ABSTRACT

During the period between 1990 to 2000, 42 patients with diagnosis of infratentorial medulloblastomas were admitted in Pediatric Oncology of Hospital do Cancer, São Paulo, Brasil. 30 patients were male (57.7%). The median age at diagnosis was 6,8 years (7 months – 15,8 years). The white race was 82.7%. The main symptom was headache (48.1%), vomiting (13.5%), ataxia/dysmetria (13.5%) and visual disturbance (3.8%). The cerebral sample fluid analysis after surgery reveled neoplasic cells in 15.4%. The completely removed tumor was possible in 55.8%. The relapse occurred in 42.5%, with a mean about 16 months after the diagnosis and mainly in primary site (59%). Four cases of cerebelar mutism occurred in this period of time. The overall survival in a period of 3 years was 51%. Our objectives has been analyzed the risk factor in this group of patients and your influence in the survival.

Key-words: Medulloblastoma, neuroectodermic primitive tumor, infratentorial tumors.

RESUMO

Durante o período de 1990 a 2000, 42 pacientes portadores de meduloblastoma de fossa posterior foram admitidos no Departamento de Pediatria do Hospital do Câncer de São Paulo. Destes, 30 pacientes eram do sexo masculino (57,7%). A idade média do diagnóstico foi de 6,8 anos (sete meses – 15,8 anos). A raça branca foi preponderante em 82,7% dos casos. O principal sintoma que motivou a ida do paciente ao médico foi cefaléia (48,1%), seguida por vômitos (13,5%), ataxia (13,5%) e alterações visuais (3,8%). A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) revelou infiltração por células neoplásicas em 15,4% dos casos. A ressecção cirúrgica completa do tumor foi possível em 55,8% dos casos. A taxa de recidiva foi de 42,5%, principalmente no sítio primário (59%). Quatro casos de mutismo cerebelar ocorreram nesse período. A sobrevida global em período de três anos foi de 51%. Nosso objetivo foi analisar os fatores de risco deste grupo de pacientes e sua influência na sobrevida.

Palavras-chave: Meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo, tumor infratentorial.

INTRODUÇÃO

O meduloblastoma é uma das neoplasias do Sistema Nervoso Central (SNC) mais freqüentes na faixa etária infantil, correspondendo a cerca de 20% a 30% de todos os tumores do SNC da criança.⁽¹⁾

Os meduloblastomas são considerados como uma variante dos tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEPs) com localização infratentorial, ou seja, abaixo da tenda do cerebelo, na região do 4º ventrículo, originados em 85% dos casos a partir do vermis cerebelar, e que podem crescer determinando obstrução do fluxo liquórico, hidrocefalia e conseqüentemente sintomas de hipertensão intracraniana (HIC).

Apesar de morfologicamente serem constituídos de células com a mesma linhagem e características, análises genéticas mostram diferentes alterações nos pacientes portadores de meduloblastoma e TNEPs. O prognóstico e a evolução também parecem mais sombrios no grupo dos TNEPs supratentoriais se comparados ao meduloblastoma.⁽²⁾

PACIENTES E MÉTODOS

Foram avaliados retrospectivamente todos os prontuários de pacientes pediátricos admitidos no Departamento de Pediatria do Hospital do Câncer de São Paulo, no período de janeiro de 1990 a dezembro de 2000. Excluímos pacientes portadores de TNEPs supratentoriais. Portanto, foram avaliados somente pacientes portadores de meduloblastoma propriamente dito. Os dados foram armazenados no programa SPSS 11.0 e, após a realização do método de associação pelo qui-quadrado, submetidos à análise uni e multivariada, com teste de significância com valores menores que 0,05.

RESULTADOS

Em nossa análise, os meduloblastomas corresponderam a somente cerca de 15% de todos os tumores do SNC admitidos no período de 1990 a 2000 no Departamento de Pediatria do Hospital do Câncer de São Paulo. Cinqüenta e quatro por cento dos pacientes foram admitidos após neurocirurgia em outro Centro de Tratamento. No grupo estudado, a idade média foi de 6,8 anos, com uma variação de sete meses a 15,8 anos.

