Dra. Luciana Beatriz Feijoo

INTRODUÇÃO

Nos últimos 30 anos, a utilização rotineira de métodos de “screening” como a mamografia determinou a inclusão de pacientes com câncer de mama inicial, de bom prognóstico, em terapêutica oncológica, permitindo a observação de uma série de efeitos colaterais tardios conseqüentes dos tratamentos realizados. A perda óssea induzida pelo uso da quimioterapia e hormonioterapia é um problema emergente, interferindo de forma significativa na qualidade de vida de pacientes curadas ou bem controladas com câncer de mama. Recentemente, uma série de estudos demonstrou que os bisfosfonatos apresentam papel vital, preservando e melhorando a densidade mineral óssea e sua introdução precoce, como tratamento de suporte, permite a manutenção da saúde óssea. Neste artigo discutiremos a fisiopatologia da perda óssea induzida pelo tratamento sistêmico das neoplasias malignas da mama e os resultados de alguns estudos atuais com a introdução precoce de bisfosfonatos.

Dr. Roberto de Almeida Gil

HISTÓRIA DO CÂNCER DE MAMA INICIAL

A taxa de sobrevida livre de doença (disease free survival - DFS) em pacientes com câncer de mama inicial, isto é, com tumor primário < 2,0 cm (T1) e entre 2,0 e 5,0 cm (T2) e sem metástases linfonodais (N0), quando acompanhadas por mais de 20 anos, é de respectivamente 74%-79% e 63%-64% em estudos em que tratamentos adjuvantes não eram rotineiramente empregados (figura 1).





A introdução do tratamento sistêmico adjuvante melhorou ainda mais esses resultados com a maioria das mulheres sobrevivendo à doença. Com isso, além dos efeitos colaterais imediatos do tratamento (toxicidade gastrointestinal, toxicidade hematológica, por exemplo), ênfase particular tem sido dada às seqüelas tardias, particularmente a perda óssea mineral e suas conseqüências.

FISIOPATOLOGIA

Apesar do aspecto aparentemente estático, o osso tem um metabolismo extremamente dinâmico e a contínua remodelagem permite a este tecido suportar os microtraumas diários da vida cotidiana. Neste processo participam as células do osso responsáveis pela síntese (osteoblastos) e reabsorção óssea (osteoclastos) em atividade interligada e balanceada (figura 2).





Quando este equilíbrio é rompido, por diferentes razões patológicas, surgem lesões em que predomina a atividade osteoclástica (osteoporose – lesões líticas) ou excesso de atividade osteoblástica, com excesso de produção de remodelagem (doença de Paget – lesões blásticas).

Em pacientes com câncer de mama inicial, a utilização do tratamento sistêmico, tanto a quimioterapia como a hormonioterapia, leva a modificações do metabolismo ósseo com desequilíbrio que conduz à perda de densidade óssea. A quimioterapia age sobre o osso primeiro com efeito tóxico direto sobre as células ósseas (osteoblastos) e segundo com efeito citotóxico sobre as células gonadais levando mulheres em pré-menopausa à falência ovariana. A castração química induzida pela quimioterapia depende do esquema empregado, ocorrendo em 63% a 85% nas pacientes tratadas com CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil) e com menor freqüência 50% nas pacientes tratadas com antraciclinas (AC, FAC, FEC); a idade também é fator importante, sendo muito mais freqüente a falência ovariana em mulheres com mais de 40 anos, próximas da idade biológica da menopausa (tabela 1).





Atualmente o tratamento hormonal é utilizado em praticamente todas as mulheres com câncer de mama que expressam receptores de estrogênio, quer de forma adjuvante, quer de forma paliativa. Seu papel é importante tanto na diminuição da recidiva a distância quanto na diminuição da recidiva local.

Em mulheres na pré-menopausa, a castração cirúrgica ou por radioterapia pode ser recomendada, mas vem sendo substituída pelo uso de agonistas RH-LH com resultados semelhantes.

Com a ablação ovariana, mais de 20% de perda óssea mineral ocorre em período de apenas 18 meses.

A utilização de hormonioterapia aditiva em pacientes com câncer de mama inicial, receptor hormonal positivo, é mandatória. O tamoxifeno em mulheres na pós-menopausa atua como SERM com efeito de estimulação no metabolismo ósseo e manutenção da integridade dos ossos. Na pré-menopausa, entretanto, sua ação é contrária e sua atividade antiestrogênica resulta em desmineralização óssea. Os inibidores da aromatase (particularmente o letrozol e o anastrozol) utilizados em mulheres na pós-menopausa exercem sua ação inibindo a conversão periférica de androstenediona e testosterona para estradiol e estrona, conduzindo a situação de bloqueio estrogênico completo promovendo sensível perda óssea.

