Dr. Ricardo Caponero

 INTRODUÇÃO

O carcinoma não-indiferenciado de pequenas células (CNIPC) de pulmão corresponde a 80% a 85% dos casos de câncer de pulmão diagnosticados.

Apesar dos avanços feitos no tratamento do carcinoma não-indiferenciado de pequenas células do pulmão na última década, com o advento de novos e melhorados regimes de quimioterapia, radioterapia e cirurgia, o CNIPC de pulmão permanece como a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer, tanto em homens como em mulheres¹.

A 10ª Conferência Mundial sobre Câncer de Pulmão (WCLC), realizada em Vancouver – Canadá, de 10 a 14 de agosto deste ano, esteve em grande parte voltada para as possibilidades de integração das descobertas da genômica na prática clínica, incluindo a prevenção, detecção precoce, biologia molecular e terapêutica.

PREVENÇÃO

A prevenção ainda é a forma mais adequada e menos dispendiosa de tratar o câncer. No câncer de pulmão, em particular, os avanços na biologia molecular implicam cada vez mais o tabagismo na carcinogênese.

Na primeira sessão plenária da 10ª WCLC, o Dr. Nigel Gray discutiu a política global para o tabaco, analisando o desafio imposto pela atual pandemia de tabagismo, principalmente nos países subdesenvolvidos e em desenvolvimento. Importantes aspectos culturais, sociais e legislativos confrontam aqueles que estão tentando reduzir os riscos do tabagismo.

Em 1920 havia pouco menos de 1.000 casos de câncer de pulmão diagnosticados. Em 2003, há 170.000 casos. É inegável a contribuição dos métodos diagnósticos e o melhor tratamento de doenças infecciosas para o aumento desse número, mas 90% das neoplasias de pulmão são induzidas por algo que poderíamos evitar. A prova disso é o resultado que as mudanças na política em relação ao tabagismo, iniciadas na década de 60, começaram a produzir na incidência de neoplasia de pulmão nos países desenvolvidos. É o começo, mas não é suficiente. Mesmo que abolíssemos o tabagismo hoje, ainda teríamos que lidar com essa doença, nas mesmas taxas de incidência, nos próximos 30 anos, porque as pessoas que fumam hoje ainda permaneceriam sob risco nas próximas décadas.

De qualquer forma, parece que só o controle adequado do tabagismo poderá mudar o cenário de alta incidência e alta letalidade do câncer de pulmão.

TRATAMENTO ADJUVANTE

Para os pacientes com doença em estádio precoce, ou doença localmente avançada, o tratamento multimodal é geralmente o mais apropriado.

Em 1995 foi publicada uma metanálise avaliando o uso da quimioterapia adjuvante². Os autores separaram os grupos de pacientes entre os que haviam recebido quimioterapia com base ou não em cisplatina, tendo estes recebido, geralmente, ciclofosfamida e regimes contendo doxorrubicina. O grupo que recebeu esquemas de quimioterapia contendo cisplatina apresentou um ganho de 5% na sobrevida de cinco anos, com um valor de p de 0,08. Em 1995, essa diferença não foi considerada forte o suficiente para que se passasse a advogar o uso rotineiro da quimioterapia adjuvante. Em essência, o que os dados nos diziam é que provavelmente há um subgrupo de pacientes que pode se beneficiar com o tratamento adjuvante, mas nós não sabemos quais drogas dar a eles, nem por quantos ciclos, nem em que dose e, o mais importante, quais pacientes tratar.

Com seus dados recém-atualizados na 10ª WLCC, o estudo apresentado por Le Chevalier no Congresso da American Society of Clinical Oncology (ASCO)³ examinou os benefícios da quimioterapia em pacientes CNIPC de pulmão, com estádio patológico II e III⁴.

