Triazólicos de Segunda Geração:
Avanços na Terapêutica Antifúngica


Entrevista com Prof. Dr. Flávio de Queiroz Telles
Professor Adjunto de Doenças Infecciosas e Parasitárias da
Universidade Federal do Paraná.

Por Luciana Rodriguez

Prof. Dr. Flávio de Queiroz Telles A terapêutica antifúngica experimenta notável progresso na atualidade. Com o advento dos denominados triazólicos de 2ª geração surge uma nova perspectiva para pacientes portadores de infecções fúngicas graves. As drogas mais antigas, muito tóxicas, verdadeiras “facas de dois gumes”, como a anfotericina B, tendem a ser substituídas gradativamente por novas substâncias que apresentam menos reações adversas e espectro antimicótico expandido. A grande vantagem dos triazólicos de 2ª geração é a atuação no ergosterol, alvo seletivo da membrana citoplasmática da célula fúngica, com menor interferência em componentes celulares humanos, como acontecia com as drogas mais antigas. Os avanços da terapêutica antifúngica com os novos triazólicos são o enfoque desta entrevista que a Prática Hospitalar fez com o Prof. Dr. Flávio de Queiroz Telles. Confira a seguir. Prática Hospitalar - Como tem sido o desenvolvimento da terapêutica antifúngica ao longo dos anos? Prof. Dr. Flávio Queiroz Telles - A progressão do aumento da vida humana deve-se, entre vários avanços da medicina, também ao desenvolvimento dos antimicrobianos. A descoberta dos antibióticos antibacterianos, a partir da segunda metade do último século, foi um processo contínuo e célere, justificado pela prevalência cosmopolita das infecções bacterianas. Estas são causadas por células procariontes, biologicamente muito distintas das células de seus hospedeiros. Ao contrário das drogas antibacterianas (antibióticos), a evolução da terapêutica antifúngica foi lenta, principalmente pela menor incidência de infecções fúngicas em pacientes críticos. Além disso, a célula micótica, sendo eucarionte e compartilhando com as células de mamíferos características biológicas comuns, distanciava os objetivos terapêuticos, dificultando metas prioritárias no combate à infecção, como eficácia e toxicidade. A nova realidade do palco epidemiológico das infecções fúngicas invasivas modificou-se dramaticamente durante as duas últimas décadas, frente ao aumento da incidência de micoses oportunísticas, observadas em hospedeiros cujos mecanismos de defesa a infecções encontra-se alterado. Exemplos corriqueiros de oportunismo a microrganismos podem ser encontrados em pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos ou de medula óssea. Também em portadores de variadas doenças neoplásicas, imunodeficiências primárias ou adquiridas (Aids), em portadores de endocrinopatias ou sob tratamento com substâncias imunodepressoras. Também a freqüente e necessária internação em unidades de terapia intensiva, onde usualmente observa-se uma “poliinvasão” do paciente por cateteres, sondas, respiradores mecânicos, entre outros procedimentos, além do emprego de drogas antibacterianas de amplo espectro, de modo empírico ou microbiologicamente documentado, alterando profundamente o equilíbrio entre a microbiota endógena. Este ato iatrogênico sabidamente reduz a comunidade bacteriana, favorecendo leveduras, principalmente do gênero Candida, a proliferar e translocarem-se do trato gastrointestinal para a corrente circulatória, com possibilidade de invadir diferentes órgãos e tecidos. Diante deste inusitado palco epidemiológico, a indústria farmacêutica procurou pesquisar e desenvolver novas moléculas que se caracterizassem por amplo espectro antifúngico aliado à baixa toxicidade. Algumas dessas moléculas foram sintetizadas durante a última e a atual década, traduzindo-se em valiosas ferramentas terapêuticas que foram ou estão sendo avaliadas através da pesquisa clínica, único instrumento que permite a validação de novos medicamentos na atualidade. P. H. - Quais os derivados azólicos existentes atualmente no mercado? E os que ainda estão em fase de pesquisa clínica? Dr. Flávio - Os derivados azólicos surgiram a partir da década de 70. Os azólicos pioneiros foram o miconazol e o cetoconazol, denominados imidazólicos. O cetoconazol ainda está no mercado, mas é uma droga com certa toxicidade, podendo interferir na esteroidogênese humana e raramente causar hepatite fulminante. Seu uso atual geralmente restringe-se ao tratamento tópico de infecções ginecológicas e dermatológicas, como candidíases e dermatofitoses. Na década de 80 surgiram novos derivados azólicos, os triazólicos de primeira geração. Dois destes produtos são disponíveis, o fluconazol e o itraconazol, que constituíram grande avanço em infecções fúngicas sistêmicas. Hoje, observamos a chegada dos triazólicos de segunda geração. Os novos compostos resultam de modificações moleculares de fluconazol e itraconazol. Voriconazol é o primeiro triazólico de segunda geração que chega ao mercado embasado por dados de pesquisa clínica. Deriva do fluconazol e inicialmente recebeu aprovação pelo FDA para tratamento de aspergilose e outras infecções invasivas por fungos filamentosos emergentes pertencentes aos gêneros Fusarium e Scedosporium. Seu uso em candidemia e infecções invasivas por leveduras do gênero Candida, incluindo espécies albicans e não-albicans, aguarda análise de resultados de estudo multicêntrico comparativo com anfotericina B. Por seu amplo espectro in vitro, potente ação antifúngica e boa penetração em sistema nervoso central, existem outras indicações potenciais de voriconazol, tanto em infecções microbiologicamente documentadas, tais como paracoccidioidomicose, histoplasmose, criptococose e infecções por demácios (fungos negros), como em profilaxia e terapêutica empírica em neutropenia febril. Entretanto, ensaios clínicos nessas doenças são necessários e aguardados. P. H. - Quais os avanços obtidos com os triazólicos de segunda geração? Dr. Flávio - Além do voriconazol, existem duas outras drogas que estão em fases II e III de pesquisa clínica: o posaconazol e o ravuconazol. Possivelmente nos próximos dois ou três anos estas drogas estarão sendo comercializadas. As principais vantagens dos triazólicos atuais como o voriconazol, posaconazol e ravuconazol são as apresentações oral e intravenosa (das drogas antigas somente o fluconazol tinha estas características). Outro aspecto é o amplo espectro de ação, permitindo sua utilização na maior parte das infecções fúngicas. Por apresentarem espectro mais expandido do que o da anfotericina B, podem ser utilizados empiricamente, ou seja, sem termos ainda o agente etiológico identificado. Além destas vantagens, como dissemos, os novos triazólicos são drogas mais seguras quanto à toxicidade em relação às drogas mais antigas. P. H. - Quais as limitações dos primeiros triazólicos (fluconazol e do itraconazol) e em quais pontos a segunda geração difere? Dr. Flávio - Em relação ao fluconazol, a limitação relaciona-se a seu limitado espectro de ação, atuando contra poucos patógenos, principalmente Candida e Cryptococcus. A segunda desvantagem é o aumento da emergência de espécies não-albicans ao fluconazol, como C. glabrata e krusei. A ampla utilização de fluconazol, tanto em profilaxia de infecção fúngica como para o tratamento continuado de paciente com candidíase e Aids, pode ter contribuído para selecionar espécies resistentes de Candida ao fluconazol. Quanto ao itraconazol, a desvantagem é que aqui no Brasil esta droga só é disponível em forma de cápsulas. Em outros países existem soluções intravenosa e oral. A cápsula não apresenta níveis plasmáticos adequados em todos os pacientes. Sua absorção vai depender do pH da mucosa gástrica, entre outros fatores. Com os novos triazólicos a farmacocinética é mais regular. P. H. - Qual o mecanismo de ação dos derivados azólicos? Dr. Flávio - Os derivados azólicos agem inibindo um componente muito importante da membrana citoplasmática dos fungos, o ergosterol (figura 1). Já a anfotericina B não inibe esta substância, mas se liga a ela e a outras substâncias análogas