Perspectivas Atuais e Futuras em
Transplante de Órgãos


Prof. Dr. Euler Pace Lasmar¹ • Dr. Marcus Faria Lasmar^2
1Professor Titular de Nefrologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais.
Coordenador da Unidade de Transplante Renal do Hospital Mater Dei de Belo Horizonte - MG.
²Chefe dos Residentes da Cirurgia Geral do Hospital de Pronto-Socorro João XXIII de Belo Horizonte - MG. .

Dr. Marcus Faria Lasmar e Prof. Dr. Euler Pace Lasmar RESUMO Os autores abordam os principais tópicos relativos aos recentes avanços em transplantes, especialmente as novas e futuras drogas imunossupressoras, o xenotransplante e a aplicação clínica das células-tronco. Palavras-chave: transplante, imunossupressor, rejeição. SUMMARY This paper provides a review of the recent advances in transplantation with emphasis to new and investigational imunosuppressive drugs, xenotransplantation and the clinical application of steam cells. Keywords: transplantation, immunosuppressive drugs, rejection. A última década foi marcada por um avanço significativo no resultado dos transplantes, com um aumento substancial na sobrevida do enxerto e do paciente a curto e longo prazo. Uma série de fatores contribuiu para este resultado: aprimoramento na técnica cirúrgica, progresso nas técnicas de exames imunológicos para seleção de doador, conhecimento mais profundo do mecanismo de rejeaição através da biologia molecular, descoberta de potentes agentes antimicrobianos utilizados no tratamento das infecções, e aparecimento de novas e poderosas drogas imunossupressoras. Neste trabalho, abordaremos de maneira sucinta e objetiva alguns destes fatores, bem como as futuras e promissoras perspectivas no campo dos transplantes de órgãos. NOVAS E FUTURAS DROGAS IMUNOSSUPRESSORAS A liberação para uso em transplante pelo Food and Drug Administration - FDA da fórmula original da ciclosporina (Sandimmun®) em 19831 constituiu o marco inicial do progresso no resultado dos transplantes. Desde então, uma série de novas drogas imunossupressoras vem sendo estudada, algumas já liberadas para uso clínico e outras ainda em fase de estudo experimental e pré-clínica. Devido ao aumento do arsenal destas drogas, a imunossupressão atual deixou de constituir-se em uma “receita de bolo” para tornar-se individualizada para cada tipo de transplante, baseando-se principalmente nas variáveis do receptor e doador de órgãos. Os novos imunossupressores, que vêm sendo rotineiramente utilizados, são: MICOFENOLATO MOFETIL (MMF/CELLCEPT®) Constitui um imunossupressor não-nefrotóxico e não-aterogênico. Quando utilizado com inibidores da calcineurina, reduz a incidência da rejeição aguda nos primeiros seis meses de transplante renal para menos de 20% com a ciclosporina2,3 e 10% com o tacrolimus.4 Seu mecanismo de ação decorre de uma inibição da síntese das purinas através da “via de novo”, que é indispensável para a proliferação dos linfócitos T e B.5,6 Além da redução na incidência da rejeição, esta droga tem sido benéfica para o tratamento de resgate da rejeição aguda resistente a esteróide e OKT3,7 e no manuseio da nefrotoxicidade provocada pelos inibidores da calcineurina, permitindo a diminuição da dose ou mesmo a supressão destes medicamentos.8 Recente publicação mostrou redução significativa na incidência da nefropatia crônica do enxerto no quarto ano de transplante renal, quando se associa o MMF à ciclosporina e à prednisona.9 A retirada de ciclosporina ou de esteróide, quando usados com o MMF, tem sido feita em alguns estudos, porém o aumento na incidência de rejeição aguda no primeiro ano de transplante renal associado ao pequeno número de pacientes observados a curto prazo, constituem obstáculos para uma conduta rotineira. Estas estratégias, embora possam reduzir a incidência de nefrotoxicidade e de aterogênese, necessitam de estudos multicêntricos prospectivos com grande número de pacientes e maior tempo de seguimento. Os principais efeitos colaterais do MMF são a anemia, leucopenia e distúrbios gastrointestinais (vômitos, diarréias e cólicas abdominais), que determinam em 10% a 20% dos casos a suspensão da droga. TACROLIMUS (PROGRAF®) É um antibiótico macrolídeo isolado da cultura de um microrganismo denominado Streptomyces tsukubaensis, com mecanismo de ação virtualmente idêntico ao da ciclosporina. Entretanto, ao contrário da ciclosporina, que se liga à ciclofilina, une-se a uma imunofilina distinta, FKBP12. O complexo FKBP12-tacrolimus inibe diretamente a calcineurina, impedindo a desfosforilação do fator de transcrição NFAT e, conseqüentemente, a liberação da interleucina-2, responsável pela ativação dos linfócitos T. Como resultado desta ação molecular, a droga inibe especialmente a resposta imune mediada por células.10 Experiências in vitro demonstraram que o tacrolimus é mais potente que