INTRODUÇÃO
A incidência do melanoma cutâneo está aumentando numa taxa superior a qualquer outro tipo de câncer1, sendo responsável por cerca de 65% das causas de morte por câncer de pele2. O melanoma cutâneo metastático está associado a prognóstico desfavorável com sobrevida mediana de 8,9 meses em uma metanálise de 83 estudos com 6.322 pacientes com doença metastática tratados sistemicamente3. Apresenta grande propensão à infiltração do sistema nervoso central (SNC), correspondendo ao terceiro tumor metastático mais comum, depois de pulmão e mama4,5. Em séries de autópsias, a incidência de envolvimento do SNC varia de 12% a 74% (média 50%), enquanto em séries clínicas a incidência varia de 6% a 43% (média 25%)6. O prognóstico de pacientes com envolvimento do SNC é claramente pior, sendo responsável por 20% a 54% das causas de morte no melanoma metastático7.
A incidência de melanoma ocular é muito menor do que a do melanoma cutâneo e varia de 0,47 a 0,79 casos novos por 100.000 indivíduos nos EUA8, com sobrevida global para todos os estádios em cinco anos de aproximadamente 65%9. Ao contrário do melanoma cutâneo, no qual a disseminação linfática é comum, a disseminação do melanoma ocular, pela própria anatomia do olho, ocorre somente pela via hematogênica, sendo o envolvimento hepático predominante10. O envolvimento do SNC nestes pacientes é raro, e a vasta maioria dos pacientes sucumbe de insuficiência hepática.
Apesar dos avanços na compreensão da biologia e da história natural do melanoma, o tratamento do melanoma metastático, tanto cutâneo como ocular, ainda permanece desapontador. As opções terapêuticas atuais incluem quimioterapia, imunoterapia e ambas (bioquimioterapia), sem, entretanto, apresentar grande impacto na sobrevida global. Na doença metastática, raramente a cirurgia tem potencial curativo e a radioterapia é apenas paliativa. Neste artigo, daremos um enfoque ao papel da fotemustina no tratamento do melanoma cutâneo e ocular metastático.
MELANOMA CUTÂNEO
Os agentes quimioterápicos com atividade antitumoral no melanoma metastático incluem dacarbazina, temozolomida, nitrosuréias (carmustina, lomustina, fotemustina), análogos da platina (cisplatina, carboplatina), as vincas (vimblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina) e os taxanos (paclitaxel e docetaxel). A quimioterapia sozinha produz taxas de resposta de 10% a 20%, em geral de curta duração11. A atividade clínica desses agentes quimioterápicos está sumarizada na tabela 1.
A dacarbazina (DTIC) permanece como quimioterapia padrão, com taxas de resposta variando de 11% a 25%12, mas em estudos mais recentes, usando critérios mais estringentes de resposta, varia de 7% a 13%13. Respostas completas são raras com duração de quatro a seis meses14,15. A temozolomida (TMZ) é um análogo do DTIC que é convertido ao metabólito ativo MTIC (5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazole-4-carboxamida). É um agente alquilante oral com capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica com uma concentração média no liquor de 30% da concentração plasmática16 com eficácia similar ao DTIC17. Recentemente, a combinação de temozolomida com talidomida mostrou respostas encorajadoras, tanto no SNC como sistêmica, estimulando novos estudos que estão em andamento18,19. Regimes de quimioterapia combinada em geral resultam em aumento de resposta (embora não estatisticamente significativo em estudos fase III que têm baixo poder estatístico) mas não aumentam a sobrevida global. A combinação de citocinas e quimioterapia, chamada bioquimioterapia, apresenta resultados conflitantes em termos de sobrevida global, mas tem um potencial curativo da ordem de 10%, baseada na experiência pioneira do MD Anderson Cancer Center e na nossa experiência no Hospital Sírio-Libanês.
FOTEMUSTINA
A fotemustina é uma cloroetilnitrosuréia lipossolúvel com alta penetração no sistema nervoso central (17% a 30% de concentração plasmática)20. Vários estudos fase II avaliaram a atividade antitumoral da fotemustina isolada ou em combinação com outros quimioterápicos ou imunoterápicos no melanoma metastático, inclusive com metástase cerebral. A atividade sistêmica da fotemustina e no SNC está sumarizada nas tabelas 2 e 3, respectivamente. Por exemplo, no estudo original multicêntrico francês de fase II21, foram avaliados 153 pacientes com melanoma metastático tratados com um regime contendo fotemustina (100 mg/m2 uma vez/semana por três semanas, seguido de um intervalo de quatro a cinco semanas - esquema de indução). A fase de manutenção era administrada aos pacientes com resposta clínica ou doença estável, consistindo de fotemustina nas mesmas doses a cada três semanas. A taxa de resposta foi de 24%. De particular importância entre 36 pacientes com metástase cerebral, 25% apresentaram resposta objetiva. Ademais, respostas foram observadas em 20% de pacientes, tanto expostos a um regime prévio (12/61) ou até mais de um regime (6/30). Surpreendentemente, entre o grupo de respondedores, 14,3% haviam recebido uma nitrosuréia previamente. Exemplos de resultados favoráveis com fotemustina são mostrados nas figuras 1 e 2. A toxicidade mais importante foi a mielotoxicidade, com uma taxa de trombocitopenia grau 3 e 4 de 40% (grau IV de 11%) e de neutropenia grau 3 e 4 de 46% (grau IV 14%). Entretanto, a incidência de náusea e vômito com antieméticos modernos é virtualmente zero.
