INTRODUÇÃO
Streptococcus pneumoniae ou pneumococo são cocos Gram-positivos que se multiplicam formando cadeias em meio líquido. São identificados no laboratório de microbiologia por quatro características: produzem alfa-hemólise em ágar sangue; são catalase-negativos; são suscetíveis à optoquina e são solúveis em sais biliares. Possuem uma cápsula externa polissacarídica ligada à parede celular. Podem ser classificados em 90 sorotipos diferentes, por diferenças antigênicas entre os polissacárides capsulares. Há dois sistemas de numeração desses 90 sorotipos: o sistema dinamarquês, mais utilizado, que agrupa os sorotipos por similaridade antigênica; e o sistema americano, que usa apenas numeração seqüencial. Dessa forma, no sistema dinamarquês existem os sorotipos 19F, 19A, 19B e 19C, que para o sistema americano correspondem aos sorotipos 19, 57, 58 e 59, respectivamente.1
Os pneumococos freqüentemente colonizam a nasofaringe de pessoas saudáveis. Em pesquisas isoladas encontra-se 5% a 10% de adultos e 20% a 40% de crianças saudáveis colonizadas. São também um dos principais agentes etiológicos de otite média aguda, sinusite, pneumonia, bacteremia, sepse e meningite, tanto em crianças quanto em adultos. Estima-se que o pneumococo seja responsável por 17% a 28% das pneumonias adquiridas na comunidade entre as crianças2,3 e por 15% a 35% das otites médias agudas.4 A transmissão ocorre de um indivíduo para outro através do contato íntimo e, por esta razão, as crianças de creche têm risco aumentado de doença pneumocócica.5,6,7
A incidência de doença invasiva por pneumococo na população geral é da ordem de 15/100.000/ ano, mas há uma forte correlação com a idade, de tal forma que a incidência de bacteremia por pneumococo é de 160/100.000 nas crianças abaixo de um ano de idade, 5/100.000 nos adultos jovens e 70/100.000 nos pacientes com idade acima de 70 anos.8,9,10 Também há associação com a época do ano. A doença pneumocócica é mais prevalente no inverno e primavera, possivelmente por causa da maior incidência das doenças respiratórias virais.11
Os pneumococos são considerados protótipos de bactéria patogênica extracelular. Causam doença basicamente pela sua capacidade de multiplicar-se nos tecidos do hospedeiro e de gerar uma intensa resposta inflamatória. Os principais mecanismos de defesa do hospedeiro são anticorpos, complemento e as células fagocíticas, especialmente os polimorfonucleares. Portanto, defeitos na formação de anticorpos têm grande impacto na suscetibilidade para infecção pneumocócica. Dessa forma, a incidência de doença pneumocócica é elevada nas imunodeficiências; na infecção pelo HIV; nos pacientes neutropênicos e nos diabéticos. Nos pacientes que têm predisposição para pneumonias, como os asmáticos, e nos pacientes com doença pulmonar crônica, o risco também é aumentado.9,12
A cápsula do pneumococo tem papel importante na sua virulência porque serve para evitar e dificultar a fagocitose. Na ausência de anticorpos anticapsulares os pneumococos são pobremente fagocitados e mortos pelos polimorfonucleares e macrófagos. Por outro lado, anticorpos anticapsulares são protetores contra infecção pneumocócica. O principal órgão que elimina os pneumococos do sangue é o baço.13,14 Dessa forma, pacientes com asplenia anatômica ou funcional, como por exemplo pacientes com anemia falciforme, têm risco aumentado para doença pneumocócica.15
Um número relativamente limitado de sorotipos causa a maioria das doenças pneumocócicas invasivas. Os dez sorotipos mais freqüentes causam aproximadamente 60% das doenças invasivas em todo o mundo. Entretanto, a prevalência dos diversos sorotipos varia de acordo com a idade e a região.16 Nos EUA, os sete sorotipos mais freqüentemente isolados de sangue ou liquor de crianças menores de 6 anos de idade são: 14, 6B, 19F, 18C, 23F, 4 e 9V. Estes sorotipos correspondem a 80% dos sorotipos isolados de doenças invasivas. No mesmo país são responsáveis por apenas 50% dos isolados em pacientes acima de seis anos de idade.17,18 Em outras regiões, sorotipos diferentes assumem importância epidemiológica. Os sorotipos 1 e 5, que não são comuns nos EUA, são freqüentes em vários países, incluindo o Brasil.19,20,26
