Controle de Antimicrobianos:
Teoria, Evidências e Prática


Prof. Dr. Sergio R. Penteado Filho
Professor de Infectologia da Faculdade Evangélica de Medicina do Paraná.
Coordenador do Serviço de Infectologia e Controle de Infecção Hospitalar
do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba e Hospital das Nações.

Prof. Dr. Sergio R. Penteado Filho

INTRODUÇÃO

No passado havia uma grande discussão sobre a necessidade de realização de programas de controle de antimicrobianos em hospitais e na comunidade. O principal argumento contra esta intervenção era que o controle invadiria um campo ético cerceando a liberdade do médico em escolher o tratamento para seu paciente; além disso, não havia evidências de que políticas de uso de antibióticos melhorariam o atendimento, reduziriam custos ou causariam impacto na emergência de resistência bacteriana.

A demonstração de que este tipo de programa leva a redução de custos, sem prejuízo ao paciente, melhor diagnóstico clínico e microbiológico e pode auxiliar no controle de disseminação de bactérias resistentes fez com que principalmente os infectologistas e profissionais envolvidos no controle de infecção hospitalar buscassem maneiras de executá-lo.

Embora seja aceito pela comunidade médica que o uso inadequado de antimicrobianos é “relativamente” freqüente, intervenções de controle quanto à prescrição inadequada de antibióticos não costumam ser “bem aceitas” por alguns médicos e instituições, gerando conflitos e dificuldades para sua implementação.

Este artigo tem por objetivo revisar as evidências que suportam a atividade de controle de antimicrobianos, seus benefícios e apontar sugestões para implementação de um programa de controle eficiente.

O USO DE ANTIMICROBIANOS NOS HOSPITAIS

Antibióticos são amplamente usados para tratamento e profilaxia de infecções, a ponto de corresponderem a 30% a 50% dos gastos hospitalares com medicamentos^(1,2). Vários estudos analisaram o padrão de prescrição em hospitais de ensino e assistenciais, constatando que 25% a 50% das prescrições eram inadequadas, principalmente devido à escolha incorreta do medicamento, dose ou tempo de tratamento^(3,4). Recentemente, Bantar et al., em um estudo envolvendo 27 centros na Argentina, observaram altos índices de infecções hospitalares por bactérias resistentes e evidenciaram sua relação com o uso inadequado de antibióticos. No mesmo país, Bustos et al. observaram, em um hospital de pequeno porte, erros importantes de indicação de profilaxia de infecção cirúrgica levando a uso inadequado de antibióticos e elevação dos custos hospitalares^(5,2). No Brasil, um estudo realizado em Porto Alegre observou o padrão de antibioticoprofilaxia em um hospital escola, constatando uma aderência satisfatória em 75% das cirurgias às recomendações determinadas no seu guia interno quanto à escolha do antibiótico; contudo, ao ser analisada a duração da profilaxia, esta foi correta em apenas 22% dos casos, sendo freqüentemente mais longa que o recomendado⁽⁶⁾. Embora haja profissionais com grande conhecimento sobre antimicrobianos, a prática diária revela um desconhecimento por parte dos médicos sobre farmacocinética, espectro, indicação e tempo de uso dos antibióticos. O desenvolvimento de “guidelines” é útil para minimizar este problema; contudo, a incorporação das informações contidas nos “guidelines” na prática clínica muitas vezes é inadequada. Um acordo entre os “experts” que os redigiram e o clínico que deve segui-los parece ser fundamental. Neste contexto, ressalta-se a importância de um grupo de controle de uso de antibióticos que deve divulgar e vigiar o cumprimento das rotinas de uso preestabelecidas⁽⁷⁾.

CONTROLE DE ANTIMICROBIANOS E REDUÇÃO DE CUSTOS

A Organização Mundial de Saúde (OMS) define o uso apropriado de antibióticos como o uso custo-efetivo no qual são maximizados os efeitos terapêuticos e minimizados os efeitos tóxicos e o surgimento de resistência antimicrobiana.

