Dr. Hézio Jadir Fernandes Júnior (à esq.), Dra. Fauzia de Fátima Naime e Dr. Ricardo César Pinto Antunes

Certamente, tanto devido ao aumento do número de diagnósticos quanto à melhoria da informação nos atestados de óbitos observou-se um aumento considerável da taxa de mortalidade por câncer de mama entre mulheres de 1979 a 2000, passando de 5,77/100.000 a 9,74/100.000 habitantes, correspondendo a uma variação percentual relativa de + 80,30%. Os números de óbitos e de casos novos esperados para 2003, na população feminina, são, respectivamente, 9.335 e 41.610. Estes números correspondem a taxas brutas de mortalidade e incidência de 10,40/100.000 e 46,35/100.000, respectivamente. É possível fazer uma estimativa de que 1 em cada 20 mulheres brasileiras desenvolverá câncer de mama em algum dia de suas vidas.

No mundo, o câncer de mama, entre as mulheres, apresenta-se como a 2ª neoplasia maligna mais incidente, assim como uma causa relevante de mortes por câncer. Não existem medidas práticas específicas de prevenção primária do câncer de mama aplicáveis à população, embora estudos observacionais tenham sugerido que a prevenção do tabagismo, alcoolismo, obesidade e sedentarismo reduz o risco de câncer de mama. Avanços tecnológicos têm sido direcionados ao diagnóstico e tratamento precoces no sentido de melhorar a sobrevida dos pacientes.

Os estudos internacionais têm apresentado um aumento global na sobrevida das mulheres com câncer de mama, principalmente para os casos em que essa doença se encontra em fase clínica inicial.

Apesar de ser considerado como um câncer de relativamente bom prognóstico, se diagnosticado e tratado oportunamente, as taxas de mortalidade por câncer de mama continuam elevadas no Brasil, muito provavelmente porque a doença ainda é diagnosticada em estágios avançados. Com base nos dados disponíveis de registros hospitalares, 60% dos tumores de mama, em média, são diagnosticados em uma fase avançada da doença. Investimentos tecnológicos e em recursos humanos no âmbito de um programa estruturado para detecção precoce deste tumor, e a implementação de um sistema nacional de informações, constituem estratégias importantes no sentido de reverter este cenário.

O câncer de mama é a 3ª patologia em volume de publicações de toda a medicina, só diferindo de Aids e diabetes, sendo uma patologia complexa socioambiental relacionada a hábitos de vida, onde apenas 5%-7% têm algum vínculo de hereditariedade. Sabemos, por exemplo, que quanto maior o número de filhos, menor o risco de ter câncer de mama, e que mulheres que têm filhos antes dos 18 anos de idade têm risco muito menor.

Analisando dados de até 20 anos atrás, observou-se que quanto maior o número de ovulações que a mulher tem na vida, maior o risco de desenvolver câncer de mama.

Na década de 20, a mulher ovulava em média 50 vezes durante a vida; já a mulher do século 21 ovula em média 400 vezes. Isso porque, no século passado, ela engravidava logo depois da 1ª menstruação e depois tinha uma seqüência de gestações, parto e lactação, que muitas vezes durava 20 anos, passando quase toda a vida sem ovular; a mulher de hoje adia a maternidade por ter outro papel na sociedade.

Além disso, a condição econômica na qual vivemos atualmente dificulta que se tenha mais do que dois filhos.

Analisando essas mudanças de hábitos reprodutivos, é quase impossível interferir nessas causas naturais de aumento de incidência. Não podemos, no século 21, dizer à mulher que tenha muitos filhos, que esqueça a vida estressante das cidades e vá morar no campo e não coma gorduras. Isso tudo na prática pouco funciona.

Hoje, a prevenção primária que evita o câncer é feita basicamente de três formas:

1 - Mudando os hábitos do indivíduo, como parar de fumar;

2 - Diagnosticando lesões precursoras do câncer;

3 - Utilizando medicamentos que possam reduzir a taxa de câncer de mama.

O câncer de mama, por sua importante incidência em nosso meio, nos leva a um dos maiores desafios deste novo século.

Na América do Norte, cerca de uma em cada oito mulheres terão sido diagnosticadas como portadoras de câncer de mama até o final de suas vidas. Serão cerca de 180.000 diagnósticos de câncer de mama; aproximadamente 30% de todos os cânceres em mulheres daquele país, com mais de 40.000 mortes anuais.