O tratamento da doença pneumocócica, que por muitos anos foi feito com penicilina sem problemas, tem se tornado mais difícil pela emergência de cepas resistentes à penicilina. Existem dois padrões de resistência à penicilina: a resistência moderada ou relativa (concentração inibitória mínima para penicilina entre 0,1 e 1 micrograma/ml) e a resistência plena ou total (concentração inibitória mínima para penicilina > 2,0 microgramas/ml). Além disso, algumas cepas apresentam resistência a múltiplos antimicrobianos, incluindo as penicilinas, cefalosporinas e macrolídeos.21,22 Alguns países apresentam altas taxas de resistência dos pneumococos à penicilina: México, França, Espanha, EUA, China, República Eslovaca, Arábia Saudita.23,24,25 No Brasil, as taxas de resistência moderada estão em 20% aproximadamente, e de resistência plena, entre 1,4% a 2,1%.26 Os sorotipos mais freqüentemente isolados em pacientes com doença invasiva também são os que apresentam as maiores taxas de resistência.27
O atual interesse pelas vacinas antipneumocócicas justifica-se pela importância epidemiológica das doenças invasivas e não-invasivas causadas pelo pneumococo e pela resistência aumentada e crescente deste agente aos antimicrobianos usuais.
Atualmente existem dois tipos de vacinas antipneumocócicas disponíveis no mercado: as vacinas polissacarídicas e as vacinas conjugadas.
VACINA ANTIPNEUMOCÓCICA POLISSACARÍDICA
É uma vacina composta de antígenos de polissacarídeo capsular purificado dos 23 sorotipos de pneumococo mais prevalentes, quais sejam: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F. Cada dose de 0,5 ml da vacina contém 25 microgramas de polissacáride de cada um destes sorotipos dissolvidos em solução salina contendo 0,25% de fenol como preservativo. No Brasil, estima-se que 85% das infecções pneumocócicas graves sejam causadas por sorotipos contidos nesta vacina.
Esta vacina não é eficaz para crianças abaixo de 2 anos de idade, porque os antígenos polissacarídicos são T-independentes. Os antígenos T-independentes estimulam linfócitos B maduros, mas não linfócitos T. A resposta imune das crianças desta faixa etária aos antígenos T-independentes é pobre, com baixa produção de anticorpos específicos, queda rápida dos seus níveis e não ocorre fenômeno de memória quando há reexposição. Por outro lado, entre adultos, idosos e pacientes com doença de base, a eficácia para formas graves da doença situa-se ao redor de 75%.
As principais indicações desta vacina são:28,29
- pacientes com idade acima de dois anos com asplenia anatômica ou funcional (anemia falciforme ou outras hemoglobinopatias);
- pacientes idosos (acima de 65 anos de idade);
- pacientes acima de dois anos de idade, que apresentem imunodeficiência adquirida ou congênita;
- pacientes com fístula liquórica congênita ou adquirida;
- adultos e crianças acima de dois anos de idade, que apresentem doenças crônicas cardíacas, renais, pulmonares, hepáticas, diabetes mellitus ou alcoolismo;
- pacientes acima de dois anos de idade com doenças mieloproliferativas;
- adultos ou crianças acima de dois anos de idade a serem submetidos a transplante ou transplantados de órgãos.
A persistência da imunidade não é muito boa e, dependendo da população vacinada e da faixa etária, existe indicação de revacinação. Nas crianças com idade entre dois e dez anos de idade com anemia falciforme, imunodepressão ou síndrome nefrótica indica-se revacinação com uma dose após três anos. Nas crianças com idade acima de dez anos com anemia falciforme, imunodepressão ou síndrome nefrótica indica-se revacinação com uma dose após cinco anos. Nos idosos com idade acima de 65 anos recomenda-se uma dose após cinco anos, se a vacina foi administrada antes dos 65 anos. Para os pacientes com doenças crônicas cardíacas, pulmonares, hepáticas, diabetes mellitus ou fístula liquórica não há indicação de revacinação.29
A vacina pode ser aplicada por via subcutânea ou intramuscular. A dose é de 0,5 ml. Deve ser conservada entre 2°C a 8ºC. Não deve ser congelada.