A história do desenvolvimento dos antibióticos priorizou esta definição concentrando-se em dois problemas: manutenção do espectro ou efeito terapêutico e diminuição da toxicidade. Surgiram desta forma compostos antimicrobianos cada vez mais complexos, com espectros e custos diferenciados.

Evidentemente, não se discute a questão da utilização de antibióticos de alto custo para tratamento de infecções causadas por bactérias resistentes; entretanto, algumas vezes estes antibióticos são prescritos de forma inadequada, com o objetivo de “cobrir” todos os agentes infecciosos, mesmo quando bactérias resistentes não são epidemiologicamente plausíveis. O mesmo ocorre com a manutenção por tempo prolongado de antibióticos terapêuticos ou profiláticos por questão de “segurança”, mesmo quando não existem evidências de infecção ativa ou indicação de profilaxia. Em paralelo, são comuns situações clínicas de pacientes com síndrome da resposta inflamatória sistêmica que recebem antibióticos quando não há evidências de infecção ou em infecções que não necessitam de tratamento antimicrobiano.

Trabalhando nas questões pertinentes ao uso adequado de antibióticos, diversos programas obtiveram redução significativa dos gastos com esses medicamentos^(8-11).

Um programa executado por Recco⁽¹⁰⁾ e colaboradores, com participação de equipe multidisciplinar, durante dois anos, em um hospital de 485 leitos, obteve redução de 38% dos gastos com melhora do padrão de prescrição. White Jr et al.⁽¹⁾ realizaram em 1994 uma intervenção de restrição de antimicrobianos com o objetivo de controlar um surto de Acinetobacter baumannii, obtendo redução de 32% dos gastos em antibióticos parenterais e economia de US$ 863.100 por ano; além disso, obtiveram melhora do perfil global de resistência bacteriana sem aumento de mortalidade e tempo de internação⁽¹⁾. Em outro estudo, Bantar et al.⁽⁹⁾, em um hospital de 250 leitos na Argentina, realizaram um complexo programa de educação e uso racional de antibióticos com duração de 24 meses onde não foram realizadas restrições de uso de agentes específicos, embora tenham sido estimuladas as substituições de cefalosporinas de 3ª geração e carbapenens por penicilinas com bloqueadores de b-lactamase e tenha sido enfatizada a necessidade de adoção de boas práticas em clínica e rigor no diagnóstico microbiológico. Com a intervenção foi possível economizar US$ 913.236 sem prejuízo na mortalidade ou permanência(9). Na Itália, Bassetti et al.⁽¹¹⁾ implementaram um programa de restrição em um hospital de 2.500 leitos obtendo também uma economia de 342.927 euros após o primeiro ano do programa⁽¹¹⁾. Recentemente, Rüttimann et al.⁽⁸⁾, em um pequeno hospital na Suíça, obtiveram redução de 53% nos gastos com antibióticos através de um programa de controle no qual adotaram-se medidas educacionais, “guidelines”, formulários de restrição, aprovação especial para drogas determinadas e troca precoce da via intravenosa para via oral⁽⁸⁾.

Não há dúvidas de que a adoção de condutas clínicas suportadas por fortes evidências científicas é medida eficaz para melhorar o padrão de atendimento hospitalar e otimizar custos; eventualmente uma instituição pode encontrar-se em estágio no qual as padronizações de condutas e a adoção de “guidelines” são amplamente difundidas; neste caso, é provável que programas de controle de antimicrobianos restritivos produzam pequeno impacto na redução de custos. Cabe comentar que alguns programas são executados com esforços importantes das equipes envolvidas, sendo difícil sua manutenção por tempo indeterminado.^(12,13) Nestes casos, com o “relaxamento” das ações de controle, ocorre um aumento do consumo e dos gastos; não menos importante é o fato de que surtos por agentes como Acinetobacter baumannii multirresistentes ou Enterococos resistentes a vancomicina ou Gram-negativos produtores de ESBL podem consumir grande parte dos recursos financeiros da instituição;⁽¹⁴⁾ nesta situação, é importante definir exatamente a dimensão destes gastos e usar este argumento para intensificar as ações de controle de infecção hospitalar e do próprio controle de antimicrobianos.

