Dra. Anelisa Kruschewsky Coutinho

O câncer do intestino é o tipo de tumor maligno gastrointestinal mais freqüente nos EUA, e dentre todos os sítios, é o terceiro mais comumente diagnosticado em ambos os sexos. Em 2003, espera-se uma incidência de 147.500 casos de câncer colorretal diagnosticados e 57.000 mortes por esta doença¹.

Dr. Carlos Sampaio Filho

A estimativa do Instituto Nacional do Câncer (INCA) para 2003 é de aproximadamente 25.000 novos casos, sendo que mais de 8.000 brasileiros deverão falecer de câncer colorretal.

Trinta por cento dos pacientes são diagnosticados já com doença metastática², e portanto incuráveis, salvo pequena proporção de aproximadamente 20%-25%, que podem se beneficiar da ressecção de metástase única com aumento de sobrevida. Setenta por cento dos tumores colorretais são diagnosticados em estádios potencialmente curáveis, I, II ou III (Tabela 1) e os investimentos em detecção precoce podem contribuir para o aumento destas taxas. Mesmo com potencial curabilidade, a taxa de recorrência para os estádios de doença não-metastática ainda são elevadas, e globalmente 50% destes desenvolverão doença metastática durante a evolução.





Mas por que estes tumores, submetidos a ressecção cirúrgica curativa ainda têm chance de recorrência? Para que o tratamento seja realmente curativo, “toda” doença viável deve ser ressecada. É a possível existência de micrometástases no momento cirúrgico que cria a possibilidade da recorrência.

A terapia adjuvante se baseia na intenção de tratar a doença microscópica residual, provável responsável por futuros implantes matemáticos macroscópicos. Seria muito importante poder diferenciar qual paciente tem doença microscópica após cirurgia e chance de recorrência e qual paciente está curado após a cirurgia para poupar este último dos efeitos colaterais e desconforto do tratamento adjuvante, inútil para ele. Porém, ainda não temos meios seguros para esta distinção. O estádio do tumor de cólon no momento do diagnóstico é o fator prognóstico mais importante. A recomendação para avaliação mais precisa do estádio baseado em linfonodos é que pelo menos 12 linfonodos sejam avaliados. A partir dessa amostra de linfonodos analisados, sendo estes livres de metástases, temos 90% de probabilidade de ter um estádio II “real”³.

Pacientes em estádio I têm uma chance de cura já tão elevada apenas com cirurgia que a terapia adjuvante é desconsiderada. Nos estádios II e III, onde cresce a possibilidade de doença microscópica após o tratamento cirúrgico, a terapia adjuvante é potencialmente benéfica. O comprometimento linfonodal regional responsável por locar os pacientes em estádio III tem subdivisão relacionada ao número de linfonodos positivos, e isto tem valor prognóstico (Tabela 2). A sobrevida em cinco anos pode variar de 77% nos pacientes estádio III A (< 4 linfonodos positivos) para apenas 26% nos pacientes estádio III C (&Mac179; 4 linfonodos positivos).

Foi a partir de 1988-1990 que os primeiros estudos demonstraram resultados melhores nos subgrupos de pacientes submetidos a quimioterapia adjuvante. Com resultados ainda modestos, Wolmark publicou o estudo do NSABP C-01⁴ que randomizou 1.166 pacientes em estádio II e III em três grupos: cirurgia apenas, cirurgia seguida de BCG ou cirurgia seguida de quimioterapia com o esquema MOF (semustina, vincristina e fluorouracil). Houve melhora absoluta em intervalo livre de doença em cinco anos e melhora absoluta na sobrevida global em cinco anos no grupo submetido ao esquema quimioterápico, embora não estatisticamente significativos e com considerável toxicidade.





Em 1995, o Intergroup publicou o INT 0035,⁵ que randomizou 1.247 pacientes estádio II e III para cirurgia apenas, cirurgia seguida de levamisol por um ano e cirurgia seguida de fluorouracil associado a levamisol também por um ano. Este estudo mostrou vantagem em sobrevida livre de progressão e sobrevida global, 60,8% e 60%, respectivamente, dos pacientes submetidos ao tratamento de quimioterapia combinada ao levamisol, comparado com levamisol isolado (44,5% e 49%) ou cirurgia apenas (43,8% e 46,7%), com poder estatístico significativo.