Três pacientes eram menores de três anos ao diagnóstico do tumor. O sexo masculino foi mais acometido, com 57,7% dos casos. A maioria dos pacientes era pertencente à raça branca (82,7%). A duração média dos sintomas iniciais até o diagnóstico foi de 5,3 meses, e o principal sintoma relatado foi cefaléia (48,1% dos casos), seguida de vômitos (13,5%), ataxia e/ou dismetria (13,5%) e distúrbios visuais (3,8%).

Exame de fundo de olho foi realizado em 60% dos os pacientes e, entre os analisados, somente 20% apresentavam papiledema ao diagnóstico, completando a tríade da HIC, principal sintoma dos tumores de fossa posterior da infância. Nenhum paciente era portador de alguma síndrome genética detectável.

Dos nossos casos, 15,4% das crianças apresentavam LCR infiltrado por tumor ao diagnóstico e em 5% dos casos havia implantes de meduloblastoma visíveis em neuroeixo vistos por mielografia e, mais recentemente, por ressonância magnética (RNM).

Nenhum dos nossos pacientes apresentava metástases extraneurais ao diagnóstico. Somente um paciente apresentou implantes de meduloblastoma em fígado e osso durante a progressão da doença.

A cirurgia foi a primeira forma de abordagem do tumor em praticamente todos os nossos casos. Cerca de 1,9% dos casos não puderam ser operados à admissão e iniciaram radioterapia como primeira modalidade de tratamento. A ressecção cirúrgica completa foi obtida em 55,8% dos casos, a ressecção parcial em 42,3% e a biópsia em 1,9% dos casos.

Quatro casos de mutismo cerebelar foram observados nesse grupo de 42 pacientes no período de dez anos. Destes, houve recuperação total em um paciente, recuperação neurológica parcial em dois pacientes, com follow-up de 1,2 e 2,8 anos, respectivamente, e óbito em um paciente por progressão de doença.

A radioterapia em crânio e neuroeixo foi feita com dose de 54 Gy e 36 Gy, respectivamente.

A nossa taxa de recaída foi de 42,5% e o principal sítio foi o local primário em 59%, liquórica e/ou neuroeixo em 39%, e sistêmica em 2% dos casos. Entre os pacientes que recaíram, ocorreu progressão para o óbito em período médio de 6,7 meses (15 dias a um ano e dois meses). A sobrevida do grupo de pacientes estudados foi de 51% em três anos pelo método de Kaplan-Meyer, acompanhando os dados da literatura mundial. Em análise univariada, foram fatores preditivos de pior prognóstico os determinados na tabela 1.



Após a análise múltipla, permaneceram como fatores preditivos de pior prognóstico a idade menor que três anos, a disseminação leptomeníngea, e a ressecção cirúrgica parcial ou biópsia, conforme descrito na tabela 2.



DISCUSSÃO

Mais da metade do grupo analisado foi admitida em nosso serviço após ser submetida a neurocirurgia prévia em outro Centro de Tratamento, muitas vezes de forma inadequada ou por profissional não habilitado. Portanto, uma minoria dos pacientes portadores de meduloblastoma foi operada e tratada por equipe multidisciplinar mais consciente e habilitada. A idade média de 6,8 anos está de acordo com a literatura, onde a maior incidência dos meduloblastomas ocorre na 1ª década de vida, principalmente entre os cinco e sete anos de idade. Três pacientes eram menores de três anos de idade ao diagnóstico da neoplasia, e somente um sobreviveu, mas com seqüelas neurológicas gravíssimas. Há uma tendência a um pior prognóstico nos pacientes menores que três anos de idade (que irão corresponder a cerca de 20% dos casos) e não se sabe ainda se este fato se deve ao comportamento clínico/biológico do tumor nessa faixa etária ou se devido ao fato de a radioterapia, importante arma terapêutica não poder ser utilizada de forma rotineira e nas doses adequadas.⁽³⁾ Encontramos 57,7% dos nossos casos no sexo masculino, confirmando algumas séries publicadas, que afirmam haver incidência de meduloblastomas um pouco maior nos meninos. Não parece haver diferença na incidência dos meduloblastomas entre as diferentes raças humanas e, em nosso estudo, encontramos 82,7% de pacientes da raça branca. Há também descrita uma maior associação do meduloblastoma com algumas síndromes genéticas, tais como a síndrome de Gorlin, síndrome de Turcot e Li Fraumeni.

