Dr. Luiz Estevam Ianhez |
Prevenir crises de rejeição aguda é um dos objetivos fundamentais para a boa evolução do enxerto a longo prazo. Por isso tem-se dado muita importância à terapêutica de indução, principalmente nos casos de pacientes de alto risco imunológico: crianças, pacientes da raça negra, retransplantados e sensibilizados. Também receptores de rim de cadáver de idade superior a 50 anos e aqueles com tempo de isquemia longo - acima de 20-24 horas são candidatos a receber indução.1
Dispomos hoje de quatro drogas diferentes, duas antigas – anticorpo monoclonal – orthoclone (OKT3), o anticorpo policlonal – disponível no Brasil e de melhor eficiência – a Thymoglobuline IMTIX Sangstat® (ATG) e os dois anticorpos bloqueadores de receptores de interleucina-2 – basiliximab (Simulect®) e daclizumab (Zenapax®).1
A dose indicada para uso profilático do ATG é 1,0 a 1,25 mg/kg. Deve ser dissolvida em solução fisiológica e administrada em veia periférica no espaço de seis horas e está indicada, antes da 1a dose, a administração de 200 mg de hidrocortisona endovenosa e um anti-histamínico. É muito importante o acompanhamento do número de linfócitos CD3, que devem ser mantidos abaixo de 30 céls./mm3. Na impossibilidade de determinar o numero de linfócitos CD3, a contagem dos linfócitos no hemograma deve ser empregada. Mantendo-se abaixo de 250 céls./mm3, com esta monitorização a dose é alterada, geralmente para baixo, com diminuição de custos. O tratamento deve ser de dez dias.
Uma nova modalidade de empregar ATG é em tempo curto e a primeira dose mais alta. Este esquema – 3 mg/kg no pré-operatório e mais duas doses de 1,5 mg/kg por mais dois dias. Com tal esquema, a depleção linfocitária é mais acentuada e o resultado clínico é comparável com o esquema anterior.2
O OKT3 como indução deve ser dado na dose de 5 mg/d ou 2,5 mg/ dia, dependendo da depleção dos linfócitos, conforme discutido anteriormente.
Na primeira dose a droga deve ser dissolvida em 250 ml de solução glicosada a 5% endovenosa em duas horas.3
Uma hora antes da aplicação do OKT3 damos 500 mg de metilprednisolona no adulto e 250 mg na criança, 500 mg de dipirona ou paracetamol e uma dose de qualquer anti-histamínico.
BASILIXIMAB (SIMULECT®)
É um anticorpo monoclonal quimérico que atua bloqueando os receptores de interleucina-2. É dado na dose de 20 mg (uma ampola) endovenosa no pré-transplante imediato e repetido no 4º dia após o transplante; a dose para crianças é 12 mg/m2.1
DACLIZUMAB (ZENAPAX®)
É um anticorpo monoclonal humanizado bloqueador da cadeia alfa do receptor de interleucina-2.
A dose que empregamos atualmente é 2 mg/kg no pré-operatório e 1 mg/kg entre o 7º e 10º dia pós-transplante.1
Tanto para o “Simulect®” como para o “Zenapax®”, a primeira dose pode ser dada no período imediato pós-transplante, com igual eficiência.1
O que se tem discutido ultimamente é se estes dois anticorpos poderiam substituir o ATG ou OKT3 em todas as situações. Vários dados sugerem que sim; dados da Unidade de Transplante Renal, comparando 30 casos com ATG ou OKT3 com “Simulect®”, não mostraram diferença. Dados semelhantes também de outros autores,4,5,6,7 mas um estudo recente mostra que o ATG é superior. Um estudo multicêntrico, apresentado por Brennam et al.8, mostra situações resumidas na tabela 1: Doadores acima de 50 anos, tempo de isquemia alta, com dose alta da droga inotrópica, ou com parada cardíaca e receptores sensibilizados, retransplante, seis incompatibilidades e da raça negra. O ATG é superior ao bloqueador de receptores de interleucina-2.
Na experiência da UTR - Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, em adultos o uso de indução foi feito em 213 casos (36%) do total de transplante renal. O tipo de droga está resumido na tabela 2, sendo o ATG, o “Simulect®” e o OKT3 as três drogas mais utilizadas.
Na UTR – HC-FMUSP, a indução foi feita em 22 casos (15%) de receptores crianças ou adolescentes (< 18 anos) até 1999, sendo usada timoglobulina em 13 casos, daclizumab em dois casos e basiliximab em sete casos.
Em relação aos adultos, verificamos que a incidência de rejeição diminuiu, episódio de rejeição foi retardado, a função renal a longo prazo foi boa e não houve diferença na incidência de infecção por citomegalovírus, nos casos que utilizaram OKT3 ou ATG. Nas crianças houve diminuição significativa de rejeição: 42% no grupo com indução e 65% no grupo sem indução; a gravidade da rejeição foi diminuída, sendo a rejeição mais tardia, mas a incidência de infecção por infecção por citomegalovírus foi maior (tabela 3).