Os eventos adversos com esta vacina geralmente são leves: as reações mais comuns são as reações locais e febre. As reações locais incluem dor, edema e eritema com duração de até 48 horas após a administração. A febre geralmente não ultrapassa 37,8ºC. Mais raramente surgem mialgia, cefaléia, náuseas, vômitos, astenia, rash, urticária e artralgia e, excepcionalmente, trombocitopenia com aparecimento dois a 14 dias após a vacinação e duração de até duas semanas.
Não se recomenda revacinação precoce nem um número maior de doses de revacinação, porque pacientes com altos títulos de anticorpos apresentam maior incidência de eventos adversos locais e sistêmicos.22
A vacina é contra-indicada para crianças abaixo de dois anos; em vigência de doença febril aguda; em pacientes na vigência de quimioterapia ou quando houver alergia a componentes da vacina. A vacina também está contra-indicada na gravidez, porque não se sabe se há efeitos adversos sobre o feto. Para os pacientes em quimioterapia, recomenda-se vacinar dez a 15 dias antes do início ou quatro meses após o término.22,28
Esta vacina pode ser aplicada concomitantemente com outras vacinas do calendário básico ou fora do calendário, desde que aplicadas em locais separados.
VACINA ANTIPNEUMOCÓCICA CONJUGADA
Uma estratégia para melhorar a resposta imune aos antígenos polissacarídicos, especialmente para as crianças menores de dois anos de idade, é a conjugação do polissacáride com proteínas. Esta conjugação transforma a natureza da resposta imune de T-independente para T-dependente. Este complexo antigênico estimula as células T-auxiliares, leva a uma resposta primária substancial e a um forte efeito de memória na reexposição.30 Esta vacina estimula a produção de anticorpos tipo-específicos que se ligam ao polissacáride da superfície da bactéria, estimulam a opsonização, fagocitose e morte do pneumococo.
A vacina conjugada antipneumocócica disponível no mercado atualmente inclui sacarídeos capsulares de sete sorotipos de pneumococo, cada um deles acoplado a uma proteína – uma variante não tóxica da toxina diftérica – CRM 197. Os sorotipos incluídos nesta vacina são os seguintes: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F. Além disso, protege também contra sorotipos que apresentam reação cruzada por similaridade antigênica: 6A, 9A, 9L, 18B e 18F.
Nos EUA, a eficácia da vacina conjugada heptavalente após esquema completo, para doença invasiva por pneumococo, foi de 97,4% (IC 95% - 82,7% a 99,9%); para pneumonia com evidência de infiltrado radiológico, foi de 33,0% (IC 95% - 7,3% a 51,5%); para otite média aguda, foi de 7,0% (IC 95% - 4,1% a 9,7%); para otite média recorrente, foi de 9,3% (IC 95% - 3,0 a 15,1%) e para colocação de tubos de timpanostomia, a redução foi de 20,1% (IC 95% - 1,5% a 35,2%). A redução do uso de antimicrobianos na população vacinada foi de 5,3%. A vacinação reduz a colonização nasofaríngea pelos sorotipos presentes na vacina não somente nos vacinados, mas também nos seus contactantes domiciliares.30
Existem variações regionais dos sorotipos de pneumococo mais prevalentes. Dessa forma, estudos de eficácia realizados em alguns países podem não se confirmar em outros. No Brasil, os sorotipos mais prevalentes em crianças menores de cinco anos de idade com meningite, bacteremia ou pneumonia são: 14, 1, 5, 6A, 6B, 9V, 19F, 23F, 19F e 19A. Em adultos, os sorotipos 3 e 18C assumem importância maior.26 Dessa forma, os sorotipos 1 e 5 que não estão presentes nesta vacina heptavalente têm importância epidemiológica, principalmente nas crianças abaixo de cinco anos de idade. Assim, estima-se que o potencial de proteção desta vacina para doença invasiva por pneumococo seja, no Brasil, de aproximadamente 65%.