Em 1998, o Intergroup publicou o INT 0089, randomizando 3.759 pacientes estádio II de alto risco e estádio III em quatro grupos, com a comparação de esquemas com fluorouracil associado a levamisol ou leucovorina, altas ou baixas doses de leucovorina e uso por seis meses ou 12 meses. Conclusões importantes foram apontadas: o tratamento por seis meses de leucovorina tem igual benefício ao tratamento por 12 meses com levamisol; a adição do levamisol ao esquema com fluorouracil e leucovorina não soma benefícios e o esquema com altas doses de leucovorina tem o mesmo beneficio que o de baixas doses⁶. A partir daí tornou-se padrão o uso da combinação fluorouracil e leucovorina, por seis meses no tratamento adjuvante em pacientes estádio III.

O grupo francês em 2001 demonstrou benefício similar do esquema com infusão contínua de fluorouracil quando comparado com fluorouracil em bolus associado a leucovorina, sendo o primeiro menos tóxico⁷.





Portanto, até recentemente, com base em estudos randomizados, alguns esquemas de quimioterapia adjuvante, incluindo fluorouracil, leucovorina, em bolus ou em infusão contínua, por um período de seis meses, com benefícios similares em termos de aumento de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global eram os recomendáveis para tratamento adjuvante nos pacientes estádio III (Tabela 3).

Para o grupo de pacientes estádio II, os benefícios do tratamento adjuvante ainda não são tão claros e portanto ainda não podem ser considerados como abordagem padrão. Os pacientes estádio II globalmente têm prognóstico melhor e sobrevida também melhor que os pacientes estádio III. Portanto, para demonstrar 50% do benefício real do tratamento adjuvante no estádio II, seria preciso a análise do dobro do número de pacientes comparado com o necessário no estádio III¹⁰. Esta dificuldade está concretizada na existência de dois estudos: o IMPACT,¹¹ que demonstrou mínima vantagem em sobrevida livre de doença e sobrevida global, não estatisticamente significativas para realização de quimioterapia versus observação em estádio II e em contrapartida, análise estratificada em estádios II e III dos estudos do NSABP¹² sugere benefício com redução da mortalidade em 30% dos pacientes estádio II após realização de quimioterapia adjuvante, estatisticamente significativo, porém com algumas limitações metodológicas na análise dos resultados.

Até que possamos dispor de estudos definitivos quanto ao benefício da quimioterapia adjuvante em câncer do cólon estádio II, sugere-se que seja utilizado o mecanismo de análise de fatores prognósticos de risco, como: ocorrência de obstrução intestinal, perfuração intestinal, grau III de diferenciação, invasão vascular e/ou perineural, antígeno carcinoembrionário (CEA) elevado pré-operatório para decisão terapêutica. A indicação do tratamento adjuvante neste estádio deve ser, portanto, individualizada após abrangente discussão com o paciente.

A partir de 1999, duas novas drogas foram incorporadas para manejo de câncer do cólon e reto metastático, com demonstrado benefício em aumento na sobrevida global. Irinotecano^13,14 e oxaliplatina¹⁵ associados ao fluorouracil e leucovorina, são atualmente considerados combinações de primeira linha de tratamento na doença metastática, preferencialmente nos regimes Folfiri e Folfox, que utilizam o fluorouracil em infusão contínua por dois dias. Considerando o princípio de tratamento da doença micrometastática para justificar o benefício na terapia adjuvante, estudos da combinação de três drogas também para o espectro de adjuvância foram realizados.

O estudo fase III, MOSAIC¹⁶, do Gercor, randomizou pacientes em estádio II (40%) e estádio III (60%) no total de 2.246, em dois grupos:

1 - terapia adjuvante padrão com fluorouracil e leucovorina, sendo o fluorouracil aplicado em infusão contínua de 22 h no D1 e D2, no regime europeu (LV5FU2) e

2 - combinação de fluorouracil com leucovorina e oxaliplatina (regime Folfox 4), ambos a cada 15 dias, por 12 ciclos.