Dados dos Estados Unidos9 analisando 73.707 pacientes transplantados, sendo que 33% receberam indução com anticorpo monoclonal ou policlonal, com seguimento de dez anos, mostraram que a mortalidade foi aumentada nos que receberam indução, por causa infecciosa, neoplásica e cardiovascular. Resultados semelhantes também foram observados em outro centro de transplante.10
Sempre que se usa o OKT3 ou ATG deve haver preocupação com a infecção por citomegalovírus, ou fazendo antigenemia semanal após a 3ª semana ou usando o ganciclovir profilático.
Na experiência da UTR-HC-FMUSP, todos os pacientes que receberam indução com OKT3 ou ATG sem profilaxia desenvolveram citomegalovírus, quer com manifestação clínica ou com antigenemia positiva, por isso indicamos nestas situações profilaxia com ganciclovir, inicialmente endovenosa e pós-alta por via oral.
Na tabela 4 resumimos as indicações profiláticas dos quatro tipos de anticorpos disponíveis.
O ATG é superior ao OKT3, pois sendo policlonal tem ação protetora nos mecanismos imunológicos desencadeados pela isquemia, quando administrado pré-reperfusão do enxerto. É muito importante que o ATG deva ser administrado pré-transplante (antes da reperfusão renal); já o daclizumab ou o basiliximab podem ser dados no 1º dia pós-transplante.11
Das duas drogas inibidoras da calcineurina – ciclosporina microemulsão e tacrolimus, hoje está provado que o tacrolimus é mais eficiente que a ciclosporina, é mais fácil de usar e com menor efeito em lípides e na pressão arterial, mas causa o dobro de diabetes mellitus que a ciclosporina.1
A ciclosporina pode ser dada na dose inicial de 8 a 10 mg/kg e após três a cinco dias seu nível avaliado. Tem-se preferido a avaliação do nível após duas horas da administração da dose (C2), que o nível basal. Nos primeiros três meses deve-se manter nível basal entre 250-300 ng/ml e nível de C2 1.700 ng/ml. Quando se usa a indução estes valores devem ser menores, 200-250 ng/ml basal e C2 1.200 ng/ml.1
Uma vez acertado o nível sangüíneo, é perfeitamente possível acompanhar apenas com nível basal e avaliação dos efeitos colaterais da droga (tremores, hipertricose, hipertrofia gengival e aumento da creatinina sérica).
O tacrolimus é dado na dose inicial de 0,2 mg/kg e após três a cinco dias avalia-se o nível sangüíneo, que deve estar entre 10 a 15 ng/ml no primeiro mês e após entre 5 e 10 ng/ml. Nível este muito menor dos anteriormente propostos.
Nas tabelas 5 e 6 resumimos as indicações do tacrolimus e da ciclosporina. O que se discute ainda é quando iniciar os bloqueadores de calcineurina nos casos de função retardada do enxerto.
Quando o paciente recebe ATG ou OKT3, deve-se iniciar dois dias antes do término destes. Quando se usa o “Simulect®” ou “Zenapax®”, ou quando não se faz indução, achamos que estas drogas devem ser iniciadas no 1º pós-operatório.
O uso de “Simulect®” ou “Zenapax®” sem inibidores de calcineurina não protege de rejeição na fase inicial.
A azatioprina ainda tem suas indicações (tabela 7) e a dose deve ser em volta de 2 mg/kg.
As indicações do micofenolato mofetil (MMF) estão resumidas na tabela 8 e a dose preconizada hoje é bem menor que a anteriormente proposta. Hoje iniciamos com 25 a 30 mg/kg e a dose de manutenção em volta de 20 mg/kg. No futuro, a monitorização dos níveis sangüíneos da droga poderá ser muito útil.
Uma nova droga disponível no mercado hoje é o sirolimus (Rapamune®), apresentada em forma líquida oral 1 mg/ml ou forma de comprimidos de 1 mg. Esta droga pode ser associada a prednisona, ciclosporina, tacrolimus, MMF ou a azatioprina.12
A primeira dose é de 6 mg, dada nas primeiras 48 horas pós-transplante, seguida de 2 mg/dia. A dosagem do nível sangüíneo é necessária e deve ser mantida entre 5 a 10 ng/ml; é muito importante para aumentar a sua eficiência e diminuir os efeitos colaterais, que são plaquetopenia e dislipidemia.
Muito importante para o transplantador, com a disponibilidade destas várias drogas, é proceder à conversão de uma para outra, quer por efeitos colaterais, quer por ineficiência. Assim, se houver rejeição resistente apesar do uso e indicação corretos da azatioprina, esta deve ser substituída pelo MMF. Assim como se o paciente está com a indicação correta e dose eficiente da ciclosporina e não vai bem, esta deve ser substituída pelo tacrolimus; se estiver associada a azatioprina, esta deve ser substituída pelo MMF e a dose da ciclosporina diminuída. As mudanças para outros esquemas também podem ser feitas por efeitos colaterais dessas diversas drogas, quase sempre com sucesso.13
O grande objetivo da imunossupressão a longo prazo é manter o menor número de drogas, com a possível suspensão de uma droga, a menor dose possível. Contudo, não conhecemos ainda os dados laboratoriais que nos forneçam dados para que se possa substituir, diminuir a dose ou suspender as drogas.1,14,15,16,17
Na tabela 9 resumimos as conseqüências das alterações dos esquemas de imunossupressão, com suspensão das diversas drogas nas várias associações de drogas.