Um total de 1.867 pacientes, de 33 países, foi randomizado para receber só cirurgia ou cirurgia seguida por três ou quatro ciclos de quimioterapia contendo cisplatina (associada a etoposide, vindesina, vimblastina ou vinorelbina). A radioterapia era opcional, mas os critérios para indicação (de acordo com o comprometimento linfonodal) eram previamente estabelecidos para cada centro.

A sobrevida global e a sobrevida livre de doença foram significativamente melhoradas com a quimioterapia, tanto aos dois como aos cinco anos de seguimento. Houve um benefício absoluto de 4,1% na sobrevida global e de 5,1% na sobrevida livre de doença.

Nenhuma variável isolada, incluindo sexo, idade, performance status (PS), tipo de cirurgia, subtipo histológico, esquema de tratamento ou dose de cisplatina pôde predizer de forma significativa o melhor resultado, e nenhum subgrupo de pacientes pareceu ter mais probabilidade de benefício com a quimioterapia.

Em decorrência da grande diversidade de regimes quimioterápicos administrados, o número de pacientes por cada subgrupo ficou pequeno, de forma que quaisquer diferenças entre eles ficam difíceis de ser avaliadas.

Passados oito anos, nós temos um estudo que podemos chamar de uma “metanálise prospectiva”, porque cada centro pode decidir oferecer ou não a radioterapia, qual dose de cisplatina oferecer, quantos ciclos de cisplatina administrar, e que drogas associar à cisplatina, constituindo um grupo bastante heterogêneo de pacientes com estádios II e III.
O planejamento inicial era recrutar 3.300 pacientes, mas os investigadores encerraram a inclusão com 1.897 pacientes, por não ser mais factível continuar o estudo, já que os resultados continuavam modestos e os médicos pareciam mais entusiasmados em colocar os pacientes em estudos com quimioterapia neo-adjuvante.

Parece, então, que nós só conseguimos confirmar nossa impressão de que há um subgrupo de pacientes que se beneficia com o tratamento adjuvante, mas nossas dúvidas sobre esquemas e doses ainda permanecem as mesmas.

Em câncer de mama, onde os estudos são mais numerosos e as populações de pacientes são maiores, vemos que a quimioterapia neo-adjuvante consegue os mesmos benefícios que o tratamento adjuvante. Nossa dúvida, então, é se o mesmo não ocorreria com o câncer de pulmão.

A resposta pode ser negativa em decorrência de uma variável de peso. Enquanto a tolerância à quimioterapia adjuvante no câncer de mama é relativamente boa, o mesmo não ocorre no câncer de pulmão. Se olharmos para as taxas de adesão, esta é muito consistente, quer no estudo ALPI5, ECOG-35906 ou no IALT4, girando em torno de 60%, enquanto a aderência à quimioterapia planejada nos estudos de neo-adjuvância é de cerca de 90%.

Após a publicação da metanálise, e precedendo a publicação do IALT, dois estudos randomizados multicêntricos, aparentemente por problemas metodológicos, não haviam conseguido reproduzir os mesmos benefícios com a quimioterapia adjuvante.

No estudo ECOG-3590, os pacientes foram randomizados pelo tipo de cirurgia realizada, e pelo tipo de dissecação linfonodal (completa versus amostragem). Observou-se que a sobrevida dos pacientes com dissecação completa foi significativamente melhor do que os pacientes que foram submetidos apenas à amostragem linfonodal. Embora a dissecação completa não tenha permitido detectar uma maior proporção de pacientes N2, ela permitiu diagnosticar uma maior extensão do comprometimento linfonodal, em vários níveis, nos pacientes N2, possibilitando supor que as diferenças de sobrevida eram decorrentes da dissecação linfonodal e não do tratamento adjuvante.

Um dos pontos fortes do estudo IALT4 é o fato de terem sido incluídos pacientes de 33 países e centenas de instituições em cinco continentes, minimizando os vieses de inclusão; mas, por outro lado, essa é também uma de suas fraquezas. Dada a enorme variabilidade no tipo de cirurgia realizada pelos diversos centros, particularmente quanto à dissecação linfonodal, como garantir que não haja um desequilíbrio de 5% entre os pacientes que foram submetidos à dissecação completa versus amostragem linfonodal, e que essa seja, de fato, a causa da diferença na sobrevida?