No Brasil, com dados provavelmente subestimados, temos cerca de 35.000 novos casos diagnosticados anualmente, com aproximadamente 10.000 óbitos/ano.

Sabedores do quão importante é o impacto social do câncer de mama, além do diagnóstico precoce, importante na curabilidade desta mulher, está lançado o desafio da prevenção, sobretudo primária, àquelas mulheres de elevado risco para o seu desenvolvimento.

Com a falta de um agente etiológico claro para o aparecimento do câncer de mama, procuramos desenvolver o conhecimento dos principais fatores envolvidos na sua gênese e com isso interferir ativamente no seu aparecimento.

Fatores ambientais têm sido alvo de várias especulações, como por ex.: consumo de gorduras animais, ingesta de álcool, irradiações, nuliparidade, ausência de aleitamento materno, uso de anticoncepcionais orais e até mesmo a atual e controversa terapia de reposição hormonal.

Por outro lado, conhecimentos atuais acerca da carcinogênese no câncer de mama pressupõem, após a fase de iniciação, uma fase extensivamente longa de promoção, que deverá partir da puberdade feminina, época de intensa atividade hormonal.

Lacassagne (1936) observou que a ooforectomia retardava o aparecimento do câncer de mama, sobretudo em modelos laboratoriais previamente estimulados para o desenvolvimento de tal patologia, assim como a gravidez leva a uma aceleração de tal processo. Tal observação permitiu inferir que a manipulação estrogênica poderia ser fonte de tratamento para tal patologia, além, logicamente, de possível método de valor preventivo ao aparecimento do câncer de mama.

O citrato de tamoxifeno mostrou evidências laboratoriais de prevenção do câncer de mama em ratas, e clinicamente há diminuição da incidência de câncer de mama contralateral, em mulheres que fazem uso do mesmo terapeuticamente. O tamoxifeno, como quimioprevenção, foi estudado por três grandes grupos. O maior deles, com uma amostra de 13.388 mulheres (NSABP), mostrou claramente benefício na prevenção do câncer de mama em mulheres de alto risco para o desenvolvimento de tal patologia, seja na pré ou na pós-menopausa. O risco para o desenvolvimento do câncer de mama é calculado matematicamente de acordo com o Modelo de Gail, sendo os fatores como: idade, aparecimento de outros casos na família (sobretudo parentes de primeiro grau), época da menarca/menopausa, assim como idade da primeira gestação; são dados de relevante importância para o cálculo do risco para câncer de mama.

A ação estrogênica do tamoxifeno em nível de endométrio uterino, assim como a elevação em três vezes do aparecimento de câncer desta mesma região, tem levado à procura de novos compostos de ação antiestrogênica na mama, análoga ao tamoxifeno, para serem utilizados na quimioprevenção.

Estudos associando tamoxifeno com retinóides, sobretudo o 4-HPR, derivado do ácido transretinóico, parecem promissores, principalmente devido ao sinergismo já observado in vivo.

O hidroclorito de raloxifeno (Raloxifeno®), apresenta-se como uma alternativa por ter ação antiestrogênica, sobretudo com baixa ação estrogênica a nível uterino, possivelmente não se relacionando a sangramentos uterinos por estimulação endometrial, ou mesmo aparecimento de câncer de endométrio. Seu uso como medicação preventiva à osteoporose também tem sido analisado quanto à prevenção de eventos coronarianos e diminuição da incidência de câncer de mama, secundariamente. O raloxifeno ainda não foi liberado para uso em mulheres pré-menopausadas.

Estudo fase III comparará tamoxifeno com raloxifeno na prevenção de câncer de mama em mulheres pós-menopausadas, assim como naquelas pré-menopausadas, porém de alto risco para câncer de mama.

Idoxifeno, droloxifeno, assim como outros SERM, também são alvo de pesquisas nesta área, assim como os inibidores da aromatase, que também poderão vir a ter seu papel futuro.

Futuramente deveremos ter mais condições de avaliar o risco de desenvolvimento do câncer de mama, assim como teremos condições de iniciar precocemente a prevenção, com melhores drogas e com menores efeitos colaterais, diminuindo assim a incidência alarmante e altamente preocupante do câncer de mama em nosso meio.

FULVESTRANTO

O fulvestranto (Faslodex®), um supressor do receptor de estrógeno, representa a primeira droga de uma classe nova de agentes antitumorais (Seletive Estrogen Receptor Down-regulators (SERDs)) que têm como alvo o receptor estrogênico e promove a sua degradação.