Assim, podemos concluir que o tratamento sistêmico utilizado no câncer de mama inicial resulta em depleção estrogênica com profundo impacto deletério no metabolismo ósseo. Há décadas reconhecemos a relação entre a hipoestrogenemia e osteoporose em mulheres na pós-menopausa, mas o efeito da deficiência funcional adquirida de estrogênio no metabolismo ósseo só recentemente vem sendo reconhecido. Aceleração do metabolismo ósseo com aumento da reabsorção comparada com insuficiência na formação resultando em perda óssea se faz por mecanismos não totalmente elucidados (figura 3), mas que podem incluir: (A) efeito direto inibidor de atividade osteoblástica via receptores estrogênicos; (B) aumento da atividade osteoclástica por citoquinas locais como IL-1, IL-6 e TNF (fator de necrose tumoral); (C) aumento da vulnerabilidade óssea à ação do PTH. O caminho final da depleção estrogênica é a diminuição da densidade mineral óssea conduzindo a osteopenia e osteoporose com aumento da incidência de eventos esqueléticos. A fratura da cabeça do fêmur pode ser devastadora, com 10% a 20% dos pacientes sofrendo internações de longa duração e 20% adicionais necessitando de assistência domiciliar. Taxas de mortalidade de 25% a 30% são descritas em pacientes nesta situação no primeiro ano da ocorrência. A fratura do corpo vertebral, apesar de menos letal, resulta com freqüência em dores crônicas significativas, deformidades esqueléticas, perda de mobilidade e de independência funcional com uma série de co-morbidades associadas.





TRATAMENTO DA PERDA ÓSSEA

A perda óssea mineral deve ser combatida com uma série de medidas e nos últimos anos a introdução de novos medicamentos tem permitido combate eficiente a essa situação. A suplementação de cálcio e vitamina D é sempre recomendada, existindo no mercado produtos já comercializados com estas duas substâncias combinadas. Seu uso isolado tem pouco impacto, com aumento previsto de apenas 4% sobre a densidade mineral óssea. Exercícios físicos e exposição ao sol são parceiros fundamentais no tratamento. Em mulheres na pós-menopausa, os moduladores seletivos de receptores estrogênicos (SERM), como o tamoxifeno e o raloxifeno, têm efeito positivo sobre a densidade mineral óssea, permitindo a manutenção de sua integridade (tabela 2). Entretanto, devido à sua baixa capacidade de estímulo à neoformação, não são adequados para tratamento em que a perda óssea já esteja estabelecida.





Durante muitos anos, o tratamento preferencial para os pacientes osteopênicos foi o uso da calcitonina (nasal, subcutânea), mas com o surgimento dos bisfosfonatos, classe farmacológica mais efetiva neste contexto, houve grande modificação no tratamento atual da perda óssea. No mercado existem formulações que permitem boa absorção oral (clodronato, alendronato, risendronato) e formulações venosas como o pamidronato, ibandronato e o zolendronato. Os bifosfonatos têm alta afinidade pela matriz óssea mineralizada, se concentrando em áreas de alto “turnover” ósseo, inibindo a atividade osteoclástica, induzindo a sua apoptose, por diferentes mecanismos que resultam em inibição da reabsorção óssea. A potência inibitória dos bisfosfonatos é variável, sendo o zolendronato o mais potente inibidor osteoclástico conhecido (figura 4).





Shapiro e cols. mostraram que a perda óssea induzida pelo tratamento é processo mais acelerado que a osteoporose usual. Em seis meses após o início da quimioterapia, decréscimo de 4% sobre a densidade mineral já é observado. A utilização precoce de bisfosfonatos venosos mais potentes pode ser conduta adequada, como demonstrado por Reid e cols. com a utilização de ácido zolendrônico em mulheres pós-menopausadas com câncer de mama (figura 5).





É fundamental que a comunidade científica esteja atenta para o desenvolvimento de terapêuticas cada vez mais efetivas para prevenir a perda óssea induzida pelo tratamento sistêmico.