outros imunossupressores na inibição da proliferação dos linfócitos T. Vários estudos multicêntricos têm demonstrado que essa droga, quando associada à azatioprina e principalmente ao MMF, diminui a incidência de rejeição aguda nos seis primeiros meses de transplante renal,11,12,13,14 melhorando após cinco anos a sobrevida e a função renal do enxerto, além de reduzir o uso de drogas anti-hipertensivas e anti-hiperlipidêmicas, quando comparada com a ciclosporina.15 Sua eficácia tem sido demonstrada como tratamento de resgate da rejeição aguda resistente ao tratamento convencional.15 Os efeitos colaterais do tacrolimus são semelhantes aos da ciclosporina, possuindo a vantagem de não produzir hirsutismo, sendo a hipertensão arterial, a hiperlipidemia e a hiperplasia gengival menos severas. Alguns trabalhos têm demonstrado que a conversão da ciclosporina para o tacrolimus é muito benéfica para pacientes cujas reações colaterais acima descritas são muito acentuadas.16 A principal desvantagem da droga é o efeito diabetogênico, cuja incidência é dose-dependente, e diminui quando seu through level encontra-se abaixo de 10 ng/ml, quando utilizada em associação com MMF ou com a redução e a retirada do esteróide.17 SIROLIMUS (RAPAMICINA/RAPAMUNE®) Também é um antibiótico macrolídeo do fungo Streptomyces higroscopicus encontrado na ilha Rapa Nui. Penetra livremente nas células, unindo-se à mesma imunofilina do tacrolimus (FKBP12). Este complexo sirolimus-FKBP12 não inibe a calcineurina, mas bloqueia o sinal de transdução de uma proteína denominada mTOR (mammalian target of rapamycin), essencial para a proliferação dos linfócitos na fase G1 &Mac221; S do ciclo celular. Além disso, inibe experimentalmente o espessamento da camada íntima e muscular lisa das artérias de ratos, podendo ser útil na prevenção da rejeição crônica.18,19 Vários estudos fase III e IV têm mostrado que, quando associada à ciclosporina e à prednisona, reduz significativamente a incidência da rejeição aguda (menos de 15%) nos seis primeiros meses de transplante renal. Além disso, por aumentar a absorção da ciclosporina, a droga deve ser ingerida quatro horas após, e doses menores de ciclosporina são necessárias para se alcançar o nível sangüíneo adequado. Alguns estudos fase II em transplante renal têm demonstrado que este imunossupressor é tão potente quanto a ciclosporina, quando utilizado em doses maiores com o MMF, recurso que pode ser utilizado nos casos de nefrotoxicidade importante. Outros pequenos estudos demonstraram que o sirolimus pode substituir a ciclosporina em pacientes estáveis, bem como permitir a retirada precoce do esteróide.20,21,22,23 Trabalhos publicados recentemente têm observado que a associação sirolimus-tacrolimus é muito eficaz e promissora, principalmente no transplante de ilhotas pancreáticas.24 O sirolimus não é nefrotóxico e pode determinar reações colaterais dose-dependentes, como a plaquetopenia, a anemia, a leucopenia e a hiperlipidemia. ANTICORPOS BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DA INTERLEUCINA-2 (ANTI-TAC/ANTI-CD 25) São anticorpos monoclonais que bloqueiam a fixação da interleucina-2 no receptor do linfócito ativado, impedindo sua proliferação. Portanto, atuam em sinergismo com as drogas imunossupressoras inibidoras da calcineurina. Estudos multicêntricos mostraram que estes anticorpos, quando associados a esquema de imunossupressão tríplice com a ciclosporina, a azatioprina e a prednisona, reduzem em 30% os episódios de rejeição aguda nos seis primeiros meses de transplante renal. Além disso, diminuem a incidência de rejeições agudas esteróide-resistentes, que necessitam de tratamento com anticorpos policlonais (ATG) ou monoclonais (OKT3).25 Os anticorpos bloqueadores da interleucina-2 podem ser quiméricos (humano/murino) como o basiliximab (Simulect®), ou humanizados, como o daclizumab (Zenapax®). O anticorpo humanizado tem a vantagem de não produzir anticorpo antiidiotipo e ter ação mais prolongada do que o quimérico, além de não causar reação de hipersensibilidade. São utilizados antes e logo após o transplante, com ação farmacológica que perdura durante 30 a 45 dias (basiliximab) ou até 90 dias (daclizumab).26,27 DROGAS EM ESTUDO PRÉ-CLÍNICO E CLÍNICO Constituem drogas que estarão disponíveis para uso rotineiro dentro de pouco anos: • FTY 720: seu mecanismo de ação é único, pois altera o tráfico dos linfócitos no sangue periférico através do seqüestro nos gânglios linfáticos, determinando a linfopenia.28 Tem sido utilizado em estudos fase II e fase III, associado à ciclosporina e ao everolimus. • SDZ-Rad (Everolimus/CerticanV): inibidor do mTOR com características semelhantes ao sirolimus.29 • ERL 080 (Micofenolato sódico/ Myfortic®): nova formulação do micofenolato com liberação entérica que melhora os efeitos