Figura 1. (A). Lesão cerebral metastática após seis ciclos
de tratamento com fotemustina. |
Figura 1. (B). Lesão supra-renal após seis ciclos
de fotemustina no mesmo paciente. |
Figura 2. Lesão cerebral metastática após quatro ciclos de fotemustina. |
Na tentativa de obter resultados mais satisfatórios foram realizados estudos fase II associando outras drogas citostáticas à fotemustina14,22. Os resultados encontrados não foram claramente superiores aos obtidos com a fotemustina isolada em dose plena23, havendo, entretanto, adicional de toxicidade, principalmente pulmonar, quando a dacarbazina foi administrada no mesmo dia da fotemustina.
Mais recentemente, vários autores combinaram a fotemustina com interferon-alfa. Os resultados estão sumarizados na tabela 4. As taxas de resposta parecem maiores do que com a fotemustina isolada e variavam de 28% a 44%24,14,25. De particular interesse foi o estudo de Daponte et al., que combinou cisplatina, dacarbazina, fotemustina e interferon-alfa em um estudo multicêntrico conduzido pelo Southern Italy Cooperative Group. Dentre 60 pacientes avaliáveis, 11 pacientes tiveram resposta completa (18%) e 12 respostas parciais (20%), com uma resposta global de 38%. De interesse, entre os 11 pacientes com respostas completas, quatro (7%) tiveram respostas que excederam três anos, sugerindo potencial curativo para esta combinação.
Recentemente, a fotemustina, 100 mg/m2 semanal por três semanas, foi comparada ao DTIC, 250 mg/m2 EV X cinco dias a cada quatro semanas, como primeira linha de tratamento em um estudo randomizado fase III com 229 pacientes com doença avançada com ou sem metástase cerebral13. A resposta global nos pacientes sem metástase cerebral foi significativamente maior no grupo da fotemustina (17,8% vs. 7,6%, p = 0,04). Surpreendentemente, nos pacientes com metástase cerebral, a taxa de resposta foi similar em ambos os braços (5% vs. 5,3%). Entretanto, nos pacientes sem metástase cerebral, o tempo mediano de recorrência no SNC para os pacientes tratados com fotemustina foi maior (22,7 vs. 7,2 meses, p = 0,059), denotando um atraso na recidiva no SNC, apesar da taxa de recaídas ser semelhante. A sobrevida global também foi superior em favor da fotemustina, mas não foi estatisticamente significativa (7,3 vs. 5,6 meses, p = 0,067). Esse importante estudo fase III confirma a atividade da fotemustina como agente único em primeira linha no tratamento do melanoma metastático e demonstra, pela primeira vez, uma atividade, em termos de resposta global, superior à dacarbazina isolada.
MELANOMA OCULAR
O melanoma ocular tem-se mostrado muito mais quimiorresistente do que o melanoma cutâneo. Por exemplo, na experiência do MD Anderson Cancer Center com 143 pacientes tratados com regimes contendo DTIC, carmustina e/ou cisplatina, somente um paciente teve resposta parcial26. O regime de Darmouth que combina cisplatina, carmustina e DTIC com tamoxifeno produziu somente uma resposta entre 21 pacientes tratados27. Entretanto, a quimioterapia intra-arterial (IA) hepática, que tem um benefício teórico, pois atua com concentração mais elevada no fígado, mostrou resultados mais animadores. Neste sentido, há dois estudos fase II usando fotemustina IA na dose de 100 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15 seguido de cinco semanas de descanso. No primeiro estudo com 31 pacientes, observou-se uma taxa de resposta de 40%, com quatro respostas completas (13%)28. A sobrevida global foi de 14 meses, com sete pacientes vivos por mais de dois anos. No segundo estudo, conduzido pelo EORTC, entre 66 pacientes tratados observou-se uma taxa de resposta de 35,5%, confirmando o estudo original29. Mais recentemente, um estudo prospectivo fase II avaliou a atividade da fotemustina combinada a agentes imunoterápicos (IL-2 e IFN) no melanoma ocular metastático30. A via de administração da fotemustina foi determinada de acordo com a presença ou não de metástase hepática isolada. Em pacientes com doença hepática, somente a fotemustina foi IA, enquanto em pacientes com doença extra-hepática foi EV. Em ambas as situações, os pacientes receberam IL-2 e IFN SC. A resposta global dos pacientes tratados com fotemustina IA foi superior (21,7% vs 8%), mas essa diferença não se reverteu em benefício de sobrevida. A exata contribuição do modulador imune na eficácia terapêutica da fotemustina ainda permanece a ser avaliada. Outra estratégia de tratamento para pacientes com doença predominantemente hepática é a quimioembolização com cisplatina ou carmustina, que produzem respostas de 20% a 40% dos casos31,26,32. Este tratamento, entretanto, tem uma toxicidade maior do que a fotemustina isolada e só deve ser realizado em centros de referência.
CONCLUSÃO
A fotemustina é uma droga ativa tanto no melanoma cutâneo como no ocular. Estudo fase III em melanoma cutâneo demonstrou, pela primeira vez, que a fotemustina tem uma resposta global superior à dacarbazina. Ademais, estudos de fase II mostram que a fotemustina pode produzir respostas mesmo em pacientes pré-tratados com quimioterapia. A fotemustina tem atividade em pacientes com metástases cerebrais, sendo uma das poucas opções terapêuticas para estes pacientes. Em pacientes com melanoma ocular, a fotemustina IA produz resposta em aproximadamente 40% dos pacientes, e representa uma alternativa menos tóxica quando comparada a quimioembolização com cisplatina.
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