Passados mais de 30 anos do início da chamada era moderna da quimioterapia adjuvante, com os trabalhos iniciais de Bonadonna, Bajetta e Veronesi, na Europa; B Fisher, nos EUA, nos anos 70; a inclusão de antraciclinas nos anos 80, dos taxanos nos anos 90, vivemos a explosão dos conhecimentos de biologia molecular, que poderá, mais uma vez, trazer novas perspectivas e levantar novas dúvidas sobre o tema. A experiência acumulada na área permite avaliar benefícios e limitações do tratamento, persistindo ainda questões em aberto, aguardando amadurecimento de dados para tornarem-se conclusivos.

Em 1998, a metanálise realizada pelo EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group) mostrou que a poliquimioterapia produz redução anual de mortalidade em mulheres com menos de 50 anos de 27% (SD 5%) e de 11% (SD 3%) em mulheres de 50-69 anos. Em mulheres com mais de 70 anos não houve resultados conclusivos, em função do número limitado de pacientes incluídas.

Os resultados obtidos com o tratamento sistêmico, bem como o maior conhecimento sobre os fatores prognósticos e preditivos, levaram à classificação da doença em grupos de baixo ou alto risco e permitiram que, em St. Gallen, em 2001, recomendações gerais fossem determinadas sem detalhamento das indicações (quadro 1).





Atualmente podemos calcular, através de programas desenvolvidos, a perspectiva objetiva do benefício que, somada ao conhecimento da toxicidade imediata e tardia dos processos terapêuticos, facilita a discussão com o paciente sobre o processo de tomada de decisão. Recomendamos dois programas (www.adjuvantonline.org ou www.mhs.mayo.edu/mhs/live/adjuvant) que, alimentados de dados, permitem o cálculo da redução relativa de recorrência e morte por câncer de mama.

No tempo disponível para nossa apresentação, procuraremos abordar alguns aspectos que julgamos importante no atual contexto do tratamento adjuvante de câncer de mama com quimioterapia.

Inicialmente, ressaltamos que nos pacientes em que a quimioterapia e o tratamento hormonal sejam indicados, a hormonioterapia só deve ser iniciada após o término da quimioterapia. Avalia-se que o uso concomitante da quimioterapia com a hormonioterapia pode reduzir sua efetividade em 50%, aproximadamente. Da mesma forma, em pacientes com indicação de radioterapia, esta deve ser realizada após a quimioterapia (quadro 2).





Colleoni, em excelente trabalho, mostrou que, em pacientes pré-menopausadas com linfonodos positivos sem expressão de RE, o início precoce de quimioterapia (< 21 dias) é fator determinante na sobrevida (DFS dez anos 60% vs 34%). Nos outros grupos, o impacto foi menos significativo.

Os estudos do EBCTSG publicados no Lancet, em 1998, mostram que os antraciclinos produzem melhora relativa de 12% na sobrevida livre de recorrência e 11% na sobrevida global. Entretanto, é importante ressaltar que essa melhora é pouco significativa em pacientes com tumores pequenos, com axila negativa ou com co-morbidade associada (+ 1%).

Existem vários estudos maduros e hoje algumas questões podem ser definidas como aparentemente resolvidas, enquanto outras persistem em função de resultados contraditórios.

A escolha da antraciclina não parece produzir resultados diferentes quanto à eficácia, mas a epirrubicina parece ser menos cardiotóxica. Um estudo francês (FASG) mostrou que FEC 100 mg/m2 seis ciclos é superior a FEC 50. Adriamicina deve ser utilizada em doses de 50 a 60 mg/m2; doses inferiores (CALGB 8541) ou superiores (CALGB 9344) produziram resultados inferiores ou aumentaram a toxicidade sem benefício adicional.

A partir dos anos 90, os taxanos (paclitaxel e docetaxel) mostraram resultados favoráveis no tratamento do câncer de mama metastático, e estudos com essas drogas, em regime de adjuvância, foram iniciados.

Após euforia inicial com os resultados do estudo CALGB 9344, que mostrava benefício na sobrevida livre de doença e na sobrevida global, houve decepção quando análises posteriores mostraram redução do impacto da adição do paclitaxel. Os resultados do NSABP B 28 também não mostraram benefícios com adição do taxano. Análises mais detalhadas, entretanto, mostraram que no estudo do CALGB as pacientes com linfonodos positivos, com receptores negativos, alcançaram benefícios mantidos na sobrevida livre de doença e na sobrevida global. No estudo NSABP B 28, 84% das pacientes fizeram uso concomitante de hormonioterapia, o que talvez tenha mascarado os resultados.

Um terceiro trabalho teve resultados apresentados, inicialmente, no ASCO 2002, e reapresentados em San Antonio 2003, comparando o esquema FAC com esquema TAC. Redução de 28% no risco de recorrência (p = 0,001) e de 30% no risco de morte (p = 0,008) foi obtida no estudo

(BCIRG 001) com o esquema TAC, havendo aumento significativo do ILD, independentemente do número de linfonodos, receptores hormonais ou status HER-2. A toxicidade ao TAC foi significativa, com 24% de neutropenia febril, a despeito do uso profilático de ciprofloxacina.




Finalizando, gostaríamos de destacar, rapidamente, a necessidade de avaliação de estudos de combinações com novas drogas (docetaxel, gencitabina, vinorelbina, doxorrubicina lipossomal). Estudo comparativo entre AC e DC (docetaxel 75 mg/m2, ciclofosfamida 600 mg/m2), quatro ciclos, mostrou resultados semelhantes, sendo esta uma alternativa para pacientes com contra-indicação para uso de adriamicina. Outro aspecto relevante são os estudos de dose-densidade, particularmente o de Citron et al., que mostrou benefícios nos esquemas ciclados em duas semanas, ao invés das três semanas tradicionais.





Extremamente relevantes são os estudos em pacientes com câncer de mama que superexpressam HER-2, existindo uma geração de estudos para este subgrupo específico de mulheres. Estimular a inclusão de pacientes nestes “trials” é desejável, particularmente no estudo HERA, em que há grupos brasileiros participando do projeto.