment of surgically incurable advanced bladder cancer. Cancer 1997;80:1996.
16. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatin (GC) versus methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplatin (M-VAC) chemotherapy in advanced or metastatic transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium: A large randomized multicenter, multinational phase III study. Abstract # 1293 – ASCO 2000.
17. Vaughn DJ, Manola J, Dreicer R et al. Phase II study of paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced carcinoma of the urothelium and renal dysfunction (E2896) Abstract # 1022 - ASCO 2002.
18. Stengelov L, Kamby C, Lund B et al. Docetaxel and cisplatin in metastatic urothelial cancer: A Phase II Study. J Clin Oncol 1998;16:3392.
19. Logothetis CJ, Johnson D, Chong C et al. Adjuvant cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy for bladder cancer. J Clin Oncol 1988;6:1590-1596.
20. Herr HW. Pre-operative irradiation with and without chemotherapy as adjunct to radical cystectomy. Urology 1985;25;127.
21. Raghavan D, Pearson BS, Duval P et al. Initial intravenous cisplatinum therapy: improved management for high risk bladder cancer? J Urol 1985;133-399.

Endereço para correspondência:
Rua Cap. Pedro Werlang, 614
Partenon - CEP: 91530110
Porto Alegre - RS.