INTRODUÇÃO

O melhor tratamento de qualquer dor é o tratamento de sua causa. Em muitos doentes, a resolução da causa não basta para a analgesia, sendo requerido o tratamento do sintoma: dor. Outros portadores de dores decorrentes de causas já inativas (pós-traumáticas, pós-operatórias, pós-herpéticas, pós-actínicas, pós-toracotomias...), nos quais o desconforto álgico é uma seqüela, não podem receber qualquer solução etiológica, e também só recebem o tratamento sintomático. Noutros, o tratamento da causa é possível, no entanto demora, não é rápido o suficiente para desautorizar o tratamento sintomático simultâneo.

A terapêutica das síndromes dolorosas inclui interações psicossociais e biológicas. Medicações isoladas ou em combinações com outras, fisioterapia, terapia ocupacional, psicoterapia, condicionamento físico, avaliações multidisciplinares, são aplicados nos doentes que sofrem dores crônicas, contribuindo com melhora funcional e com o ajuste psicossocial.

Quando o desconforto persiste, depois de esgotadas estas medidas conservadoras, o tratamento cirúrgico pode oferecer opção para a obtenção da analgesia almejada. Dentre os tratamentos cirúrgicos temos os chamados ablativos, quando através de destruição de parte do sistema nervoso, periférico ou central, consegue-se lesões de vias ou centros de modulação, cujas resultantes são a analgesia pretendida.

As lesões podem ser neurolíticas (obtidas com lesão por agentes químicos), térmica (com dispositivos de criocoagulação, termocoagulação ou radiofreqüência), isquêmicas por compressão mecânica, e ainda actínicas, com a combinação de métodos estereotáxicos e de radioterapia seletiva multicolimada.

Os procedimentos ablativos podem causar mudanças locorregionais e a distância no sistema nervoso, acompanhadas por deficiências precoces sensitivas e/ou motoras adicionais, além do efeito analgésico desejado. Depois de períodos de tempo variáveis, os tratamentos ablativos podem deflagrar dores neuropáticas.

O caráter definitivo das lesões realizadas no sistema nervoso pelas cirurgias ablativas para o tratamento da dor se contrapõe à essência da evolução da própria ciência médica, que é incessante e pode trazer tratamentos novos e efetivos para inúmeras afecções que cursam com dores crônicas.

UM MÉTODO NÃO-ABLATIVO...

A utilização de sistemas implantáveis para o tratamento da dor crônica se constitui em opção cirúrgica não-ablativa.

A integridade do sistema nervoso é mantida e os efeitos colaterais eventuais podem ser controlados com a redução ou abolição da estimulação ou da medicação aplicadas pelos sistemas.

O alívio da dor e das mais diferentes desordens clínicas há milhares de anos tem ocorrido através da administração de componentes quimicamente ativos pelas mais diversas vias (oral, retal, tópica ou parenteral) que têm diferentes enfoques terapêuticos. Com o conhecimento da farmacocinética e farmacodinâmica das drogas, seus específicos sítios de ação têm sido identificados. A liberação do agente a este nível produz o efeito desejado mais intenso, com menor efeito adverso. A possibilidade de liberação de drogas por via intra-espinhal é igualmente vantajosa e atrativa, pois além de promover ação específica com menor quantidade de droga, produz menor incidência de efeitos colaterais não desejáveis.

A descoberta científica dos receptores espinhais opiáceos e do desenvolvimento dos sistemas implantáveis para administração de drogas opiáceas e não-opiáceas nos permitiu ter em mãos mais uma alternativa no arsenal do manejo da dor crônica. Esta alternativa na via de administração de drogas começou em 1901 no Japão, com Kitagawa, utilizando injeção intratecal de bolo de morfina. No final do mesmo século (1999), ficou demonstrado que todos os opiáceos poderiam inibir efetivamente o receptor de glutamato N-metil-d-aspartato, tão importante na manutenção das temíveis dores neuropáticas e crônicas. As drogas opiáceas se diferenciavam entre si pela concentração necessária para exercer a inibição de modo efetivo. Os opiáceos considerados efetivos foram aqueles cuja concentração necessária é baixa o suficiente para não causar efeitos colaterais intensos. A maioria, infelizmente, consegue apenas alívio de aproximadamente 40% das dores neuropáticas e crônicas. Os opiáceos que podem agir adequadamente (atingindo concentrações efetivas com efeitos colaterais diminutos) foram o dextropropoxifeno, a metadona, a cetobemidona, o dextrometorfano e a oxicodona.

