Prof. Dr. André Márcio Murad e Dra. Ana Carolina Guimarães de Castro

São diagnosticados cerca de 1 milhão de novos casos de câncer colorretal em todo o mundo, ocorrendo 500.000 óbitos anuais em decorrência desta doença.¹ No Brasil, ocorrem cerca de 20.000 novos casos e 8.000 óbitos ao ano, segundo estimativas do Ministério da Saúde para 2003 (www.inca.gov.br/ estimativas/2003). A alta mortalidade é certamente explicada pelo diagnóstico tardio ocorrido na maioria dos casos tratados em nosso país. Já nos países desenvolvidos, cerca de 70% a 80% dos pacientes apresentam doença localizada ao diagnóstico. A cirurgia tem um papel importante como forma de tratamento potencialmente curativo. Contudo, em cerca de 40% dos pacientes tratados exclusivamente com a modalidade cirúrgica, ocorrerá a recidiva tumoral, o que concorre conseqüentemente para um aumento significativo da mortalidade por esta afecção.²

O objetivo principal do tratamento sistêmico adjuvante é erradicar a doença microscópica que não tenha sido removida com o procedimento cirúrgico. A indicação deste tratamento, portanto, deve ser direcionada a um subgrupo de pacientes mais suscetível a esta situação clínica. O estadiamento tumoral à época da ressecção cirúrgica é o fator prognóstico mais importante, predizendo a probabilidade de existir doença microscópica residual.^2,3 Os tumores em estádio I (tumor envolvendo no máximo até a camada muscular própria, mas que não invadem a serosa e não acometem linfonodos regionais) têm uma taxa de cura da ordem de 90% com o tratamento cirúrgico exclusivo, sem indicação de tratamento adjuvante.² Porém, tumores em estádio II (quando ocorre o envolvimento de toda a parede intestinal) e tumores em estádio III (onde há envolvimento linfonodal), apresentam maior risco de doença microscópica residual local ou a distância, apresentando taxas de sobrevida livre de recorrência de cinco anos. Respectivamente, de 70% a 75% e 25% a 45%, números estes que justificam a necessidade de tratamento adjuvante² (fig. 1).





QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO ADENOCARCINOMA DE CÓLON

Aproximadamente 35% dos pacientes com doença ressecável encontram-se em estádio III.⁴ O papel da quimioterapia adjuvante nestes casos é bem estabelecido por grandes séries de estudos controlados, descritos mais adiante.

Nos tumores com estádio II, o papel da quimioterapia adjuvante é controverso. A análise de dois grandes estudos conduzidos nos EUA não mostra evidências para considerarmos a quimioterapia adjuvante como tratamento padrão para todos os pacientes com este estadiamento.^5,6 Portanto, o tratamento adjuvante nestes casos deve ser estabelecido em bases individuais. Nos tumores com características de alto risco, como na ocorrência de obstrução intestinal ou perfuração, tumor em estádio T4, tumor pouco diferenciado, presença de invasão venosa, linfática ou perineural, devemos considerar a realização da quimioterapia adjuvante. Outro fator importante é o número de linfonodos dissecados. Pacientes em que houve uma dissecção ou avaliação histopatológica de menos de oito linfonodos não são considerados como corretamente estadiados e, portanto, não podem ser verdadeiramente classificados como em estádio II,⁷ o que justifica o uso de quimioterapia adjuvante (fig. 2)





EVOLUÇÃO TERAPÊUTICA NAS ÚLTIMAS DÉCADAS

Analisando historicamente a quimioterapia adjuvante, o primeiro estudo controlado foi conduzido no final da década de 80, onde se demonstrou o benefício da quimioterapia adjuvante, quando se empregou o regime MOF (5-fluorouracil – 5-FU, vincristina e semustina). Entretanto, tal regime se tornou clinicamente inaceitável em virtude da toxicidade muito elevada apresentada, inclusive com casos descritos de leucemia aguda devido ao uso da semustina. Posteriormente, empregou-se a quimioterapia combinando o 5-FU ao levamisol, o que demonstrou uma redução de 39% na mortalidade dos pacientes com tumores em estádio III em um estudo controlado fase III.⁸ Na década de 90, o regime combinando 5-FU e levamisol foi então considerado pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos como regime padrão.⁹ Nesse mesmo período, estavam em andamento os estudos empregando-se o regime de 5-FU combinado ao ácido folínico (leucovorina - LV), o qual foi comparado à monoterapia baseada em 5-FU, demonstrando-se também sua superioridade.¹⁰ Além disso, observou-se que a eficácia da combinação independia do uso de doses altas ou baixas de LV. Também o uso da combinação por tempo mais prolongado, como 12 meses, não foi superior a seu uso por apenas seis meses.¹¹

O maior estudo controlado realizado na década de 90 foi o QUASAR (Quick, Simple and Reliable), o qual demonstrou que o regime utilizado doses diárias por 5 dias, conhecido como da Mayo Clinic (5-FU 425 mg/m2 e LV 20 mg/m2 nos dias 1 a 5, a cada quatro semanas, no total de seis ciclos) apresentou a mesma eficácia que o regime denominado de Roswell Park (5-FU- 500 mg/m2 e LV - 500 mg/m2 semanalmente x 6 semanas a cada oito semanas, no total de quatro a seis ciclos). Porém, o regime semanal mostrou menor toxicidade, especialmente com relação a mucosas e medula óssea. Além disso, não houve superioridade em se acrescentar o levamisol à combinação 5-FU/LV.¹¹

A utilização do 5-FU e levamisol por 6 meses é inferior ao tratamento empregado por 12 meses, mas aparentemente de eficácia semelhante à combinação 5-FU/LV. Entretanto, em virtude do tempo prolongado de tratamento, esta combinação foi amplamente substituída pelo regime 5-FU/LV.¹²

Outra opção terapêutica é a utilização de 5-FU em infusão contínua (dose 300 mg/m2/dia por 12 semanas), que mostrou ser equivalente ao regime 5-FU/LV da Mayo Clinic em utilização por seis meses, em termos de sobrevida livre de doença e sobrevida global. Com a infusão contínua, entretanto, há menor incidência de efeitos colaterais, como neutropenia, mucosite, diarréia e vômitos, obviamente além do menor tempo de tratamento.¹³ As complicações estariam mais relacionadas ao acesso venoso central e à síndrome mão-pé (fig. 3).





