Equinocandinas:
Vantagens e Limitações
na Terapêutica Antifúngica
Entrevista com o Prof. Dr. Arnaldo L. Colombo
Professor Livre-Docente da Unifesp.
Diretor do Laboratório de Micologia da Unifesp.
Médico Infectologista e Consultor em Micologia Médica.
Prof. Dr. Arnaldo L. Colombo |
As equinocandinas representam uma nova classe terapêutica de drogas antifúngicas, sendo que três compostos desta classe encontram-se em fase de investigação clínica. O acetato de caspofungina, o primeiro antifúngico representante das equinocandinas liberado para uso clínico no Brasil, tem boa atividade terapêutica nas infecções invasivas por Candida e Aspergillus.
Profundo conhecedor do assunto, o especialista Prof. Dr. Arnaldo L. Colombo destaca, em entrevista à Prática Hospitalar, as vantagens, limitações e expectativas em relação a estas drogas.
Confira a seguir a íntegra da entrevista.
Prática Hospitalar - Quais as equinocandinas disponíveis atualmente no mercado?
Prof. Dr. Arnaldo L. Colombo - Temos três equinocandinas em fase de desenvolvimento clínico: caspofungina, micafungina e anidulafungina. O acetato de caspofungina é o antifúngico representante desta classe terapêutica com maior documentação clínica disponível sobre sua eficácia e segurança, sendo o único derivado aprovado para uso no Brasil.
P. H. - As equinocandinas existentes apresentam características semelhantes?
Dr. Arnaldo - Sim, possuem o mesmo mecanismo de ação. Constituem uma classe terapêutica que atua inibindo a parede celular dos fungos. Esse mecanismo é extremamente interessante porque a parede celular é um componente que está presente só no fungo e não na célula do hospedeiro humano, e isso garante uma seletividade de ação.
Esta droga é muito bem tolerada e apresenta poucos efeitos adversos, o que não ocorre com outros antifúngicos.
P. H. - Qual tem sido o espectro de ação das equinocandinas em relação a Candida spp?
Dr. Arnaldo - A atuação das equinocandinas sobre o gênero Candida é bastante interessante. Ela atua como uma droga fungicida em relação à grande maioria das espécies do gênero Candida. Isolados de Candida guilliermondii e C. parapsilosis podem apresentar valores de MICs mais elevados que outras espécies de Candida, mas do ponto de vista clínico, há dados sugerindo que infecções por tais agentes respondem adequadamente ao tratamento com este antifúngico.
P. H. - Qual o perfil farmacodinâmico das equinocandinas?
Dr. Arnaldo - As equinocandinas apresentam uma farmacodinâmica dependente do seu pico sérico, ou seja, quanto maior a relação pico-sérico/MIC, maior a sua eficácia clínica. De forma geral, as doses utilizadas têm sido de 50 a 100 mg para diferentes formulações em infecções invasivas por Candida e Aspergillus.
P. H. - Qual tem sido a suscetibilidade in vitro de Aspergillus spp para caspofungina?
Dr. Arnaldo - A caspofungina tem atividade inibitória em relação à grande maioria das espécies de Aspergillus ou pelo menos em todas as espécies que têm relevância clínica. Possui uma atividade predominantemente inibitória, aparentemente não-fungicida, mas que contempla boa atividade contra amostras de Aspergillus resistentes a itraconazol.
Não há dúvidas de que esta droga tem importante atividade antifúngica em relação a dois gêneros de fungos com grande importância do ponto de vista da prática clínica hospitalar: Candida spp e Aspergillus spp.
P. H. - Qual a indicação do acetato de caspofungina e qual seu perfil?
Dr. Arnaldo - A grande indicação na área clínica para o acetato de caspofungina é para infecções por Candida no ambiente de terapia intensiva. Esta é uma droga que apresenta poucas interações medicamentosas, não tem nenhuma nefrotoxicidade, não requer redução de dose do medicamento em pacientes com insuficiência renal, pode ser utilizada em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (no caso da moderada é necessário um pequeno ajuste de droga) e tem atuação fungicida contra o gênero Candida, que causa mais de 95% das infecções em pacientes de terapia intensiva. Acredito que estas características fazem deste antifúngico uma alternativa terapêutica de grande valia para pacientes de UTI. No entanto, gostaria de lembrar que existe um custo significativo em relação a este medicamento, por isso, utilizaríamos o acetato de caspofungina como droga de primeira linha em pacientes em que a terapêutica inicial com o fluconazol ou com a anfotericina B não fosse possível.
