Denise Kühner

Esta revisão aborda a resistência antimicrobiana aos microrganismos e resume os principais fatores que predispõem ao seu desenvolvimento. Apresenta, também, algumas técnicas de intervenção para o seu controle, já adotadas com sucesso em várias instituições internacionais que passaram por essa experiência.

INTRODUÇÃO

Antes do desenvolvimento dos antibióticos, as infecções bacterianas sistêmicas, por sua mortalidade, eram tão sérias e tão temidas quanto a Aids o é nos dias de hoje.

O desafio da resistência aos antimicrobianos, diante do surgimento de patógenos para os quais ainda não existem tratamentos eficazes torna imprescindível a conscientização dos profissionais de saúde sobre o uso correto desses agentes.

Álvaro Marques

Os programas das Comissões de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) devem avaliar a resistência aos antimicrobianos e as rotinas de prescrição (terapêuticas, profiláticas ou empíricas) estabelecendo, no mínimo, os meios administrativos e técnicos para a correta aplicação dos procedimentos operacionais, no intuito de proteger os pacientes das infecções e orientar a equipe de funcionários, familiares e acompanhantes, sobre as técnicas de controle de infecção, bem como promover sistema de vigilância intensiva sobre a ocorrência e transmissão das infecções, sobre o uso de antimicrobianos e sobre a resistência microbiana.

A promoção do emprego racional e seguro de antimicrobianos pelo controle dos tratamentos deve ultrapassar as barreiras do hospital, diante do comprovado envolvimento desses agentes no desenvolvimento de cepas multirresistentes na comunidade.

Dados da Organização Mundial de Saúde (OMS-1998) apontam que dez milhões de pacientes morreram com doenças infecciosas, com mais de 85% dessas mortes ocorrendo por infecções respiratórias agudas, Aids, diarréia, tuberculose ou malária; mais de 55% das cepas de S. pneumoniae em alguns países são resistentes aos antimicrobianos de primeira linha; o vírus da imunodeficiência está se tornando resistente aos anti-retrovirais de primeira linha; mais de 90% dos casos de disenteria por Shigella em Bangladesh são de cepas resistentes a sulfametoxazol + trimetoprima e ácido nalidíxico; ocorreram epidemias de febre tifóide multirresistente em 11 países nos últimos anos; 22% dos novos casos de tuberculose exibem resistência a várias drogas; nos 92 países onde a malária é uma doença endêmica, 81% apresentam plasmódios resistentes à cloroquina.

USO DE ANTIMICROBIANOS E O DESENVOLVIMENTO DE RESISTÊNCIA

Ao longo dos últimos 30 anos, foram publicados inúmeros trabalhos demonstrando a necessidade do controle do uso de antimicrobianos.

A princípio, este controle era realizado para conter o crescimento dos custos hospitalares e inibir os altos níveis de infecção. Hoje, sabe-se que o uso indiscriminado de antimicrobianos nos hospitais e ambulatórios contribui para o surgimento de cepas infecciosas multirresistentes, patogênicas ou saprófitas.

Os antibióticos são empregados há mais de 50 anos (na indústria, agricultura, pecuária e mesmo nos ambientes domésticos) para tratar ou inibir de forma rápida e eficaz a maioria das infecções comuns. Considerados como drogas milagrosas, em 1954 foram fabricadas 1.000 toneladas de antibióticos, contra uma produção atual estimada em mais de 25 mil toneladas. No entanto, não houve atenção para as conseqüências adversas de seu uso indiscriminado (como ocorre ainda hoje) e sim indiferença sobre qualquer problema potencialmente sério relacionado a esses fármacos.

A prescrição de antibióticos para infecções de etiologia viral que não necessitam de tratamento certamente potencializa o desenvolvimento da resistência. São empregados também, rotineiramente, antibióticos de amplo espectro em casos onde um outro fármaco mais simples seria suficiente para erradicar a infecção.

As bactérias têm um notável número de mecanismos genéticos para desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos: podem sofrer mutação cromossômica, manifestar um gene latente de resistência cromossomal, adquirir novo material de resistência genética através de troca direta de DNA por conjugação, através de bacteriófago (transdução), através de plasmídeo extracromossomal de DNA (também por conjugação) ou ainda por aquisição de DNA, via transformação.