O assunto muito debatido nos dias atuais é o uso de esquema de imunossupressão sem corticóide.18,19 O uso de indução com ATG, o uso de tacrolimus, de Rapamune®, micofenolato mofetil podem tornar tal conduta adequada.
Acho que se usarmos indução com ATG ou OKT3 ou daclizumab ou basiliximab, adequadamente com as indicações discutidas, usando as drogas de manutenção em dose e indicação corretas, a incidência de rejeição é muito pequena e o uso de dose pequena de corticóide, desde o início; e muito importante, dose pequena de manutenção não superior a 0,10 mg/kg, não traz maiores prejuízos.13, 3
REFERÊNCIAS
1. Ianhez LE. Manejo clínico do doador e do receptor do transplante renal. in Transplante Renal Aspectos Clínicos e Práticos. Ed Ianhez LE. Produtos Roche 2002;I:11-78.
2. Agha IA, Rueda J, Alvarez A et al. Short course induction immunosuppression with thymoglobulin for renal transplant recipients. Transplantation 2002;73:473-475.
3. Buysmann S, Hack CE, Diepen FNJV et al. Administration of OKT3 as a two-hour infusion attenuates first-dose side effects. Transplantation 1997;64:1620-1623.
4. Sollinger H, Kaplan B, Pescovitz MD et al. Basiliximab versus antithymocyte globulin for prevention of acute renal allograft rejection. Transplantation 2001;72:1915-1919.
5. Stratta RJ, Alloway EH, Lo A. A multicenter, open-label, comparative trial of two daclizumab dosing strategies vs. no antibody induction in combination with tacrolimus, mycophenolate mofetil, and steroids for the prevention of acute rejection in simultaneous kidney-pancreas transplant recipients: interim analysis. Clin Transplant 2002;16:60-68.
6. Bruce DS, Sollinger HW, Humar A et al. Multicenter survey of daclizumab induction in simultaneous kidney-pancreas transplant recipients. Transplantation 2001;72:1637-1643.
7. Suzart K, Ciancio G, Burke GW et al. The use of daclizumab in pediatric first renal transplant recipients in combination with tacrolimus and mycophenolate mofetil. XIX International Congress The Transplantation
Society Miami, USA 2002.
8. Brennam DC. The thymoglobulin induction study group. A prospective, randomized. Multi-center study of thymoglobulin compared to simulect for induction therapy. Abstracts. American Transplant Congress. Washington 2002;238.
9. Meier-Kriesche HU, Arndorfer JA, Kaplan B. Association of antibody induction with short-and long-term cause-specific mortality in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2002;13:762-772.
10. Mourad G, Garrigue V, Squifflet JP et al. Induction versus no induction in renal transplant recipients with tacrolimus-based immunosuppression. Transplantation 2001;72:1050-1055.
11. Gonwa TA, Mai ML, Smith LBMD et al. Immunosuppression for delayed or slow graft function in primary cadaveric renal transplantation: use of low dose tacrolimus therapy with post-operative administration of anti-CD25 monoclonal antibody. Clin Transplant 2002;16:144-149.
12. Sanders RN, Met Calfe MS, Nicholson ML. Rapamycin in transplantation – A review of the evidence. Kidney Int 2001;59:3-16.
13. Ianhez LE. Nefropatia crônica do enxerto e imunossupressão. In: Ianhez LE. Transplante Renal – Seguimento a Longo Prazo. São Paulo: Lemos Editorial, 2002;VI:111-130.
14. Hricik DE, Heeger PS. Minimization of immunosuppression in kidney transplantation. Transplantation 2001;72:S32-S35. Mac Donald A. Improving tolerability of immunosuppressive regimens. Transplantation 2001;72:2001.
15. Gregoor PJHS, Sévaux RGL, Ligtenberg G et al. Withdrawal of cyclosporine or prednisona six months after kidney transplantation in patients on triple drug therapy: A randomized, prospective, multicenter study. J Am Soc Nephrol 2002;13:1365-1373.
16. Schnuelle P, Heide JHVD, Tegzess A et al. Open randomized trial comparing early withdrawal of either cyclosporine or mycophenolate mofetil in stable renal transplant recipients initially treated with a triple drug regimen. J Am Soc Nephrol 2002;13:536-543.
17. Marsh C. Calcineurin – sparing or steroid-sparing immunosuppession in renal transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2002;7:107-113.
18. Cole E, Landsberg D, Russell D et al. A pilot study of steroid-free immunosuppression in the prevention of acute rejection in renal allograft recipients. Transplantation 2001;72:845-850.
19. Vicenti F. Is complete avoidance of calcineurin inhibitors or steroids now possible? Importance of patient selection and choice of regimen. Transplant Proc 2001;33:11s-18s.