Por outro lado, se olharmos para o tipo de quimioterapia empregada, veremos que há duas variáveis em jogo. Uma é a intensidade de dose da cisplatina, e a outra é a segunda droga administrada. Devido ao fato de 56% dos pacientes terem recebido etoposide como segunda droga e os outros pacientes dispersarem-se entre pequenos grupos, os intervalos de confiança ficaram muito amplos. Desta forma, não se pode detectar se um dos esquemas de tratamento pode ser mais responsável pelo benefício na sobrevida, e os outros estariam diluindo esse resultado.

No estudo ALPI⁵, o outro estudo negativo que precedeu o IALT, 1.200 pacientes foram randomizados para receber o esquema “MVP” ou observação após a cirurgia. Um dos objetivos do estudo era comparar as taxas de recidiva a distância, e houve 3% de diferença absoluta entre os braços, mas que não atingiu significância estatística, provavelmente em decorrência do tamanho da amostra. É possível que o IALT, com quase 500 pacientes a mais, tenha superado esse obstáculo.

Do ponto de vista prático, podemos concluir que há um subgrupo de pacientes que pode se beneficiar com a quimioterapia adjuvante, particularmente aqueles com alto risco de apresentarem metástases a distância. O benefício deve ser nulo, ou muito pequeno, em pacientes com tumores pequenos estádio Ia; em pacientes com carcinoma bronquioloalveolar, que tradicionalmente é mais resistente à quimioterapia; em pacientes com co-morbidade importante, que não são candidatos à quimioterapia com cisplatina e que apresentam uma recuperação mais lenta da cirurgia, e por isso estão mais sujeitos a complicações do tratamento adjuvante; e talvez os pacientes que necessitaram ser submetidos a pneumectomia. Os pacientes para os quais a quimioterapia deve ser oferecida são os que apresentam comprometimento linfonodal em vários níveis, e que apresentam maior risco de metástases a distância.

Os problemas aventados parecem ter sido contornados pelo estudo com a combinação de uracil e tegafur (UFT) como quimioterapia adjuvante à cirurgia versus cirurgia apenas, que foi avaliada por Ohta⁷ em 979 pacientes com adenocarcinoma de pulmão estádio patológico I (pT1-2 pN0 M0) completamente ressecado.

Após um período mediano de seguimento de 70 meses, a sobrevida global mostrou-se significativamente maior no grupo de pacientes que receberam UFT adjuvante, e particularmente nos pacientes com doença estádio pT2. A taxa de sobrevida mediana aos cinco anos, em todos os pacientes, foi de 87,9% no braço que recebeu UFT e 85,4% no braço controle (p = 0,035). Nos pacientes com estádio pT2, a taxa de sobrevida foi de 84,9% para o UFT e 73,5% para o grupo controle (p = 0,005). Esses resultados confirmam os benefícios reportados interinamente⁸.

A toxicidade foi predominantemente moderada e a tolerância ao esquema de UFT oral por dois anos foi de 62%.

Embora a maior parte dos estudos com UFT tenha mostrado resultados favoráveis, ainda há alguns estudos que mostram dados conflitantes. Num outro estudo apresentado na 10th WCLC⁹, foram avaliados pacientes com adenocarcinoma ou carcinoma epidermóide, estádio I a III. Os pacientes de estádio I foram submetidos a cirurgia seguida por UFT ou observação e os pacientes com estádio II ou IIIa foram submetidos a cirurgia seguida por observação ou vindesina e cisplatina seguida por UFT.