A tecnologia desses sistemas vem se desenvolvendo lentamente desde então, com várias alternativas para a liberação dessas drogas no canal espinhal, e atualmente podemos usufruir de sistemas totalmente implantáveis, minimizando complicações, sobretudo infecções.

A dose intratecal média é cem vezes menor que a dose oral e produz importante alívio da dor. Além disso, reduz a incidência de efeitos colaterais relacionados aos níveis de dosagem por via oral. Esta modalidade se constitui em importante alternativa quando os opiáceos sistêmicos já não são mais eficazes e quando os procedimentos neurocirúrgicos ablativos não encontram indicação (e.g., dores bilaterais ou de linha média).

Atualmente, existem vários tipos de sistemas implantáveis de drogas por via espinhal (intratecal e epidural) opiáceas e não-opiáceas. Os sistemas à disposição incluem: cateter percutâneo; cateter percutâneo tunelizado; cateter percutâneo tunelizado ligado a um reservatório; cateter percutâneo tunelizado conectado a uma bomba ativada mecanicamente totalmente implantada; cateter percutâneo tunelizado conectado a uma bomba implantada com infusão contínua; e cateter percutâneo tunelizado conectado a uma bomba implantada programável. É indiscutível que cada um destes métodos tem suas vantagens e desvantagens, e que os custos das bombas e drogas devem ser avaliados. O uso desse complexo sistema exige do médico um aprendizado permanente e progressivo para se obter melhor resultado.

O conhecimento dos aspectos mecânicos das bombas, da farmacologia dos agentes administrados, do diagnóstico correto da dor do paciente, bem como da evolução da doença, é essencial para se obter sucesso no emprego desta técnica.

Um período de triagem torna-se fundamental para que o paciente e família possam compreender os benefícios reais da técnica e o funcionamento destas bombas, bem como aspectos concernentes ao pré e ao pós-operatório. Nesse período pré-implante definimos se a terapia é realmente adequada para o alívio da dor do paciente. Em caso da melhora álgica corresponder a menos que 50% em relação ao pré-operatório, ou se a duração da melhora do sintoma for menor do que duas vezes a meia-vida da droga empregada, o implante deverá ser evitado.
A falência no tratamento pode estar relacionada com a injeção em local errado, depressão, tolerância avançada aos opiáceos, dose incorreta e tipo de dor.

As únicas drogas aprovadas para uso intratecal no mercado americano são o baclofeno e a morfina. O baclofeno possui efeito gabaérgico B predominante e provoca demasiada e proibitiva redução do tono muscular nas doses necessárias para analgesia. Embora em outros centros diversas drogas sejam utilizadas em sistemas implantados para a obtenção de analgesia, a morfina é aquela sobre a qual recai a preferência da maioria dos autores.

Os critérios de seleção para o uso da morfina intratecal são: dor refratária a outros tratamentos, presença de efeitos colaterais persistentes com opiáceos sistêmicos, disponibilidade de reabilitação, avaliação psicológica, suporte paramédico adequado.

As bombas intratecais totalmente implantadas, apesar das limitações nos custos, são as que promovem menor incidência de infecções, maior precisão na dose administrada e liberdade e conforto para o paciente.

Existem na prática cinco modelos principais de bombas de acordo com o tipo de liberação de droga: fluxo contínuo fixo, mantido pela pressão da expansão de gás; fluxo contínuo fixo mantido pela pressão da recuperação de conformação tridimensional original de membrana artificial antes da presença da droga; fluxo intermitente, provocada pela pressão mecânica provocada pelo paciente ou pelos cuidadores; e bombas eletrônicas computadorizadas programáveis por telemetria.