O tempo médio de sintomas clínicos até o momento do diagnóstico foi de 5,3 meses, variando de 20 dias a 11 meses. O principal sintoma foi cefaléia, reforçando que a mesma provavelmente na infância é a principal manifestação da síndrome de HIC e deve ser valorizada como sintoma. Os principais sintomas são decorrentes do crescimento em direção ao 4º ventrículo determinando obstrução do fluxo liquórico, hidrocefalia e conseqüentemente HIC. A tríade clínica (nem sempre presente) da HIC inclui cefaléia, vômitos e papiledema no exame de fundo de olho. Outros sintomas são a ataxia cerebelar com alteração da marcha e dos movimentos e alterações visuais conseqüentes à compressão de determinados pares cranianos. Em alguns casos, o acometimento ou a compressão do tronco cerebral pode determinar sintomas respiratórios ou acentuar o quadro visual. A melhor forma de diagnóstico, além de anamnese e exame físico completos, incluindo exame neurológico, é através da realização de RNM, que é o melhor exame de imagem para lesões infratentoriais e é muito mais precisa na delimitação anatômica da área envolvida, auxiliando o neurocirurgião no planejamento cirúrgico. Na RNM, freqüentemente visualiza-se massa tumoral que capta contraste de forma mais homogênea, em topografia de cerebelo e que pode invadir o 4º ventrículo determinando graus variados de hidrocefalia. A lesão pode conter cistos ou áreas de hemorragia em 40% dos casos.

A presença de metástases foi fator preditivo de mau prognóstico na análise do nosso grupo de pacientes. Dos nossos casos, 15,4% das crianças apresentavam LCR infiltrado por tumor ao diagnóstico e, em 5% dos casos, havia implantes de meduloblastoma visíveis em neuroeixo. A literatura cita ao redor de 30% de possibilidade do achado de um liquor positivo para células tumorais ao diagnóstico e esta incidência é maior em crianças menores que três anos.⁽⁴⁾ Este número provavelmente foi muito maior na progressão de tumor em algumas crianças e não foi avaliado em todas elas neste momento. As crianças admitidas antes de 1997 nem sempre foram pesquisadas quanto a lesões em neuroeixo por mielografia. A realização de RNM de coluna total ao diagnóstico passou a ser rotina mais recentemente, talvez por isto nosso achado de lesões em neuroeixo seja menor que o referido pela literatura.

A coleta de LCR é freqüentemente realizada no intra-operatório e entre dez a 15 dias após a manipulação cirúrgica, onde deve ser pesquisada a presença de células tumorais. A análise dos resultados deve ser criteriosa, pois algumas crianças recém-operadas podem apresentar células neoplásicas no liquor durante algum período e não devem ser consideradas portadoras de meduloblastoma disseminado.

A RNM de coluna total e o liquor podem ter resultados antagônicos nos meduloblastomas, ou seja, portadores de implantes de tumor em neuroeixo podem apresentar citologia oncótica no LCR negativa e vice-versa.⁽³⁾ Alguns autores acreditam que o prognóstico seja pior em pacientes com implantes em neuroeixo do que naqueles pacientes com citologia oncótica positiva no LCR.⁽⁶⁾

A disseminação tumoral é melhor avaliada pela classificação proposta por Chang e colaboradores e utilizada mundialmente, podendo ser visualizada na tabela abaixo:⁽⁷⁾



Outros exames necessários para o estadiamento são o mielograma, a ultra-sonografia abdominal e a cintilografia óssea, para checar eventualmente metástases para a medula óssea, fígado (ou eventualmente no trajeto da válvula de derivação) e os ossos. Esta situação é bastante rara ao diagnóstico, oscilando ao redor de 5% a 9% dos casos (nenhum caso em nosso grupo estudado) e apresenta um aumento de sua incidência nos casos de refratariedade ao tratamento e progressão do tumor.⁽⁸⁾