É um antiestrogênico puro, ou seja, livre de atividade agonista em modelos pré-clínicos e não exibe os efeitos colaterais negativos associados com atividade agonista parcial como o tamoxifeno. É sabido que o tamoxifeno é o antiestrogênico mais utilizado no tratamento de câncer de mama e pertence a uma classe de agentes denominados moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERMS – Selective Estrogen Receptor Modulators), que exercem atividade agonista e antagonista no tecido-alvo. Por ser agonista parcial, a atividade antiestrogênica não é completa, ou seja, apresenta também atividade estimuladora (agonista) intrínseca semelhante ao estrógeno.

O fulvestranto foi aprovado recentemente pelo FDA para tratamento do câncer de mama metastático, receptor estrogênico positivo, em mulheres na pós-menopausa com progressão de doença após terapia antiestrogênica.

MECANISMO DE AÇÃO

O estradiol liga-se ao receptor estrogênico (RE) e inicia uma seqüência de eventos denominados elementos de resposta ao estrógeno (EREs – Oestrogen Response elements) nas regiões reguladoras dos genes-alvo. O complexo ligante-receptor atrai proteínas para o complexo transcricional que irão atuar com o RE como co-ativadoras ou co-repressoras da transcrição. O fulvestranto reduz completamente a capacidade do RE de ativar ou inibir a transcrição.

Dois grandes estudos randomizados e multicêntricos compararam fulvestranto (250 mg intramuscular/ mês) com anastrozol (1 mg oral/ diariamente) em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama avançado que recidivaram ou progrediram após terapia hormonal prévia. Foram estudadas 851 pacientes, ou seja, 400 pacientes num estudo norte americano duplo-cego e duplo-placebo e 451 pacientes num estudo aberto europeu.

Estes estudos compararam a eficácia e segurança do fulvestranto com anastrozol. Os pacientes eram considerados sensíveis à terapia hormonal pelo status do receptor ou resposta prévia à terapia endócrina e 96% deles já haviam recebido tamoxifeno na adjuvância ou para tratamento das metástases.

O end point foi taxa de resposta objetiva e tempo até progressão.

A tabela abaixo resume os resultados.




Não houve diferença estatística na taxa de resposta, tempo até a progressão entre os braços em ambos os estudos.

A conclusão é que o fulvestranto é pelo menos tão eficaz quanto o anastrozol em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado que tenham progredido com a terapia hormonal anterior em termos de taxa de resposta e tempo até a progressão. Além disso, o fulvestranto mostrou ser efetivo em pacientes com metástases viscerais.

O fulvestranto também tem sido estudado no tratamento de primeira linha em comparação com o tamoxifeno para câncer de mama avançado em mulheres pós-menopausadas. Robertson JFR e cols.3 compararam fulvestranto com tamoxifeno em um estudo randomizado, duplo-cego e multicêntrico para tratamento do câncer de mama avançado ou localmente avançado em mulheres na pós-menopausa previamente não tratadas com terapia endócrina ou quimioterapia. Concluiu-se que o fulvestranto apresentava eficácia semelhante ao tamoxifeno, principalmente nos tumores RE positivo no tratamento de primeira linha.

Novos estudos são necessários para confirmação destes dados, assim como a determinação da população de pacientes mais indicada para seu uso.

Por ter um perfil farmacológico único, o fulvestranto tem potencial para melhorar o prognóstico de pacientes com câncer de mama sensível a estrógeno e representa uma nova opção para o tratamento paliativo.

É possível que o fulvestranto possa substituir o tamoxifeno no futuro; para isto aguardam-se os resultados de estudos fase III em andamento comparando fulvestranto com tamoxifeno e estudos em adjuvância.

Ainda não existem estudos com fulvestranto na quimioprevenção e acredita-se que o desenho destes estudos dependerá dos resultados obtidos com fulvestranto na adjuvância em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama e em primeira linha para câncer de mama avançado.

Não se sabe também qual será o efeito a longo prazo do bloqueio completo da ação estrogênica, principalmente em relação à massa óssea e alterações adversas do perfil lipídico.

REFERÊNCIAS

1. Osborne CK et al. Doublet-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of North American trial. J Clin Oncol 2002;20(16):3386-95.
2. Howell A et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780 is a effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002;20(16):3396-403.
3. Robertson JFR et al. Fulvestrant versus tamoxifen for the first line treatment of advanced breast cancer (ABC) in postmenopausal women. Ann Oncol 2002;13(5):46. Abs 1640.