Resultados deste estudo foram apresentados no último encontro da American Society of Clinical Oncology - ASCO - 2003, por Dr. De Gramont, favorecendo o grupo Folfox 4. O objetivo principal foi avaliar a sobrevida livre de doença. Os pacientes foram estratificados em número de linfonodos, ocorrência de obstrução ou perfuração, estádio II ou III e idade. Foi observado benefício em sobrevida livre de doença global de 77,8% no grupo Folfox 4 versus 72,9% no grupo LV5FU2 (Tabela 4), estatisticamente significativo. Foi observada redução de risco de recorrência de 23% para o grupo Folfox 4 globalmente e 18% para os pacientes estádio II deste grupo de tratamento. Os dados de sobrevida global ainda não estão disponíveis. A toxicidade foi maior no grupo Folfox 4, principalmente a neutropenia e neuropatia periférica, sendo que esta última caiu de 12,4% pós-tratamento para 1% após um ano da conclusão do tratamento. A taxa de mortalidade por todas as causas foi de 0,5% nos dois grupos.





Após vários anos de uso de duas drogas apenas para a terapia adjuvante, o MOSAIC foi o primeiro estudo a demonstrar benefício na adição de terceira droga ao esquema, para terapia adjuvante. Apesar de ainda precoce para análise de sobrevida, os dados de sobrevida livre de doença em três anos parecem bastante sólidos. Além disso, o estudo mostrou também benefício no tratamento do subgrupo estádio II isoladamente. Certamente que o uso de Folfox 4 desde já é uma opção a ser considerada na adjuvância; contudo, há que se pesar riscos e benefícios da adição de toxicidade e custo, selecionar os pacientes com indicação mais clara e, mais uma vez, utilizar bom senso e discutir a opção com o paciente. Aguardamos os dados de sobrevida global.

Encontra-se em andamento estudo que avalia o benefício da combinação fluorouracil, leucovorina e irinotecano (Folfiri) na adjuvância, também fazendo paralelo com a comprovada eficácia deste regime em câncer metastático, atualmente uma opção de primeira linha de tratamento neste estádio, conforme já mencionado.

Outros estudos estão em andamento com a intenção de avaliar novas opções de tratamento adjuvante, principalmente na tentativa de incorporar o uso de quimioterápicos orais, como a capecitabina, aos esquemas de adjuvância, na substituição do fluorouracil¹⁷. Os quimioterápicos orais possuem benefícios como o de poupar a necessidade de acesso venoso, e a necessidade de implante de cateter permanente, especialmente quando a utilização de fluorouracil em infusão contínua for a opção escolhida. Além disso, o conforto e tolerância deste tipo de droga favorecem a sua incorporação rotineira. A avaliação da substituição do fluorouracil pela capecitabina em esquemas contendo irinotecano ou oxaliplatina está em andamento e, portanto, ainda não deve ser considerada conduta padrão.

Novos agentes vêm sendo testados para incorporação em tratamento adjuvante, como os anticorpos monoclonais (edrecolomab, bevacizumab, cetuximab); inibidores orais de tirosinocinase (gefitinib) e inibidores de cicloxigenase (celecoxib).

O edrecolomab, um anticorpo monoclonal contra o antígeno humano associado ao tumor, Ep-CAM ou 17-1A vem sendo estudado. Foi publicado estudo fase III em 2001 comparando fluorouracil, leucovorina e edrecolomab com fluorouracil e leucovorina apenas ou edrecolomab apenas. Foram estudados 2.761 pacientes estádio III e a sobrevida global não foi maior no grupo que somou edrecolomab ao fluorouracil e leucovorina comparado com as duas últimas drogas apenas¹⁸. Portanto, até o momento o único papel desta droga é a inclusão em estudos clínicos.

O bevacizumab, anticorpo monoclonal humanizado contra fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), recentemente demonstrou benefício de sobrevida quando adicionado a irinotecano, leucovorina e fluorouracil em bolus (esquema IFL) em câncer colorretal metastático¹⁹ e vem sendo estudado incorporado a esquemas como Folfox ou capecitabina e oxaliplatina em adjuvância. Os resultados ainda estão pendentes.

O cetuximab, anticorpo monoclonal quimérico humano-murino, que liga-se seletivamente ao receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), também é fonte de pesquisas associado aos esquemas Folfiri e Folfox em adjuvância.

Estão atualmente em avaliação regimes com intensificação de doses, que objetivam reduzir o tempo de tratamento adjuvante, comparando duração total do tratamento de seis meses, com três meses.