Classicamente, os pacientes podem ser divididos em dois grandes grupos: os pacientes portadores de meduloblastoma de baixo e de alto risco. Os meduloblastomas de baixo risco são relativos a pacientes com neoplasias extensivamente ressecadas, com exames pós-operatórios livres de neoplasia, com LCR negativo, RNM de coluna sem implantes tumorais e sem metástases a distância. Este grupo apresenta um prognóstico melhor e pode ser tratado de forma menos agressiva.⁽⁸⁾ Os meduloblastomas de alto risco são aqueles com ressecção subtotal e/ou envolvimento de tronco cerebral e/ou disseminados ao instante do diagnóstico, seja para neuroeixo ou a distância. Neste grupo, o tratamento deve ser mais agressivo e o uso de quimioterapia pareceu melhorar a sobrevida nas últimas décadas.⁽⁹⁾ As alterações citogenéticas nos pacientes pediátricos portadores de meduloblastoma são a presença de um isocromossomo 17q, que parece relacionar-se com um pior prognóstico.⁽¹⁰⁾ Vários estudos têm objetivado relacionar possíveis marcadores moleculares do meduloblastoma com a sobrevida. Em grande estudo realizado por Mirabell e colaboradores, não houve correlação prognóstica dos portadores de meduloblastoma com o índice de proliferação celular (MIB-1 ou antígeno Ki-67), com a expressão de bcl-2, e com o P53, que podem promover uma instabilidade genômica resultando em um fenótipo mais maligno.⁽¹¹⁾

O tratamento dos meduloblastomas é baseado em três pontos fundamentais: a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia. Em nosso grupo de pacientes portadores de meduloblastoma, a ressecção cirúrgica incompleta foi um fator preditivo de mau prognóstico. A cirurgia é o ponto mais importante do tratamento do meduloblastoma e idealmente deve obter a ressecção completa do tumor. Cinqüenta e cinco por cento dos meduloblastomas puderam ser completamente ressecados ao diagnóstico no grupo analisado. A ressecção cirúrgica total melhora a sobrevida destes pacientes, principalmente no grupo de pacientes com doença localizada, ou seja, no grupo de baixo risco.⁽¹²⁾

A morbidade cirúrgica é variável em cada centro de tratamento, mas parece variar entre 10% a 20%. A radioterapia seguindo a cirurgia deve englobar todo o neuroeixo com reforço na fossa posterior. A dose convencional clássica de radioterapia é de 54 a 59 Gy em fossa posterior e de 36 Gy em neuroeixo.⁽¹³⁾ Há atualmente inúmeros autores propondo a redução da dose de radiação, principalmente em pacientes portadores de meduloblastoma de baixo risco.⁽¹⁴⁾ Em contrapartida, há autores que acreditam que a redução das doses possa afetar gravemente a sobrevida dessas crianças.^(13,15) A quimioterapia para os pacientes portadores de meduloblastomas após o término da radioterapia tem sugerido uma melhora na sobrevida desses pacientes. Os quimioterápicos mais utilizados são o CCNU (carmustina), a vincristina, a cisplatina e a ciclofosfamida.⁽¹⁶⁾ Outras drogas utilizadas em pacientes portadores de meduloblastomas são metotrexato, tiotepa, etoposídeo, bussulfan e procarbazida.⁽¹⁷⁾ A via convencional da administração das drogas é endovenosa. Há alguns estudos sobre o uso de drogas intratecais ou intraventriculares como parte do esquema de tratamento, mas estes estudos ainda são inconclusivos.⁽¹⁸⁾

Se ocorrer uma recaída após o tratamento cirúrgico e radioterápico, é provável que a quimioterapia não consiga manter a criança em remissão por tempo prolongado; para estas situações, a cirurgia citorredutora deve sempre ser realizada se possível e, após a mesma, alguns autores têm proposto altas doses de quimioterapia seguida da infusão de medula óssea autóloga (TAMO). Estudos têm demonstrado uma taxa de controle da doença por tempo prolongado após TAMO em 30% a 40% destes pacientes, ou taxas mais otimistas, ao redor de 70% a 80% de sobrevida em dois anos em alguns estudos.⁽¹⁹⁾