Não é incomum para uma única cepa de bactéria encontrada em um hospital possuir vários desses mecanismos de resistência simultaneamente.

Outros fatores que contribuem para o surgimento de resistência incluem a severidade da doença, o aumento do comprometimento do sistema imunológico, as intervenções invasivas, a transferência de pacientes entre clínicas, a falha nos procedimentos de controle de infecção e as precauções de isolamento ineficazes.

Verifica-se na prática clínica que quando os pacientes não respondem a um antimicrobiano particular, a resposta de muitos prescritores simplesmente é substituir a droga e analisar seu êxito ou sua ineficácia. No entanto, o emprego de alternativas terapêuticas sem embasamento nos testes bacteriológicos primários promove ou potencializa a resistência aos antimicrobianos.

No processo inicial de desenvolvimento da resistência bacteriana hospitalar, as bactérias ambientais recebem tratamento antimicrobiano em doses limitadas, suficientes para impedir, na maioria dos casos, que um paciente manifeste sinais de infecção. No entanto, com o passar do tempo, o grau de resistência e o número de bactérias resistentes aumenta, invertendo o quadro a favor das bactérias. Este processo genético e anormal de aquisição de resistência não permite que a mesma desapareça quando estabelecida.

USO INADEQUADO DOS ANTIMICROBIANOS

O uso inadequado dos antibióticos é a maior força promotora da disseminação de bactérias resistentes e outros agentes infecciosos. Os antibióticos são classificados como “drogas sociais” porque se há abuso ou subemprego de um anti-hipertensivo, por exemplo, somente o paciente é prejudicado. Para os antibióticos, o abuso, o uso inadequado ou subterapêutico e o surgimento de bactérias resistentes afetam não só o paciente tratado como qualquer indivíduo em contato com o mesmo.

A crescente prática de prescrição de antibióticos para pacientes ambulatoriais aumentou a severidade das doenças nos pacientes, quando hospitalizados, pela indução prévia de resistência. Além disso, os hospitais recebem um maior número de pacientes gravemente enfermos, transplantados, com falências de múltiplos órgãos ou imunodeficiência, portanto mais imunocomprometidos. Esses pacientes são freqüentemente colonizados com organismos oportunistas incomuns, mais resistentes aos antimicrobianos, como Pseudomonas, Stenotrophomonas, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia, Staphylococcus coagulase-negativo, Candida, Phycomycetes e Aspergillus. A prática clínica moderna utiliza vários procedimentos mais invasivos, aumentando o risco de infecção por organismos específicos. Os estafilococos resistentes à meticilina e os Haemophilus resistentes à ampicilina são exemplos já confirmados em diversos estudos.

As unidades de terapia intensiva são os maiores epicentros onde ocorrem os surtos, disseminando-os não somente no hospital, mas também nas residências e nos outros locais para onde os pacientes são transferidos.

TRATAMENTOS AMBULATORIAIS

De acordo com o Centro Nacional de Pesquisas de Estatística em Saúde (EUA), 20% a 50% das prescrições inadequadas ocorrem porque os prescritores geralmente aquiescem aos pedidos dos pacientes, pois estes buscam alívio rápido para os sintomas, para voltar à escola ou ao trabalho; os pacientes geralmente não entendem as explicações dos prescritores sobre resistência e os prescritores sentem-se geralmente muito apressados para explicar por que um antibiótico é desnecessário. Alguns prescritores acham que podem subjugar uma infecção bacteriana para a qual o antibiótico poderia ser adequado; o prescritor tem medo de perder o paciente que solicita o antibiótico ou há ânsia do prescritor em deixar o paciente satisfeito com a consulta.

FATORES ECONÔMICOS QUE INFLUENCIAM O USO DOS ANTIMICROBIANOS

Os médicos funcionários de instituições também são pressionados a cortar custos, ao serem induzidos, como prática clínica primária, a prescrever o antibiótico, em vez de solicitar primeiramente um exame microbiológico, para confirmação da infecção ou identificação do patógeno.

Os pacientes podem contribuir com a resistência quando suspendem o tratamento por falta de condições financeiras, pelo desaparecimento dos sintomas e na automedicação, quando tratam sintomas semelhantes aos anteriores com antimicrobianos.