que há na célula do mamífero, como o colesterol. A vantagem dos triazólicos e azólicos é que eles agem seletivamente, inibindo uma enzima exclusiva da célula fúngica, a 14-a-desmetilase, portanto a toxicidade em mamíferos é mais reduzida. P. H. - Quais as principais características do voriconazol? Dr. Flávio - Como afirmamos, voriconazol, desenvolvido pela Pfizer, é um antifúngico de amplo espectro com grande afinidade por inibir a 14-a-desmetilase, o que proporciona grande potência antifúngica. Esta ação em Aspergillus é 100 vezes maior que a de fluconazol, conferindo-lhe característica fungicida contra este patógeno. O voriconazol atua em quase todos os fungos, com exceção dos Zigomicetos, agentes da mucormicose ou zigomicose. Por estar disponível em formulação oral e intravenosa, permite terapêutica seqüencial, ou seja, o doente que está grave começa a receber medicamento intravenoso e ao sair da situação de gravidade pode continuar o tratamento com comprimido em ambiente hospitalar ou comunitário. O voriconazol apresenta mais toxicidade que o fluconazol, principalmente efeitos adversos visuais, cutâneos e aumento de enzimas hepáticas. Entretanto as reações são transitórias e desaparecem com o uso continuado. P. H. - O que indicam os estudos relacionados ao posaconazol? Dr. Flávio - O posaconazol, desenvolvido pela Schering-Plough, também um triazólico de 2ª geração, é uma droga de espectro superior, inclusive se comparado ao voriconazol. O uso do posaconazol estava limitado devido à formulação oral, mas com o recente desenvolvimento de uma formulação intravenosa é possível que novos estudos clínicos sejam desenhados, incluindo pacientes portadores de infecções graves. P. H. - Quais as semelhanças entre o voriconazol e o posaconazol? Dr. Flávio - Ambos são triazólicos de 2ª geração. As diferenças começam na origem. O voriconazol é uma molécula que evoluiu do fluconazol e o posaconazol é uma molécula que evoluiu do itraconazol. Então, as origens são bem diferentes, embora os mecanismos de ação sejam semelhantes, ou seja, atuando no ergosterol. As características farmacológicas das drogas são diferentes; por exemplo, o voriconazol é mais hidrossolúvel, enquanto posaconazol é lipossolúvel. Quanto ao espectro, o posaconazol é mais amplo do que o voriconazol. Embora ambos apresentem grande utilidade potencial no tratamento de uma série de infecções fúngicas (desde infecções graves até infecções endêmicas e dermatológicas), seu uso clínico só será conhecido daqui a algum tempo, se confirmado por estudos clínicos bem desenhados. P. H. - E em relação ao ravuconazol? Qual a situação dos estudos atualmente? Dr. Flávio - O ravuconazol, desenvolvido pela Bristol-Myers Squibb, apresenta evolução mais lenta em termos de pesquisa clínica. Também é droga de amplo espectro e recentemente obteve-se sua formulação intravenosa, o que possibilita seu ensaio em micoses invasivas. Como voriconazol, ravuconazol também evoluiu da molécula de fluconazol. Pelo que conhecemos de estudos de fase II, em candidíase esofágica seu potencial é semelhante ao do voriconazol, com o diferencial de apresentar uma longa meia-vida plasmática, o que possibilitaria um maior espaçamento de doses. P. H. - Como o sr. concluiria, então, sobre o papel dos triazólicos de segunda geração na terapêutica antifúngica? Dr. Flávio - Ao lado das equinocandinas, drogas inibidoras de componentes da parede celular, os triazólicos de segunda geração constituem o grande avanço da terapêutica antifúngica. Precisamos acompanhar atentamente a evolução dos ensaios clínicos em andamento para que no futuro possamos escolher como tratar melhor nosso paciente com infecção fúngica. Acredito que em pouco tempo poderemos escolher o antifúngico da mesma maneira que podemos escolher um antibiótico em certas infecções bacterianas. Antigamente isso não era possível, porque para qualquer infecção grave a única opção era a anfotericina B. Esta é a grande mudança que poderemos viver com o uso dos novos antifúngicos.