Em pacientes gravemente enfermos ou clinicamente instáveis, onde não temos a identificação de espécie, há possibilidade de resistência e a nefrotoxicidade da anfotericina B pode aumentar a chance de óbito destes pacientes, precisamos nos lembrar da recomendação do acetato de caspofungina.
Além disso, temos a possibilidade da utilização como uma droga de resgate no tratamento de pacientes que não respondem à terapêutica convencional para aspergilose, ou para pacientes que apresentam toxicidade à terapêutica convencional para aspergilose. Assim, o acetato de caspofungina seria uma droga de resgate ou de terapia alternativa para infecções como aspergilose.
Lembro, ainda, que o acetato de caspofungina está sendo investigado em sua eficácia em pacientes neutropênicos persistentemente febris.
P. H. - Quais considerações devem ser feitas a respeito das doses das equinocandinas?
Dr. Arnaldo - Os ensaios clínicos com diferentes equinocandinas têm sido realizados com dosagens de 50 a 150 mg destes medicamentos. Considerando que sob o ponto de vista farmacodinâmico a relação entre pico sérico e valores de MIC para os agentes infecciosos é parâmetro relevante na definição do sucesso terapêutico, é interessante investigar se pacientes sem resposta inicial a doses convencionais possam ser beneficiados do uso de doses maiores. Vale lembrar que em humanos estes antifúngicos são bastante tolerados nas doses mencionadas.
Neste contexto, há necessidade de mais estudos clínicos para avaliar a eficácia e segurança do tratamento de infecções fúngicas refratárias com doses maiores de equinocandinas.
Atualmente, a dose preconizada de acetato de caspofungina para adultos com micoses invasivas é de 70 mg no primeiro dia e 50 mg nos dias subseqüentes.
P. H. - Como se comportam espécies albicans e não-albicans em relação à caspofungina?
Dr. Arnaldo - Fizemos uma avaliação da performance clínica do acetato de caspofungina em relação a infecções por espécies não-albicans e verificamos que sua eficácia foi bastante interessante em diferentes espécies de Candida spp. Vale realçar que nesta avaliação a causuística de espécies não-albicans foi significativa apenas em relação a Candida parapsilosis, Candida tropicalis e Candida glabrata. De forma geral, a performance do acetato de caspofungina foi exatamente a mesma da anfotericina B nos casos de pacientes com candidíase invasiva relacionados a diferentes espécies de Candida spp.
P. H. - Quais têm sido os efeitos adversos desta droga?
Dr. Arnaldo - Os efeitos adversos que têm sido descritos com esta droga são basicamente representados por alterações transitórias de enzimas hepáticas, sem manifestações clínicas associadas ao fenômeno, além de alguns casos de flebite observados no local de administração da droga. Raros casos de reações alérgicas ao medicamento têm sido registrados. Este medicamento não causa qualquer nefrotoxicidade.
P. H. - Qual a conclusão geral sobre as equinocandinas e outros avanços na terapêutica antifúngica?
Dr. Arnaldo - As equinocandinas apresentam excelente perfil de segurança e eficácia em relação a infecções invasivas causadas por Candida spp. Da mesma forma, evidências clínicas suportam seu uso em casos de aspergilose invasiva refratária à terapêutica convencional. Além dos aspectos de eficácia e segurança desta classe terapêutica nas micoses mencionadas, vale ressaltar que ela também apresenta poucos problemas de interação medicamentosa.
Em relação ao perfil dos novos triazólicos, são drogas que têm um espectro de ação extremamente amplo, maior que o das equinocandinas, incluindo microrganismos resistentes à terapêutica convencional com anfotericina e antigos azólicos, a exemplo de infecções por Fusarium spp, Scedosporium spp e Trichosporon spp. Por outro lado, há algumas preocupações com estas drogas em termos de seu perfil de tolerabilidade e segurança, problemas de interação medicamentosa, assim como um risco potencial de resistência cruzada nos casos de isolados de Candida spp resistentes a fluconazol e itraconazol.
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