O tratamento incompleto pode ser ineficaz para a doença, mas tremendamente eficaz para o desenvolvimento da resistência.

PRODUTOS ANTIMICROBIANOS

Uma área problemática envolve antibacterianos (desinfetantes e anti-sépticos) incorporados aos produtos domésticos, como sabões, detergentes para louça, loções e mesmo brinquedos e travesseiros. A população, através da propaganda veiculada na mídia, crê que esses antibacterianos podem esterilizar o ambiente doméstico e talvez erradicar as infecções. No entanto, esses agentes podem produzir mudanças na flora bacteriana, contribuindo para a seleção dos microrganismos nos ambientes.

APLICAÇÕES NA VETERINÁRIA/AGRICULTURA

Para o crescimento animal e prevenção/tratamento de infecções, emprega-se 30% da produção anual de antibióticos nos Estados Unidos.

São também empregados como pesticidas, na fruticultura, em aerossóis, ou ainda em culturas de truta e salmão. De acordo com as mesmas investigações, de 40% a 80% dos antibióticos usados nas fazendas são desnecessários.

USO EMPÍRICO DOS ANTIMICROBIANOS

Estudos envolvendo 1.500 médicos e mais de 28.000 consultas ambulatoriais constataram que a taxa de prescrição de antibióticos para o diagnóstico de resfriados ou infecções nas vias aéreas superiores (condições geralmente de etiologia viral) alcançou índice de 50%; a prática da associação de antimicrobianos aumentou de 23% para 44% e as prescrições impróprias oscilaram entre 38% a 66%.

CASOS ESPECÍFICOS DE RESISTÊNCIA

Staphylococcus aureus (MRSA e VISA)
Nos anos 60 havia penicilina e a resistência à mesma emergiu rapidamente. Na era da meticilina, a resistência desenvolvida pelo MRSA direcionou o uso para vancomicina, induzindo o surgimento dos enterococos resistentes à vancomicina. Hoje, temos S. aureus resistentes à vancomicina e aos glicopeptídeos intermediários. A disseminação do S. aureus resistente à vancomicina será então um problema de saúde pública de grandes proporções, promovido por um organismo que vem se tornando endêmico nos hospitais desde os anos 80.

S. aureus intermediário à vancomicina (VISA)
Essas cepas são precursoras da ameaça de resistência à vancomicina pelo S. aureus. A detecção delas requer grande vigilância por parte do laboratório de microbiologia, porém os laboratórios que trabalham com difusão em disco para TSA não as detectam.

Os pacientes suspeitos de colonização por estas cepas são os que receberam vancomicina por logo período de tempo, para tratamento de MRSA ou cujo tratamento com vancomicina tenha fracassado e, possivelmente, pacientes com VRE que também estejam recebendo vancomicina.

Enterococos resistentes à vancomicina (VRE)
Observa-se em relação à VRE que a resistência dos mesmos ao antibiótico apresenta crescimento global e contínuo. Os fatores que contribuem para esta resistência são o comprometimento do paciente, a terapia prévia com vancomicina, a doença do paciente, o tempo de tratamento, o local de internação e o uso de cefalosporinas de terceira geração.

Cepas produtoras de beta-lactamases de amplo espectro (ESBL)
Os organismos mais comumente encontrados são Klebsiella e enterobacteriáceas, mas o plasmídeo pode ser transferido de algumas dessas cepas de Klebsiella para E. coli e outras enterobactérias. Existe facilidade de transmissão destas cepas entre hospitais, aumentando o percentual de incubação dessas infecções, caracterizadas por morbidade e mortalidade excessivas. É necessário, então, evitar o emprego de agentes que induzam produção de ESBL – particularmente ceftriaxona e ceftazidima.

O imipenem é indicado para surto de K. pneumoniae produtora de ESBL já instalado. No entanto, seu uso também não é isento de risco, já que existem trabalhos relatando surtos de infecção resistente ao imipenem, envolvendo Acinetobacter baumanii e P. aeruginosa.

Acinetobacter resistente a carbapenêmicos
Notificados primeiramente na América do Sul são, atualmente, encontrados em todo o mundo. Existem numerosos surtos que apresentam cepas virtualmente resistentes a todos os antimicrobianos comumente usados e sensíveis somente à polimixina B. Estão associados a altas taxas de mortalidade e já são endêmicos em alguns hospitais. Os fatores de risco para o surgimento dessas cepas incluem o uso de cefalosporinas de terceira geração, associadas ao aztreonam.

