A metástase é definida como o processo da disseminação de células de um tumor primário para um local distante. Os passos seqüenciais desse processo envolvem: o escape das células do tumor primário, a “intra-invasão”, que representa a entrada da célula na circulação linfática ou sangüínea, sobrevida e transporte na circulação, parada no órgão a distância, “extravasamento”, que significa a saída da célula da circulação, crescimento das células para a forma secundária do tumor em outro órgão, em novo meio ambiente. A angiogênese, que representa a formação ou recrutamento de novos vasos sangüíneos, é sempre requerida pelo tumor primário e também pelas metástases para seus crescimentos. O ponto final da formação da lesão detectável pode ser prevenido por interrupção de um ou mais passos desse processo.
As metástases são conhecidas por serem um processo ineficiente, tanto sob o ponto de vista clínico como experimental. Grande quantidade de células pode adentrar na circulação, porém nem todas as células formarão novos tumores em órgãos distantes. Alguns passos têm contribuído para esta ineficiência, sendo eles a sobrevivência das células na corrente sangüínea e o escape da célula da corrente sangüínea.
Metástase é o estágio final na progressão do tumor a partir de uma célula normal até o fenótipo maligno. Consideráveis progressos foram feitos na identificação das mudanças na molécula que podem ser responsáveis por alterações clínicas, patológica e citogenética, que ocorrem durante a progressão de um câncer específico. Um dos melhores modelos é a caracterização da progressão molecular do câncer de cólon, nas quais mudanças específicas são preferencialmente associadas com específicos estágios de progressão.
Requerendo traços importantes no genótipo metastático, proteínas com capacidades proteolíticas são essenciais no processo. As metaloproteinases (MMPs) e seus inibidores têm sido repetidamente implicados nesse contexto.
MMPs é uma família de proteínas transmembrânicas capazes de digerir a matriz extracelular e a membrana basal componentes importantes em condições fisiológicas. Atualmente, já foram identificados mais de 20 membros nesta família. Os membros da família se diferem um dos outros por suas estruturas moleculares. Durante a formação da metástase, há uma série de barreiras estruturais que contêm colágeno que a célula deve passar. A matriz extracelular e a membrana basal devem ser quebradas para a intra-invasão e extra-invasão. A membrana basal abaixo das células endoteliais presentes em muitos órgãos é uma contínua barreira para o processo metastático e é constituída na sua estrutura de substância colagênica. Assim, tecidos, tanto no sítio primário quanto no sítio secundário, parecem requerer a degradação da matriz extracelular para permitir a invasão das células neoplásicas e a disseminação. Por lógica inferência, células metastáticas requerem degradação enzimática suficiente, capaz de quebrar estas barreiras estruturais de proteínas.
As evidências de que as MMPs exercem papel fundamental nas metástases são:
1. MMPs são encontradas em vários tumores.
2. Número de diferentes MMPs aumenta no câncer em progressão.
3. Aumento de MMPs em estágios avançados dos tumores.
4. Aumento de MMPs nos tumores com membrana rompida e com evidência de invasão local ou metástases.
5. Inativação de MMPs reduz o potencial metastático do tumor.
As MMPs estão há muito tempo associadas com metástases, e não há dúvida de que elas são as maiores contribuidoras para o processo metastático. A natureza de sua contribuição originalmente foi assumida por primariamente facilitar a quebra física das barreiras entre o tumor primário e os sítios a distância para metástases. Estes passos incluem a invasão local e a intra-invasão das células do câncer, facilitando sua saída do tumor primário e facilitando o acesso à circulação linfática e sangüínea, e a extravasão e invasão local de células do câncer no órgão distante.
INIBIDORES DAS MMPS QUE TEM ATIVIDADE CLÍNICA
- Batimastat – (BB-94)
- Derivado do ácido hidroxâmico que mimetiza a estrutura de substratos naturais
- Primeiro inibidor de MMP estudado na clínica
- Estudos fase I iniciaram em 1994
- Pouco solúvel: administração oral impossível e a utilização idealizada foi intracavitária
- Fase I intrapleural e intraperitoneal
- 47% reduziram recidivas do derrame pleural e ascite
- Fase III foi suspenso por toxicidade local
- Peritonite
- Marimastat – (BB-2516)
- Estruturalmente análogo ao batimastat e é derivado do ácido hidroxâmico
- É bem absorvido por via oral
- Tem uma meia-vida longa – oito a dez horas
- Os estudos clínicos são difíceis de interpretar
- Maioria fase I/II
- Publicações em “abstract”
- Atividade clínica avaliada por redução de marcadores
- Toxicidade musculoesquelé- tica – 30% dos pacientes
- Redução de CEA, CA125, CA19.9 e PSA
- AG3340
- Droga sintética derivada do ácido hidroxâmico
- Seletiva à MMP2, 3, 9, e 13 – mais envolvida no processo de metástases e invasão
- Atua pouco na MMP1 relacionada à toxicidade
- Tentativa de combinar com quimioterapia
- Ca de próstata refratário – associação mitoxantrona
- Ca de ovário associação com platina e taxane
- BAY 12-9566
- Análogo do ácido butanóico é estruturalmente diferente dos outros inibidores da MMPs
- Toxicidade – trombocitopenia, toxicidade hepática
- Estudo fase I – sem respostas objetivas clínicas
- Tempo mediano de progressão aumentou quatro meses
- Estudos fase III estão em andamento em câncer de pulmão e ovário
CONCLUSÕES
- Implicações das MMPs no processo de invasão, angiogênese e metástases – alvo terapêutico interessante
- Existem vários agentes sendo estudados, alguns em fase III
- Administração oral
- Alguns são inespecíficos (marimastat)
- Outros seletivos (AG3340 e BAY 9566)
- A estratégia de como avaliar respostas ainda não foi definida
- A principal estratégia tem sido comparar combinação com agentes já conhecidos (Gemzar vs Gemzar + MMPs)