O procedimento cirúrgico para implante destas bombas é relativamente simples e seguro, além de não destrutivo, propiciando futuros procedimentos neurocirúrgicos quando necessários. A extremidade do tubo distal à bomba injetora de medicação pode ser acondicionada no espaço subaracnóideo toracolombar, ou ainda no interior do ventrículo lateral (em geral à direita). O pré-operatório inclui exames e definição dos benefícios deste procedimento para o paciente e seus familiares. O intra-operatório ocorre sob anestesia local e sedação, geral ou peridural, ou ainda a combinação destas técnicas. No período pós-operatório, a dose intratecal ótima vai sendo titulada de acordo com o alívio da dor associada a uma redução progressiva da dose sistêmica do opióide.

Considerações devem ser feitas aos pacientes e familiares quanto ao reabastecimento da bomba e aos efeitos colaterais relacionados a estas drogas.

As contra-indicações para o uso das bombas intratecais são: infecção, inflamação ou dermatite no local de implante; infecção sistêmica; anormalidades hematológicas e de anticoagulação; anormalidades fisiológicas; distúrbios comportamentais e recusa do paciente. Estes, por sua vez, devem estar cientes das principais complicações possíveis do método: infecção e deiscência da ferida operatória; meningite; higroma espinhal; cefaléia pós-punção; hematoma subdural; problemas mecânicos da bomba; dor à injeção; seromas; efeitos colaterais relacionados às drogas. Estas complicações são raras, mas atenção especial deve ser dada, pois algumas requerem resolução imediata.

O maior problema quando se escolhe a via intratecal (ou subaracnóidea) de administração ocorre quando se tem pacientes já em uso de altas doses de morfina sistêmica, uma vez que a experiência mostra que estes são os que menos se beneficiam com a morfina intratecal.

FÁRMACOS (EM ESPECIAL A MORFINA)

A administração de drogas na proximidade da medula espinhal tem como vantagem a utilização de doses reduzidas desses agentes para obtenção de efeito analgésico, com menor incidência de efeitos colaterais decorrentes da distribuição sistêmica da droga. Devemos ter em mente que os medicamentos assim administrados fazem um atalho pela dura-máter, que é reconhecidamente uma barreira contra possíveis efeitos deletérios.

Uma avaliação rigorosa sobre a segurança das drogas empregadas por via intratecal é fundamental. A segurança de novos agentes por essa via deve ser obtida através da condução de testes de toxicidade pré-clínicos em uma grande amostragem de animais de diferentes espécies, antes da administração destas substâncias em humanos. Os efeitos locais do novo agente sobre a medula espinhal devem ser avaliados através do comportamento do animal, estudos histológicos e de fluxos sangüíneo e liquórico medulares.

A neurotoxicidade pode decorrer da má administração sobre uma área restrita (principalmente por cateteres finos ou microcateteres). As doses usadas experimentalmente devem sobrepujar em muito aquelas de uso clínico, na tentativa de simulação de extremos.

Caso seja aprovada nessa fase, a droga em pleito poderá ser utilizada em experimentos de fase I em humanos, ou seja, testes sob condições rigorosas de monitoração. Ulteriormente, seguem-se estudos clínicos controlados antes que essa nova droga seja adotada para uso corrente.

A maioria da experiência mundial em liberação intratecal de fármacos através de bombas implantáveis decorre do uso de opiáceos, embora outros grupos de drogas também sejam elencados para o tratamento da dor crônica.

O emprego de opiáceos por via intratecal para o alívio das dores do câncer representou avanço significativo nos recursos terapêuticos oferecidos para esses doentes. O uso dessas drogas para a abordagem da dor crônica fundamenta-se na descoberta de sítios receptores opiáceos localizados no neuroeixo e na viabilização prática de se administrar estas substâncias através de sistemas implantáveis. Estes minimizam o risco de infecção ao mesmo tempo em que, por serem portáteis e operados pelo paciente, conferem maior autonomia e qualidade de vida aos portadores dessas algias.