CONTROLE DA RESISTÊNCIA NOS HOSPITAIS

Prevenir a resistência não é tarefa fácil. Os elementos de um programa de prevenção devem incluir um sistema ativo de acompanhamento da resistência, um programa de controle de infecção eficaz e o monitoramento do uso de antimicrobianos.

A redução da disseminação de resistência depende da definição precisa dos antimicrobianos e dos organismos resistentes; do acompanhamento da freqüência da resistência (estudo clínico e ambiental); da determinação do antimicrobiano a ser controlado e do responsável pelo controle; do estabelecimento de um método para educar os prescritores, em relação ao controle; de um sistema estável de controle da infecção hospitalar; da medição do uso de antimicrobianos controlados e não-controlados; da determinação do uso do antimicrobiano por clínica; da definição dos isolamentos da comunidade e os nosocomiais; da identificação dos isolamentos por área corporal e clínica; da garantia do atendimento clínico sem prejuízo das medidas de controle; da identificação dos mecanismos conhecidos de resistência antimicrobiana e da classificação dos organismos por método fenotípico ou genotípico.

A situação ideal é ter todos os pacientes tratados com o antibiótico mais eficaz, menos tóxico e mais barato, no tempo necessário para curar ou prevenir uma infecção.

Existem três estratégias para otimização do uso dos antimicrobianos. A primeira é estabelecer protocolos de tratamento, para orientar os prescritores. A segunda consiste na remoção seletiva ou restrição de emprego de agentes específicos, para avaliação da incidência e prevalência de organismos específicos resistentes.

O terceiro método promove a rotação do uso de antimicrobianos, estabelecendo-se a duração dos ciclos e a ordem de preferência nas quais os produtos devem ser trocados.

A resistência aos antimicrobianos é o foco principal das Comissões de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) há muito tempo, como também é grande a frustração dessas comissões, com a falta de apoio administrativo que o assunto merece.

Segundo Maurice Mufson, professor da Escola de Medicina da Marshall University, “a resistência aos antibióticos abrange atualmente todas as comunidades. Ela complica as escolhas de tratamento e coloca os pacientes infectados em risco potencial de um efeito adverso. Deve ser implantado, então, maior tratamento racional com os antibióticos suscetíveis, com restrição adequada do uso dos mesmos, para evitar produção e seleção de cepas resistentes”.

As forças que potencializam a resistência aos antibióticos (falhas na higiene hospitalar, pressões seletivas criadas pelo abuso de antibióticos e elementos genéticos que podem desencadear a resistência), já foram estudadas e discutidas. Contudo, apesar deste conhecimento sobre a resistência e sobre o controle, a resistência aos fármacos continua a crescer, especialmente nas UTIs.

Os pacientes colonizados com um microrganismo resistente devem ser isolados e tratados do mesmo modo que um paciente clinicamente infectado com este organismo.

CUSTO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS

Os custos dos tratamentos com antimicrobianos respondem por 20% a 60% dos gastos com aquisição de medicamentos da maioria dos hospitais. Quando a política administrativa pressiona para a aquisição de antimicrobianos mais baratos, os custos dos tratamentos dos microrganismos resistentes podem inviabilizar qualquer dotação orçamentária, pelo prolongamento do tempo de internação para o tratamento destas cepas, muitas vezes endêmicas nos hospitais, aumentando a morbidade e mortalidade, além de gerar o desgaste profissional na equipe de saúde, pela falta de sucesso no tratamento de pacientes infectados.

Essa resistência é freqüentemente irreversível e o fluxo de novos agentes antimicrobianos parece estar esgotado. Então, a hora de ação é já.

Deve-se prestar atenção à resistência microbiana porque se induz ao aumento dos custos imediatos, que incluem assistência ao paciente internado, prolongando internações em UTI, adiamento da admissão de novos pacientes, tratamento com antimicrobianos mais caros e aumento do custo com antimicrobianos utilizados para o tratamento destas infecções.