Neste estudo, os pacientes com adenocarcinoma estádio clínico I que receberam UFT adjuvante apresentaram taxa de sobrevida de longo termo de cerca de 75%, não os 85% do estudo de Ohta. No entanto, este é um estudo num número menor de pacientes (267), sendo difícil comparar os dois dados diretamente, mas a diferença entre os dois estudos ainda é grande.

No geral, os pacientes com mais probabilidade de beneficiarem-se da quimioterapia adjuvante são aqueles com risco mais alto de apresentarem micrometástases. Esse grupo inclui pacientes com comprometimento linfonodal ou doença mediastinal, ou seja, estádio II e III. Por outro lado, os menos propensos a beneficiar-se são os pacientes que apresentam doença mais precoce, de forma que se torna questionável o custo-benefício de tratar de forma adjuvante os pacientes com estádio I (pT1pN0).

Apesar dos claros dados apresentados, do tamanho da amostra e da significância estatística, o estudo com o UFT adjuvante tem recebido menos destaque e apresentado menos impacto na prática clínica diária. É provável que isso decorra da não disponibilidade do UFT nos Estados Unidos e praticamente da inexistência de estudos multicêntricos internacionais com esse esquema. Outro motivo pode ser a tradição de testar novas drogas primeiramente no contexto da doença metastática (primeira ou segunda linha) e, uma vez demonstrada a eficácia, trazê-las para o tratamento de fases mais iniciais da doença, como a adjuvância e a neo-adjuvância. Nesse aspecto, pouco é conhecido a respeito da eficácia do UFT na doença avançada (estádios IIIb e IV).

Nós sabemos, do tratamento da doença metastática, que a quimioterapia tem um papel importante no tratamento do CNIPC de pulmão, o mesmo podendo ocorrer com o tratamento adjuvante, mas a criteriosa seleção de pacientes parece ser a chave da questão. Apesar dos benefícios obtidos com a quimioterapia adjuvante, como relatado pelo IALT, poderem evitar 7.000 mortes, também há 0,8% de mortalidade no grupo de pacientes com idade mediana de 59 anos, que satisfazem os critérios de inclusão no estudo, o que se traduz em 2.000 mortes prematuras por ano, de forma que devemos ter cautela em recomendar o uso amplo e irrestrito da quimioterapia adjuvante.

TRATAMENTO NEO-ADJUVANTE

A atualização dos resultados do North American Intergroup trial 0139 (INT-0139), avaliando o potencial do tratamento trimodal com quimioterapia, radioterapia e cirurgia, foi apresentada na 10ª WLCC pela Dra. Katty Albain e cols.¹⁰. Um total de 429 pacientes com CNIPC de pulmão, estádio IIIa e N2 por patologia (pN2) e performance status 0 (OMS), foi randomizado para receber um curso completo de quimioterapia com cisplatina e etoposide mais radioterapia, ou a quimiorradioterapia de indução seguida por ressecção cirúrgica.

Após um seguimento mediano de 71 meses, a sobrevida livre de progressão foi significativamente melhor no grupo tratado com cirurgia versus o braço não-cirúrgico (29% vs. 19%; p = 0,03), mas a sobrevida global foi semelhante entre os dois grupos (37% vs. 34%). Havia mais mortes precoces não relacionadas ao câncer nos pacientes submetidos à cirurgia, mas as curvas de sobrevida cruzam a mediana aos 22 meses, mostrando um benefício absoluto de 3% para a cirurgia, aos três anos.

No relato preliminar desse estudo, no congresso da ASCO, neste ano, a diferença era de 5%, também sem significância estatística, de forma que podemos supor que, mesmo com um seguimento mais prolongado, se houver alguma diferença, ela será muito pequena.

De qualquer forma, os resultados do grupo tratado com quimiorradioterapia, sem cirurgia, foram muito bons. Historicamente, a taxa de cura com a cirurgia é de 23% para pacientes com estádio pN2, e de 9% para pacientes com N2 clínico. Apesar da comparação indireta, os 33% de taxa de sobrevida aos três anos em pacientes pN2 parecem muito bons.