Uma das vantagens do emprego da morfina por via intratecal (IT) diz respeito à possibilidade de se controlar a dor utilizando menores doses; assim, sem os efeitos da morfina por via sistêmica. Além disso, essa abordagem pode ser oferecida quando os opiáceos por via sistêmica já não propiciam analgesia e em dores de linha média ou bilaterais não passíveis de alívio por tratamento neurocirúrgico (e.g., cordotomia).

Os agentes opiáceos bloqueiam a transmissão da informação dolorosa ligando-se a receptores pré e pós-sinápticos do corno posterior da medula espinal e também a sítios específicos em tronco cerebral. Estes são atingidos pela migração rostral desses fármacos pelo líquido cefalorraquidiano (LCR). Os efeitos pré-sinápticos incluem redução na liberação dos neurotransmissores dos aferentes primários, como a substância P e o glutamato; a ativação pré-sináptica de receptores µ parece provocar liberação de adenosina, que parece ser importante mediador na analgesia com opiáceos por via espinhal. Na membrana celular pós-sináptica, os opiáceos determinam uma hiperpolarização do neurônio de segunda ordem ao aumentar a condutância aos íons potássio. Alguns dos efeitos colaterais clássicos da morfina administrada por via espinhal (prurido, náusea e vômito, retenção urinária) parecem relacionar-se à migração cefálica da morfina no LCR e subseqüente interação com receptores opiáceos em tronco cerebral (núcleo trigeminal, área postrema e medula ventral, respectivamente).

O efeito colateral mais temido é a depressão respiratória, que decorre da migração rostral da morfina no LCR, atingindo neurônios responsáveis pelo controle respiratório em tronco cerebral. Esta ocorrência é, no entanto, incomum, e tem maior chance de se manifestar no paciente virgem de tratamento com opióide, ou na circunstância de efeitos aditivos de anestésicos gerais ou outras drogas depressoras sistêmicas. A administração de morfina intratecal em pacientes que já vinham utilizando opiáceos sistêmicos, como acontece comumente no paciente com câncer, raramente se associa a depressão respiratória. No entanto, a depressão respiratória pode ocorrer se uma determinada dose espinhal for excessiva e concomitantemente outras drogas sistêmicas não forem reduzidas.

O uso crônico da morfina não configura a depressão respiratória como um problema na prática. Para entender este fato, é necessário tentar compreender alguns aspectos da farmacocinética da morfina intratecal.

A maioria dos estudos experimentais foi conduzida em ovelhas, pelo fato de serem animais com o comprimento de canal medular similar ao do homem. A administração de um bolo epidural de morfina leva a uma determinada concentração de morfina no LCR, que aumenta progressivamente em 60-90 minutos e lentamente decresce, exibindo meia-vida de 2-3 h. A administração de um bolo diretamente no LCR leva a um pico imediato e um declínio gradual. Os picos obtidos no LCR são extremamente altos, da ordem de 5 X 103 mcg/ml para uma injeção de 0,25 mg de morfina intratecal. A morfina é um agente pouco lipossolúvel e, deste modo, pouca droga é perdida em tecidos, vasos sangüíneos ou através da dura-máter. Após algumas horas, haverá uma alta concentração de morfina nas cisternas basais.

A maioria dos opiáceos lipofílicos, como a metadona, é absorvida no local da administração e não chega a atingir as cisternas. A demora apresentada pela morfina em atingir o tronco cerebral responde pela observação clínica de que um bolo de morfina intratecal lombar pode levar à depressão respiratória em 3-6 h. Para evitar essas altas concentrações no LCR após injeção em bolo único, que levam a maior risco de efeitos colaterais, a droga pode ser administrada em doses baixas, porém de modo contínuo. No equilíbrio, tal infusão produz um gradiente de concentração caudal/rostral de aproximadamente 4:1. A maior concentração é observada na ponta do cateter, o fluxo contínuo de LCR distribui a morfina, e as concentrações cisternais não oscilam em picos. Portanto, a administração contínua de morfina no espaço subaracnóideo é mais segura que em bolos intermitentes.