DIRETRIZES PARA A PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS

A administração adequada de antimicrobianos inclui o conhecimento dos padrões de resistência, a escolha correta do fármaco e o controle de seu uso, a seleção ideal das doses e a duração dos tratamentos.

As seguintes diretrizes podem ser usadas para minimizar a disseminação de resistência aos antibióticos:

Higiene de mãos e uso de luvas durante o contato com pacientes.

Não prescrever antimicrobianos desnecessariamente.

Fazer um diagnóstico adequado por antibiogramas.

Não usar antimicrobianos para doenças autolimitadas.

Não usar antimicrobianos de amplo espectro como terapia primária.

Isolar os pacientes infectados ou colonizados por microrganismos resistentes.

Educar os pacientes sobre a importância de cumprir a totalidade do tratamento.

Utilizar os tratamentos mais curtos à medida que tenham provado sua eficácia.

POLÍTICAS DE CONTROLE

É recomendável que os hospitais, grandes e pequenos, com ou sem a percepção do problema de resistência a antimicrobianos, implantem as seguintes medidas de controle:

Estabelecer políticas para controle e registro da resistência e do uso de antimicrobianos.

Adotar e avaliar os manuais de normas e procedimentos.

Reconhecer que o bem-estar financeiro da instituição e a saúde dos pacientes são objetivos a serem alcançados e que a administração hospitalar deve ser responsável pela implementação das políticas adotadas pelo hospital.

Avaliar a efetividade das normas colocadas em prática.

ESTUDOS SOBRE ROTAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS

A presença de bactérias resistentes nos hospitais induziu à prática da cobertura antimicrobiana de amplo espectro para o tratamento de infecções, tendo como agentes mais freqüentemente usados as cefalosporinas. A indiscutível popularidade desses antibióticos reside, também, no fato de provocarem menos alergia e toxicidade. No entanto, essa última característica favorece a seleção de microrganismos resistentes. Quando os médicos atendem um paciente com sepse, é compreensível a escolha do tratamento empírico com cefalosporinas. Porém, seu amplo espectro estimula o supercrescimento rápido de alguns microrganismos, não eliminados ou inibidos pelo tratamento, com elevado potencial patogênico, que podem apresentar resistência múltipla a antibióticos, como enterococos multirresistentes e mutantes de espécies de Enterobacter e Klebsiella pneumoniae, produtoras de beta-lactamases.

Uma das alternativas é o emprego de imipenem. No entanto, o uso de imipenem como substituto de amplo espectro para a cefalosporina no surto de Klebsiella pneumoniae produtora de beta-lactamase foi associado à diminuição da Klebsiella pneumoniae resistente, mas também ao surgimento de Acinetobacter baumannii, sensível somente a polimixina B.

A intervenção mais recente na prescrição para controle de resistência é a rotação de antibióticos.

No Hospital de Veteranos de Cleveland, a disseminação de infecção por K. pneumoniae foi controlada pela troca da ceftazidima por piperacilina/tazobactam como alternativa terapêutica de tratamento de amplo espectro. A taxa de resistência à ceftazidima ultrapassava, inicialmente, 22%. Após a inclusão de piperacilina/tazobactam na padronização, a taxa de resistência para o fármaco aproximou-se de 25%. Na troca entre os antibióticos, diminuindo-se o emprego de ceftazidima, a resistência à mesma diminuiu para 15%, no primeiro ano. Em relação à piperacilina/tazobactam, mesmo com o aumento de seu emprego, a taxa de resistência ao beta-lactâmico diminuiu. Com esta intervenção, reduziu-se também a resistência à gentamicina e à ciprofloxacina. Observou-se que quando o uso de ceftazidima diminui e o de piperacilina/tazobactam aumenta, há redução das taxas de resistência dos mesmos em relação à Klebsiella.

Em relação à disseminação de VRE, seu aumento deve-se à diminuição no controle de infecção e uso inadequado de antibióticos. Sabe-se que a restrição do uso de cefalosporinas de terceira geração e de vancomicina, associadas às medidas de controle de infecção, não são suficientes para impedir a propagação de VRE. A política de prescrições deve ser a troca das cefalosporinas por outro agente apropriado, além da restrição do emprego de vancomicina.