A Sociedade Brasileira de Pediatria recomenda, a partir de 2003, a vacinação universal, com a vacina antipneumocócica conjugada, de todas as crianças de dois meses a 24 meses de idade, desde que haja recurso disponível. Entre 24 e 60 meses também poderá ser utilizada, se a criança for considerada de risco aumentado, como por exemplo para as crianças que freqüentam creche com incidência aumentada de doença pneumocócica.
Para as crianças entre 24 e 60 meses com doença de base que apresentem risco aumentado para doença pneumocócica (anemia falciforme, outras hemoglobinopatias, infecção pelo HIV, doenças crônicas cardíacas ou pulmonares, imunodepressão, síndrome nefrótica, transplantado de órgão sólido) e para as crianças de creche com incidência aumentada de doença pneumocócica, a Academia Americana de Pediatria recomenda a vacinação. Importante ressaltar que nestas situações a vacina conjugada deve ser preferida sobre a vacina polissacarídica porque as vantagens da vacina conjugada são: indução de memória imunológica, redução do estado de portador e maior eficácia contra sorotipos causadores de doença invasiva.30
O esquema de imunização varia de acordo com a idade de início e, para as crianças maiores de 24 meses, de acordo com a imunidade (quadro 1).30
Nas crianças acima de cinco anos de idade e nos adultos, a vacina conjugada não deve substituir a vacina polissacarídica, porque a proporção de sorotipos de pneumococo que causam doença invasiva, cobertos pela vacina conjugada, nesta faixa etária, é bem menor do que aqueles cobertos pela vacina polissacarídica.30
Para as crianças de 24 a 59 meses de idade, de alto risco para doença pneumocócica (anemia falciforme, infecção pelo HIV, imunodepressão ou doença crônica) e que já tenham recebido vacina polissacarídica previamente, recomenda-se que sejam imunizadas também com a vacina conjugada. Recomendam-se duas doses com pelo menos dois meses de intervalo e pelo menos dois meses após a vacinação com a vacina polissacarídica.30
Crianças de alto risco para doença pneumocócica que tenham completado a série de vacinação com a vacina conjugada antes de 24 meses de idade devem receber uma dose da vacina polissacarídica com dois anos de idade, com intervalo de pelo menos dois meses após a última dose da vacina conjugada.30
A vacina deve ser aplicada exclusivamente por via intramuscular. A dose é de 0,5 ml. Pode ser aplicada concomitantemente com outras vacinas do calendário, desde que em locais separados. Deve ser conservada entre 2ºC e 8ºC.
Os eventos adversos mais comuns são reações locais, como dor e induração. Essas reações são menos freqüentes do que com a tríplice convencional, e mais freqüentes do que com a tríplice acelular. Febre acima de 38ºC nas primeiras 48 horas ocorre em 15% a 20% das crianças. Febre acima de 39ºC nas primeiras 48 horas ocorre em 1% a 2,5% das crianças. Não foram observadas reações graves.
A vacina conjugada não está indicada em adultos ou idosos. É contra-indicada em pessoas com hipersensibilidade ao látex ou outros componentes da vacina. Não deve ser utilizada concomitantemente com a vacina antipneumocócica polissacarídica porque a segurança e eficácia desta vacinação simultânea ainda não foi estudada. Deve ser postergada em vigência de doença aguda moderada ou grave, mas pode ser utilizada em vigência de doença leve do trato respiratório.30
A vacina conjugada apresenta duas limitações importantes: em primeiro lugar, por dificuldades técnicas no preparo desta vacina, até o momento não é possível a inclusão de muitos sorotipos, o que dificulta a sua utilização universal. No Brasil, por exemplo, seria muito importante que a vacina incorporasse os sorotipos 1 e 5. Em segundo lugar, o seu alto custo limita o acesso a esta vacina. Importante ressaltar que existem estudos em andamento com novas vacinas conjugadas com 9 e com 11 sorotipos, ampliando assim a cobertura oferecida.
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