Após a administração intratecal lombar de 0,25 mg de morfina, os níveis sistêmicos são baixos e ocorrem tardiamente. Todavia, após 6 mg de morfina epidural, estes níveis ocorrem mais precocemente e se assemelham a 10 mg de morfina por via intramuscular. Como sabemos, após um bolo epidural de um agente pouco lipossolúvel, pouca droga adentra a dura-máter para atingir o LCR, e maior quantidade de droga permanece no local e vai ser absorvida por via sistêmica. Assim sendo, quando um paciente está recebendo morfina por via epidural, está auferindo efeitos sistêmicos e espinhais. No caso da droga ser a morfina: mais efeitos sistêmicos e menos espinhais. Uma conseqüência prática deste fato é que, na mudança de morfina sistêmica ou peridural para intratecal, efeitos decorrentes de uma certa abstinência central podem ocorrer. Os receptores opiáceos centrais passam a ser expostos a menores concentrações de morfina, embora haja no LCR lombar altas concentrações deste fármaco e alívio da dor efetivo. Desse modo, quando se reduzem as doses sistêmicas utilizando-se a morfina por via espinhal, os opiáceos suplementares por via oral podem ser mais efetivos. O paciente pode então fazer uso de uma dose de resgate de morfina por via oral para auxiliar nas flutuações de intensidade da dor.

Outra consideração farmacológica inclui o fato de que a morfina é efetiva por ativar receptores opiáceos no neuroeixo. Para chegar a esses receptores ela sofre difusão do LCR para o tecido nervoso da medula espinhal, esse processo é lento. Isto significa que pode haver uma latência de cerca de 30-60 minutos entre o bolo de morfina administrado por via intratecal e o efetivo alívio da dor. Além disso, mesmo com concentrações de morfina baixas no LCR, continua a haver um efeito clínico contínuo. Após a administração de 1,0 mg por via lombar IT, não é incomum observar-se 10-16 h de analgesia.

Os efeitos colaterais são poucos com o uso dessa via; no entanto, não pode ser esquecido o potencial ao longo do curso do tratamento para desenvolvimento de tolerância. De acordo com a série de DuPenn, a maioria de seus doentes teve a dose aumentada em duas a três vezes num período de seis meses. Esta necessidade crescente pode se dever ao estabelecimento de tolerância

(que pode incluir em conjunto ou isoladamente: a degradação metabólica aumentada, a afinidade reduzida dos opiáceos para seus receptores, a dessensibilização dos receptores opiáceos e/ou a inibição da liberação dos opiáceos endógenos...) ou ao aumento da intensidade da dor devido à progressão da doença. Certamente é difícil identificar qual fator é mais relevante ou se pela presença de ambos. De qualquer modo, a importância clínica resume-se em sabermos se a dose pode ser aumentada sem intensificação significativa dos efeitos adversos. A administração de morfina IT através de bolos intermitentes associa-se ao desenvolvimento mais rápido de tolerância que a infusão contínua.

Todo paciente em que se considera um procedimento de implante de bomba para analgesia deve ser submetido a um período-teste com opiáceos espinhais por pelo menos 3 dias. Durante esse período devem ser avaliados: redução no emprego de opiáceos sistêmicos, retorno às atividades de trabalho e/ou lazer e redução da intensidade da dor.

Outras classes de drogas podem receber indicação precisa no tratamento da dor através de sua administração por via intratecal, e devem ser lembradas, entre outras: agonistas alfa-2-adrenérgicos (clonidina e dexmedetomidina), antagonistas de receptores NMDA (quetamina), agentes colinérgicos (neostigmina), anestésicos locais (bupivacaína e lidocaína) e agonistas gabaérgicos (midazolam e baclofeno).

REFERÊNCIAS

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