A troca de ceftazidima por ciprofloxacina para o tratamento empírico de infecção em UTI de cirurgia cardíaca diminuiu a incidência de pneumonia associada ao ventilador e as bacteriemias causadas por bacilos Gram-negativos resistentes.

Em janeiro de 1995, no Hospital de Veteranos de Cleveland, a taxa de colonização para VRE relacionada ao uso de ceftazidima e vancomicina era de 47%. As intervenções implantadas em maio de 1995 foram o monitoramento do uso de cefotaxima e vancomicina, a incorporação de piperacilina + tazobactam e ampicilina + sulbactam na padronização como alternativa de substituição, a proteção individual de funcionários na assistência a pacientes com diarréia de etiologia desconhecida ou manifestação de colite e a restrição ao uso de clindamicina e substituição pela combinação de beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamase, que comprovadamente reduzem o desenvolvimento de cepas de Clostridium. Após seis meses, a taxa de colonização de pacientes por VRE diminuiu de 47% para 15%. Em 12 meses, a positividade das culturas para VRE diminuiu 50%.

Em um estudo de intervenção realizado na unidade de hematologia oncológica do Hospital da Universidade de Londres, realizado em três fases, verificou-se, durante os quatro primeiros meses, a colonização de pacientes por VRE. Na fase 2, durante os oito meses subseqüentes, houve implantação de monoterapia, com troca da ceftazidima por piperacilina/tazobactam para o tratamento inicial de febre com neutropenia. Além disso, durante o estudo a ciprofloxacina foi usada em pacientes com alergia a beta-lactâmicos. Os glicopeptídeos (incluindo teicoplanina) foram usados somente quando os testes bacteriológicos demonstravam a presença de microrganismos Gram-positivos, comprovadamente resistentes a piperacilina/tazobactam ou pirexemia intermitente por mais de 24 horas.

A fase 3, implantada oito meses após a fase 2, constituiu-se na reimplantação do uso de ceftazidima, substituindo piperacilina + tazobactam. Os resultados mostraram que durante os quatro meses iniciais, 40% a 50% dos pacientes da unidade encontravam-se colonizados por VRE e 57% dos novos pacientes inicialmente negativos para VRE adquiriram infecção nas primeiras seis semanas de sua internação. Na fase 2, somente 19% dos pacientes adquiriram VRE com a taxa de aquisição decrescendo progressivamente, até que nos últimos três meses dessa fase ativa somente um paciente adquiriu VRE. No entanto, a taxa de aquisição de VRE aumentou durante a fase 3, com 36% dos pacientes tornando-se colonizados.

A análise demonstra que os pacientes estavam significativamente mais suscetíveis de permanecer livres da colonização por VRE, tanto durante a fase 2 como na fase 1. Com o retorno da terapia com cefalosporina na fase 3, as taxas de aquisição de VRE aumentaram aos níveis relatados na fase 1.

Este estudo demonstrou que a colonização com VRE pode ser controlada, a despeito de uma endemia muito alta. A substituição da terapia com cefalosporina por piperacilina/tazobactam para tratamento de episódios febris neutropênicos associada à implementação de medidas de higiene ocasionam notável redução no risco de aquisição de VRE detectável. Além disso, apesar da manutenção de medidas de controle de infecção, a reintrodução da terapia com cefalosporinas está associada ao aumento significativo no risco de aquisição de VRE.

CONCLUSÃO

O problema da resistência bacteriana, um desafio para os profissionais de saúde, impõe medidas urgentes para evitar seu surgimento e disseminação; para a indústria farmacêutica, ao desenvolver fármacos que atuem de forma eficaz nestes microrganismos, sem induzir o surgimento de cepas ainda mais resistentes; para os órgãos de vigilância epidemiológica, ao estabelecer normas e procedimentos para a orientação do uso e controle dos antimicrobianos e para os laboratórios de microbiologia, ao desenvolver técnicas mais sensíveis e ágeis para detecção dessas cepas.

O uso criterioso desses agentes é fundamental se quisermos preservar o arsenal hoje existente. O controle do uso indiscriminado de cefalosporinas de terceira geração e outros antimicrobianos envolvidos no surgimento de cepas multirresistentes, aliado ao estímulo à produção de enzimas inativadoras desses agentes, deve ser imediatamente implantado em conjunto com outras medidas apresentadas.

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