Na tentativa de obter melhores taxas de sobrevida livre de recaída e de sobrevida global, novas drogas passaram a ser estudadas. Dentre elas, a oxaliplatina, composto platínico de terceira geração e ativo em tumores colorretais, avaliada no estudo europeu fase III denominado MOSAIC.¹⁶ Neste estudo, 40% dos pacientes incluídos eram estádio II e 60%, estádio III. Comparou-se a associação 5-FU/LV denominado de LV5FU2 (LV: 200 mg/m2, em infusão em 2 h e 5-FU 400 mg/m2 IV em “bolus” seguido de 600 mg/m2 em infusão contínua de 22 h, dias 1 e 2, a cada 15 dias) por seis ciclos com o mesmo esquema associado a oxaliplatina na dose de 85 mg/m2 a cada 15 dias, também por seis ciclos (regime FOLFOX 4). Foram 2.248 pacientes incluídos. Embora os dados de sobrevida global ainda sejam considerados imaturos, houve maior sobrevida livre de doença no grupo que utilizou o regime de três drogas, em um acompanhamento mediano de três anos, independentemente do estadiamento dos pacientes. Houve uma redução do risco relativo de recaída da ordem de 23%. O esquema FOLFOX foi bem tolerado. Entretanto, a taxa de neuropatia periférica OMS grau 3 foi de 12%, ainda que ao final de um ano praticamente todos os pacientes tivessem se recuperado por completo. A tendência atual é que, diante dos resultados promissores e inéditos deste estudo, o regime FOLFOX venha a se tornar padrão como tratamento adjuvante para um grupo de pacientes selecionados, considerando-se as condições clínicas, idade e risco individual de cada um. Neuropatia prévia ou potência, como por exemplo em pacientes diabéticos, seria eventualmente uma contra-indicação a este regime (fig. 4).





TERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER RETAL

O padrão de recidiva do adenocarcinoma de reto, ao contrário do de cólon, estabelece sua maior propensão à falência local e locorregional, possivelmente pela dificuldade em se obter margens cirúrgicas radiais nas porções média e baixa deste órgão, além de sua proximidade com órgãos e tecidos vizinhos.²⁰

O papel do tratamento adjuvante é reduzir a recidiva local, além da sistêmica. Diversos estudos controlados avaliaram o papel da radioterapia adjuvante no câncer retal. A análise combinada destes estudos mostrou uma redução na taxa de recidiva local, entretanto sem incremento na sobrevida global.²⁰

Com a finalidade de se obter elevação nas taxas de sobrevida global, alguns estudos fase III avaliaram o papel da quimioterapia combinada à radioterapia, administradas de forma adjuvante. Foi demonstrado, pela primeira vez, que o tratamento combinado estava associado a melhores taxas de sobrevida global.²¹ Desta forma, o tratamento adjuvante combinado tornou-se padrão para o câncer de reto nos estádios II e III.²²

Posteriormente, procurou-se definir os melhores regimes quimioterápicos a ser empregados. Na maioria dos estudos, foram utilizados dois ciclos de quimioterapia baseada em 5-FU associados a radioterapia, além de mais dois ciclos de quimioterapia pós-tratamento radioterápico. O uso da radioterapia associada a 5-FU por infusão contínua parece produzir uma sobrevida global pelo menos igual à obtida por seu uso em “bolus”, porém com menor toxicidade hematológica.¹⁶ Entretanto, apesar dos resultados favoráveis obtidos com este regime, o uso de 5-FU por infusão contínua não tem sido amplamente utilizado, devido à necessidade de acesso central e bombas de infusão. Estudos utilizando fluoropirimidinas orais, como a capecitabina, de forma prolongada concomitantemente à radioterapia, estão em andamento (fig. 5).





É importante salientar que a combinação pode produzir efeitos adversos, como diarréia, neutropenia, além de retite e cistite actínicas. O que exige um melhor acompanhamento clínico dos pacientes tratados.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Os resultados satisfatórios advindos do emprego de algumas drogas no câncer do cólon avançado justificaram os estudos agora em andamento, utilizando os mesmos regimes da doença metastática no tratamento adjuvante. Um dos estudos compara o uso da capecitabina versus 5-FU/LV em “bolus”. Em outro, o UFT (tegafur/uracila) também é comparado ao 5-FU/LV. Além disso, o irinotecano vem sendo empregado combinado ao 5-FU/LV em infusão contínua, em comparação ao 5-FU/LV em infusão contínua isoladamente.^12,18 Aguardamos os seus resultados preliminares para avaliar o real mérito destes novos regimes, empregados no tratamento adjuvante do câncer colorretal.

A terapia biológica também tem sido considerada como promissora. Entretanto, a utilização do edrocolomab, um anticorpo monoclonal capaz de induzir citotoxicidade anticorpo-dependente em culturas de células de adenocarcinoma colônico, não mostrou eficácia como terapêutica adjuvante no câncer colorretal, nos estudos realizados até o momento.¹⁷ É possível que o bevacizumab, o cetuximab ou os anti-EFGR possam adicionar benefício nesta indicação, aguardando-se, obviamente, estudos bem desenhados que comprovem seu benefício.

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