Com as crescentes opções terapêuticas disponíveis para o tratamento adjuvante do câncer de cólon, torna-se cada vez mais necessário um maior conhecimento da biologia tumoral, índices de respostas e perfil de toxicidade individual. Esforços têm sido empregados na tentativa de identificar marcadores moleculares úteis para avaliação de evolução clínica, de prognóstico, e de seleção de tratamento relacionada a eficácia e toxicidade, permitindo melhor seleção dos pacientes que irão se beneficiar do tratamento adjuvante. A análise molecular do tumor pode proporcionar uma individualização racional do tratamento. A timidilato sintetase (TS), timidina fosforilase (TP), diidropirimidino desidrogenase (DPD) e a instabilidade microssatélite estão entre os marcadores em estudo atualmente. A exemplo disto, alguns estudos foram publicados e um deles avaliou a expressão da TS em câncer colorretal como marcador prognóstico e preditor de benefício da quimioterapia adjuvante baseada em fluorouracil²⁰. Os resultados indicaram que pacientes com elevados níveis de TS podem se beneficiar da terapia adjuvante, enquanto os com níveis baixos não parecem ter os mesmos benefícios, embora estudos anteriores sugiram maior resistência ao fluorouracil nos portadores de altos níveis de TS. Este estudo não é conclusivo, mas certamente demonstra o quanto podemos nos beneficiar do melhor conhecimento dos preditores moleculares.

Após décadas dispondo apenas de uma opção quimioterápica para tratamento do câncer do cólon e reto, vivemos uma época de maior entusiasmo. Conhecendo um pouco melhor os indicadores prognósticos, tendo um melhor perfil de risco de recorrência baseado no estadiamento, e incorporando dados que demonstram benefício na adição de novas drogas, vislumbramos uma nova era. Entretanto, com o maior conhecimento dos marcadores moleculares e surgimento de novas modalidades terapêuticas, é crescente a busca de individualização do tratamento, sempre com a intenção de redução da toxicidade e aumento das taxas de resposta e de sobrevida.

REFERÊNCIAS

1. Jemal A, Murray T, Samuels A et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5-26.
2. Midgley R, Kerr D. Colorectal cancer. Lancet. 1999;353:391-399.
3. Br J Surg 1989;76:1167.
4. Wong J, Severino R, Honnebier B, Tom P, Namiki T. Number of nodes examined and staging accuracy in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2896.
5. Wolmark N, Fisher B, Rockette H et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: Results from NSABP Protocol C-01. J Natl Cancer Inst 1988;80:30-36.
6. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisol as adjuvant therapy for stage II/Dukes’B2 colon cancer. J Clin Oncol 1995;13:2936-2943.
7. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, Mayer RJ. Fluorouracil (FU), leucovorina (LV), and levamisol (LEV) adjuvant therapy for colon cancer: Five year final report of INT-0089. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256a (abst).
8. Andre, Semin Oncol 2001;28(suppl 1):35-40.
9. J Clin Oncol 1989;7:1407-18.
10. J Clin Oncol 1987;1559.
11. Buyse. Semin Oncol 2001;28(suppl1):20-24.
12. International Multicenter Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999;17:1356-1363.
13. Mamounas E, wieand S, Wolmark N et al: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer. Results from four national surgical adjuvant breast and bowel project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, C-04). J Clin Oncol 1999;17:1349-1355.
14. Saltz LB, Cox JV, Blanke C et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorina for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343:905-914.
15. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic coorectal cancer: a multicentre randomised trail. Lancet 2000;355:1041-1047.
16. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorina and fluorouracil with and without oxaliplatin as first line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947.
17. De Gramont A, Banzi M, Navarro M, Tabernero J et al. GERCOR- Oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant colon cancer: results of the international randomized mosaic trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:1015 (abst).
18. Seitz J. 5-Fluorouracil/Leucovorina versus capecitabine in patients with stage III colon cancer. Semin Oncol 2001;28 (suppl 1):41-44.
19. Punt C, Nagy A, Douillard J et al. Edrecolomab alone or in combination with fluorouracil and folinic acid in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: a randomised study. Lancet 2002;360:671-677.
20. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cartwright T, Hainsworth J et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first-line colorectal cancer (CRC): results of a fase III trial of bevacizumab in combination with bolus IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorina) as first-line therapy in subjects with metastatic CRC. Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646 (abst).
21. Edler D, Glimelius B, Hallström M, Jakobsen A et al. Thymidilate synthase expression in colorectal cancer: a prognostic and predictive marker of benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy. J Clin Oncol 2002;20:1721-1728.