Se olharmos para o estudo SWOG-9504 (um estudo fase II com pacientes estádio IIIb randomizados para receber QT/RT com ou sem quimioterapia de consolidação)¹¹, no qual não havia cirurgia envolvida, 83 pacientes apresentaram uma taxa de sobrevida de 37% aos três anos. De forma que precisamos reavaliar se a cirurgia traz algum benefício a esses pacientes. Se ela traz, deve ser pequeno e deve ser pesado contra os riscos inerentes à cirurgia.

Da mesma forma que no tratamento adjuvante, estamos novamente defronte o problema da seleção de pacientes. No estudo SWOG- 8805¹², o estudo fase II que precedeu esse estudo randomizado, a diferença de sobrevida nos pacientes que persistiam com doença mediastinal foi comparada com a daqueles que negativaram a doença linfonodal mediastinal, e a diferença foi significativa, com sobrevida mediana de dez meses vs. 30 meses, respectivamente, fazendo-nos supor que se temos doença linfonodal mediastinal persistente, adicionar cirurgia a QT/RT não traz grandes resultados. Assim, a proposta corrente tem sido a de realizar nova biópsia por mediastinoscopia, PET scan, ou ultra-sonografia endoscópica, para descobrir se o paciente tem doença mediastinal residual antes de levá-lo à cirurgia.

Mas é claro que aqui também podemos olhar os dados de outra forma. Talvez os pacientes que tenham negativado a doença mediastinal possam ter sido mais beneficiados com a QT/RT e sua sobrevida poderia ser de 30 meses, independentemente da realização da cirurgia.

De qualquer forma, a idéia da terapia trimodal tem seu princípio provado com os tumores de Pancoast. Estudos fase II como o SWOG-9416¹³ e o de Okubo e cols.¹⁴ mostraram taxas de sobrevida de três anos de 50% com o tratamento trimodal, contra 20% a 30% dos controles históricos.

TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA NA DOENÇA METASTÁTICA

O tratamento padrão atual para pacientes de bom performance status e estádio IIIb (derrame pleural) ou IV consiste na combinação de dois agentes quimioterápicos, sendo um deles um sal de platina (cisplatina ou carboplatina) e o outro uma das seguintes medicações: vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gencitabina ou irinotecano^15,16.

No geral, essas duplas de quimioterápicos produzem taxas de resposta de 20% a 50%, sobrevida mediana de oito a dez meses e taxas de sobrevida de um e dois anos de 30% a 35% e 10% a 15%, respectivamente, não havendo clara superioridade de um esquema sobre o outro^17-19.

A idade não deve ser considerada como um fator isolado para negar o tratamento quimioterápico. Dois estudos abordaram especificamente esse aspecto e concluíram que a quimioterapia pode propiciar uma melhor qualidade de vida e uma maior sobrevida^20,21.

O uso do gefitinib (ZD1839, Iressa™) associado à quimioterapia, quer com carboplatina e paclitaxel, quer com cisplatina e gencitabina, na primeira linha de tratamento não demonstrou ganho na sobrevida²².

TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA

Mesmo após a falha de um primeiro esquema de tratamento, pacientes que ainda apresentem um bom estado geral podem obter benefício com o uso de um segundo esquema de tratamento quimioterápico. Nessa circunstância, o docetaxel (Taxotere™) mostrou-se superior tanto em relação a placebo, como quando comparado a ifosfamida ou vinorelbina (Navelbine™)²³.

O pemetrexed (MTA, Alimta™) foi comparado ao docetaxel em um estudo fase III²⁴, com 571 pacientes com CNIPC de pulmão avançado, onde 91% haviam recebido quimioterapia prévia com cisplatina e 27% com taxana.

A sobrevida livre de progressão, a sobrevida global e as taxas de resposta foram similares entre os dois braços de tratamento, mas significativamente menos eventos adversos foram observados no grupo tratado com pemetrexed.