ESTUDOS RECENTES COM BISFOSFONATOS NO TRATAMENTO DA PERDA
ÓSSEA INDUZIDA PELO TRATAMENTO ONCOLÓGICO DO CÂNCER DE MAMA

Na tentativa de diminuir o impacto da perda óssea produzida pelo tratamento sistêmico de pacientes com câncer de mama inicial, associação imediata com bisfosfonatos vem sendo empregada como estratégia preventiva. Saarto et al. publicaram em 1997 trabalho em que compararam o impacto do uso de clodronato oral (1.600 mg/dia) em pacientes na pré-menopausa, com câncer de mama tratados com CMF, demonstrando diminuição significativa da perda óssea quando comparada a grupo controle tratado com placebo (figura 6).





Delmas e cols. utilizaram um bisfosfonato oral mais potente, o risendronato, comparando com grupo controle tratado com placebo. Os resultados mostraram que em pacientes tratadas com placebo e sem tamoxifeno, a perda óssea era de 5% a 6%. No grupo tratado com placebo e tamoxifeno, a perda óssea foi menos significativa, com perda de 1,5%. No grupo em que se adiciona risendronato ao tamoxifeno, houve um aumento da densidade mineral (figura 7).





Recentemente, os dados iniciais do estudo ATAC com a comparação do uso de tamoxifeno versus anastrozol no tratamento de mulheres com câncer de mama inicial, na pós-menopausa, foram apresentados mostrando benefício clínico significativo em pacientes tratados com inibidores da aromatase. Perfil de toxicidade foi todo favorável ao grupo tratado com anastrozol, exceto a maior incidência de eventos musculoesqueléticos neste grupo. Incidência de fraturas foi de aproximadamente 6% para o grupo tratado com anastrozol comparada com menos de 4% referentes ao tratado com tamoxifeno. Imediatamente questionou-se se as diferenças apresentadas eram devidas à supressão estrogênica completa produzida pelo anastrozol ou à perda do efeito agonista estrogênico do tamoxifeno sobre o osso, ou mesmo a ambos. Eastell et al. apresentaram em San Antonio dados preliminares da observação de densidade óssea comparando resultados de pacientes tratados com anastrozol, com tamoxifeno, com ambos e ainda avaliando grupo controle sem tratamento hormonal oncológico. No grupo tratado com tamoxifeno observou-se aumento da densidade óssea de 1%, no grupo tratado de forma combinada, tamoxifeno e anastrozol, não houve alteração na densidade mineral óssea, e no grupo tratado com anastrozol, uma perda de 2,5%, levando à conclusão de que a redução da densidade óssea não é somente pela perda da ação estrogênica do tamoxifeno, mas também pela supressão completa dos níveis de estrogênio causada pelo anastrozol (figura 8).





Ainda no Congresso de San Antonio foram apresentados dados do estudo do “Austrian Breast Study Group” com mulheres na pré-menopausa com câncer de mama estádio I e II tratadas após cirurgia (± radioterapia) mantidas em ablação com análogo RH-LH e então randomizadas em quatro braços, utilizando tamoxifeno e anastrozol associados a ácido zolendrônico ou placebo, conforme tabela 3.





Na avaliação de densidade mineral óssea evidenciou-se que o grupo tratado com a terapia hormonal isolada teve ao longo do tempo perda óssea, sendo particularmente expressiva no grupo tratado com anastrozol. Neste grupo, uma melhora significativa deste efeito foi observada quando se associa ao ácido zolendrônico (figura 9).





Novos estudos em andamento como o Z-FAST nos EUA e ZO-FAST na Europa avaliam a associação de acido zolendrônico ao letrozol em sua introdução precoce ou somente após alteração densitométrica.

CONCLUSÃO

A alta incidência do câncer de mama e o freqüente emprego da terapia adjuvante sistêmica produzem em um grande número de mulheres alterações ósseas que podem evoluir para eventos esqueléticos importantes. Estratégias para proteção da integridade óssea reduzindo a morbidade do tratamento oncológico em um grupo de pacientes potencialmente curáveis são recomendadas. Em nosso serviço, para pacientes em uso de inibidores de aromatase temos recomendado o uso profilático de alendronato oral 70 mg semanal, e em situações especiais, zolendronato 4 mg a cada seis meses. Já nos pacientes em uso de tamoxifeno, ou em tratamento quimioterápico, recomendamos a realização de densitometria óssea e na vigência de alterações recomendamos a introdução de uma das substâncias acima.

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