colaterais gastrointestinais.30 • Campath 1H: anticorpo monoclonal humanizado anti-CD 52 que produz provável tolerância através da depleção de linfócitos, determinada por reação de fixação do complemento. É usado em duas doses logo após o transplante, associado a monoterapia com a ciclosporina ou com o sirolimus como imunossupressão de manutenção.31 XENOTRANSPLANTE A escassez na oferta de órgãos tornou o xenotransplante a solução mais atrativa para a resolução deste importante problema. Ao se considerar que espécie animal seria mais apropriada para a doação de órgãos, os primatas não-humanos foram considerados os mais adequados, inicialmente, por causa de sua proximidade fisiológica e imunológica com a raça humana. Entretanto, essa fonte de órgãos determina uma série de problemas: poucas espécies dos primatas possuem constituição física semelhante ao ser humano e, conseqüentemente, os seus órgãos não seriam capazes de suportar uma função fisiológica vital. Além disso, existe um risco significativo de transmissão de infecções ainda inexistentes na raça humana (zoonoses), bem como a existência de algumas civilizações que julgam esse tipo de doação inaceitável sob o ponto de vista ético. Como potencial doador, o porco pode superar alguns destes obstáculos: é fértil, fisiologicamente semelhante ao ser humano, com dimensões apropriadas dos órgãos, podendo ser criado em ambientes que diminuem o risco de zoonoses, não existindo objeção ética e cultural para a doação dos seus órgãos. Por isso, o modelo de transplante porco-não-primata tornou-se o mais relevante modelo pré-clínico para a avaliação do xenotransplante porco-homem.31,32,33,34 Porém, o sucesso nesta experiência foi suplantado pelo desencadeamento da rejeição hiperaguda: os anticorpos xenorreativos causam ativação do complemento, com a conseqüente hemorragia intersticial, trombose dos vasos e rápida perda do enxerto. Recentemente, a rejeição hiperaguda tem sido superada através de estratégias que incluem depleção do complemento e dos anticorpos ou prevenção da ativação do complemento. Esta última tem sido alcançada usando doadores transgênicos e reduzindo o nível de anticorpos xenorreativos, através de protocolos de imunossupressão semelhantes aos utilizados no transplante humano.35 Outros recentes estudos têm demonstrado que a rejeição celular subseqüente à hiperaguda pode ser controlada por uma série de intervenções farmacológicas, dirigidas contra a ativação das células T e B.36 Entretanto, mesmo com estes grandes avanços no campo da imunologia, o xenotransplante tem provocado uma perda do entusiasmo dos pesquisadores pelo potencial risco das zoonoses. CÉLULAS-TRONCO E SUA APLICAÇÃO CLÍNICA Recentes avanços na biologia experimental podem constituir-se em um caminho promissor para a solução de alguns transplantes de órgãos. O mais importante destes é o transplante de células-tronco (mãe). Diferentes famílias destas células têm sido encontradas não somente durante o desenvolvimento embrionário, mas também em muitos tecidos adultos, nos quais elas atuam como células de reposição quando ocorre uma lesão tissular. Também apresentam a característica de se diferenciarem das células dos tecidos nas quais são implantadas. As células embrionárias, isoladas da camada profunda dos blastocistos jovens de um grande número de espécies animais, inclusive o homem, parecem constituir-se na fonte ideal para o transplante de células. Isto porque em condições apropriadas podem reproduzir-se indefinidamente in vitro, diferenciando-se em tecidos de valor terapêutico.37 Mais recentemente, células isoladas de tecidos adultos (mesenquimal, hematopoiético e nervoso) têm apresentado algumas das propriedades das células embrionárias, particularmente a capacidade de diferenciar-se em vários tipos de tecidos, como o pancreático, o hepático, o cardíaco e o nervoso. Portanto, o transplante destas células constitui a mais promissora terapêutica de doenças, como a cirrose hepática, o diabetes melito, a doença de Alzheimer, a insuficiência cardíaca e o infarto agudo do miocárdio.38 REFERÊNCIAS 1. Starzl TE, Hakala TR, Rosenthal JT et al. The Colorado - Pittsburgh cadaveric renal transplantation study with cyclosporin. Transplant. Proc 1983;15:2459-2463. 2. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticoesteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995;345:1321. 3. Mycophenolate mofetil in renal transplantation: results from the U.S. randomized trials. Kidney International 1995;48(Suppl 52):93-96. 4. Miller J, Mendez R, Pirsch JD and Jeusik SC, for the FK 506/MMF Dose-Ranging Kidney Transplant Study Group. Mycophenolate mofetil (MMF) in cadaveric renal transplant recipients. Transplantation 2000;69:875-880. 5. Allison AC, Eugni EM, Sollinger HW. 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