Os resultados parecem consistentes com as observações de Shepherd²⁵, de 67% de neutropenia grau 3 ou 4 com o docetaxel em segunda linha; e de Fossella²⁶, que reportou apenas neutropenia grau 4, mas em 54% desses pacientes.

Embora existam estratégias para diminuir a toxicidade do docetaxel, como administrá-lo semanalmente, por exemplo, dado o papel paliativo da quimioterapia de segunda linha no CNIPC de pulmão, o pemetrexed deve tornar-se a escolha padrão, constituindo-se em um sério candidato a integrar um braço de tratamento de combinações quimioterápicas em estudos randomizados na primeira linha.

O gefitinib (ZD1839, Iressa™), nos estudos IDEAL 1 e 2 (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer 1 e 2), continua a mostrar benefício clínico no tratamento de pacientes que progrediram após a primeira linha de quimioterapia²⁷. Usando o erlotinib (OSI774, Tarceva™) os estudos TALENT e TRIBUTE seguem a mesma linha, com a diferença que os pacientes eram selecionados pelo grau de expressão do EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), o que não ocorreu nos estudos com o gefitinib. Os resultados são aguardados para um futuro próximo.

Posto que o CNIPC de pulmão metastático é incurável, praticamente todos os pacientes tratados em primeira linha apresentaram recidivas, sendo que alguns deles ainda apresentarão performance status compatível com um segundo tratamento.

Apesar de os estudos atuais não mostrarem superioridade para nenhuma das combinações de um derivado de platina com uma segunda droga na primeira linha, a preocupação com a segunda linha levou à análise da melhor seqüência de tratamentos.

Um estudo fase II mostrou que a taxa de sobrevida aos três anos é o dobro quando docetaxel e cisplatina são administrados na primeira linha, seguidos de vinorelbina, versus a combinação de vinorelbina e cisplatina, na primeira linha, seguida por docetaxel na progressão da doença.

Resultado semelhante foi observado quando o docetaxel foi administrado antes da gencitabina, em relação à ordem inversa, com sobrevida mediana de 8,5 meses vs. 6,2 meses, respectivamente.

CONCLUSÃO

Nós estamos ainda muito no começo de tudo. Embora alguns pacientes possam ser curados pela extirpação de pequenos focos de tumor primário, ainda estamos muito distantes de obter a cura. Talvez o câncer não seja curável, mas ele certamente poderá ser prevenido. É pouco provável que isso ocorra na próxima década; no momento, quanto mais nós aprendemos sobre a biologia molecular, mais aumentam as nossas dúvidas. É possível que possamos aprender o suficiente para tornar o câncer uma doença crônica, mas ainda deveremos despender um longo tempo para desenvolver e tirar proveito das armas que recentemente estamos descobrindo.

Nos últimos 25 anos fizemos um progresso inegável. Hoje nós sabemos que a quimioterapia é melhor que o cuidado de suporte para pacientes com doença metastática e bom performance status, mas há apenas um pequeno benefício para a maioria dos pacientes. A quimioterapia de segunda linha também é melhor que o cuidado de suporte, mas apenas um pouco melhor. A quimioterapia, quando usada conjuntamente com a radioterapia, é melhor do que a radioterapia sozinha, mas não muito melhor. E agora parece que percebemos que a quimioterapia adjuvante é melhor para alguns pacientes, mas apenas para poucos deles.

Num futuro próximo, será crucial que possamos identificar quais os subgrupos de pacientes passíveis de obter benefícios com as armas terapêuticas ora disponíveis, mas para conseguir resultados mais expressivos precisaremos compreender melhor essa doença e desenvolver novas armas terapêuticas. Nós podemos melhorar as técnicas de radioterapia e cirurgia, mas considerando que a maioria dos pacientes morre em decorrência de doença metastática, nós claramente precisaremos melhores tratamentos sistêmicos.

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