Pacientes em idade muito jovem foram um fator preditivo de mau prognóstico na análise multivariada. Em pacientes menores que três anos de idade, a quimioterapia tem sua maior indicação e objetiva retardar o uso da radioterapia para dar tempo à maturação do SNC. Se estas crianças forem irradiadas, o dano intelectual será grave.⁽²⁰⁾ Em estudo recente do POG (Grupo de Oncologia Pediátrica) observou-se que o período crítico para recaída deste grupo de pacientes é precoce, ao redor do 6º ao 9º mês seguidos à primeira abordagem cirúrgica do diagnóstico. Concluiu-se que as crianças que não recaíram nesse período tinham uma possibilidade de não recair; então, atualmente discute-se o benefício da radioterapia para este grupo de pacientes que se encontra livre de doença após 1 ano e meio de quimioterapia. Em estudo publicado pelo Hospital St. Judes, em 1999, que reuniu 29 lactentes e menores de três anos de idade portadores de meduloblastoma tratados de 1984 a 1995, a sobrevida livre de progressão foi de 21% em cinco anos. Todos os sobreviventes apresentaram deficiência neuropsicológica severa.⁽²¹⁾ Outra possibilidade atual presente em alguns esquemas de tratamento é a associação de drogas quimioterápicas simultaneamente ao período de radioterapia do SNC, principalmente com doses reduzidas em neuroeixo de 23,4 Gy (por exemplo, a associação de vincristina semanal, um estudo em andamento do Children’s Cancer Group (CCG) tem apresentado excelentes resultados, com sobrevida livre de progressão de 86% em três anos e 79% em cinco anos.⁽¹⁴⁾

As seqüelas do tratamento dos tumores do SNC na infância preocupam cada vez mais os oncologistas pediátricos, porque há cada dia mais adultos jovens curados destas neoplasias. As seqüelas de uma radiação em altas doses e em áreas tão extensas durante o processo de crescimento infantil devem ser seguidas para o resto da vida e podem incluir: deficiências hormonais, diminuição da estatura final, deficiência auditiva e deficiências neurocognitivas. A deficiência do hormônio do crescimento após a administração de radioterapia em coluna durante o período de crescimento afeta gravemente a estatura da criança, que quanto mais jovem ao início do tratamento maior grau de seqüela provavelmente desenvolverá. Em grande parte deste grupo, a reposição do hormônio de crescimento é necessária e estas crianças idealmente devem ser seguidas por endocrinologista experiente. Segundo Packer, cerca de 60% a 80% dos sobreviventes de meduloblastoma farão uso do hormônio de crescimento.⁽¹⁴⁾ Há muita discussão sobre qual é o momento mais seguro da administração do hormônio e alguns autores acreditam que o seu uso precoce pode influenciar a recaída do tumor. Mas existem trabalhos mostrando que esta relação não existe e que o uso do hormônio é seguro, mesmo imediatamente após o término do tratamento.⁽²²⁾ Outras seqüelas comuns e conseqüentes à radiação do crânio e neuroeixo são a disfunção tireoidiana, a disfunção ovariana/testicular, prejuízo no desenvolvimento neuropsicomotor, leucoencefalopatia e segundo tumor (em até 1% a 5% dos sobreviventes e relacionado com a radioterapia).⁽²³⁾

A sobrevida global de pacientes pediátricos portadores de meduloblastoma tem aumentado nas últimas décadas devido a uma variedade de fatores, tais como a melhoria dos exames de imagem pré-operatórios, da técnica cirúrgica, da construção de Unidades de Terapia Intensiva Especializada em pacientes pediátricos, e do maior conhecimento e emprego da radioterapia e da quimioterapia, e atualmente se encontra ao redor de 40% a 50% em cinco anos.^(3,24)

CONCLUSÃO

Após análise retrospectiva dos pacientes portadores de meduloblastoma admitidos no Departamento de Pediatria do Hospital do Câncer de São Paulo, foram fatores preditivos de mau prognóstico a idade jovem ao diagnóstico, a cirurgia com ressecção incompleta e a presença de tumor disseminado ao diagnóstico. Estes dados são compatíveis com a literatura mundial.

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