CONTROLE DE ANTIMICROBIANOS E RESISTÊNCIA BACTERIANA

Há um consenso mundial de que o aumento da resistência bacteriana aos antibióticos tem complicado significativamente o cuidado aos pacientes, levando a aumento da mortalidade, aumento do tempo de internamento e necessidade de esquemas antimicrobianos mais caros e complexos.

Infelizmente esta situação parece ser irreversível, pois é um reflexo do progressivo avanço da medicina. A evolução nos procedimentos cirúrgicos, cuidado inicial ao paciente politraumatizado, terapia intensiva, atenção terciária ao idoso e pacientes com doenças crônicas, entre elas aids, diabetes, doenças reumatológicas e transplantes levou a um aumento da sobrevida e do tempo de internamento, refletindo no maior risco de se adquirir infecções hospitalares e, por sua vez, aumento do uso de antibióticos que aceleram o processo de seleção de resistência. Ao mesmo tempo, as dificuldades em manter rotinas adequadas de controle de infecção hospitalar acarretam disseminação clonal (bactéria geneticamente similar) dos agentes resistentes. Devemos considerar que quando estas bactérias surgem de forma policlonal (bactérias resistentes a um antibiótico e diferentes geneticamente) em diversos setores do hospital, é possível que haja excesso de uso de antibióticos, na instituição ou na comunidade, gerando intensa pressão seletiva. Por outro lado, havendo disseminação de um clone único de bactéria resistente, é mais provável que o problema esteja relacionado à falta de controle de infecção hospitalar e transmissão horizontal; além disso, estes dois fenômenos podem ocorrer concomitantemente, dificultando as decisões sobre estratégias de controle.

Embora haja dúvidas sobre a cronologia destes fenômenos, observações levam a crer que a utilização maciça ou inadequada de antimicrobianos é fator importante para o surgimento de bactérias resistentes; é possível citar alguns fatos que sustentam esta evidência, são eles:

1. Mudanças no uso de antimicrobianos levam a mudanças nos padrões de resistência;

2. A resistência antimicrobiana é mais comum em bactérias nosocomiais que comunitárias e é nos hospitais onde se concentra o maior uso de antibióticos;

3. Durante surtos de infecções nosocomiais pacientes infectados com cepas resistentes têm maior chance de ter usado antibióticos comparados com controles;

4. Áreas dentro do hospital com maior densidade de uso de antimicrobianos também possuem maior incidência de resistência;

5. O aumento da duração da exposição a antimicrobianos aumenta a chance de colonização por bactérias resistentes.⁽¹⁵⁾

Mesmo com estes argumentos é importante ressaltar que em uma determinada população bacteriana, menos que 1 cepa em 1.000.000 apresentará resistência natural a um determinado antibiótico; se este for usado por muito tempo ou com alta freqüência, então a bactéria resistente irá encontrar uma situação satisfatória para reproduzir-se seletivamente e a resistência a este determinado antibiótico surgirá. Nos hospitais, parece que a transferência horizontal é o principal mecanismo da aquisição de cepas resistentes.⁽¹⁶⁾ Há também algumas evidências de que hipermutabilidade induzida por alguns tipos de antibióticos pode exacerbar a resistência; desta forma, antibióticos podem não só atuar na seleção como também na promoção de resistência, ficando claro que não é o simples uso e sim o mau uso de antibióticos o processo facilitador deste fenômeno⁽¹⁷⁾.

Diversos artigos exploraram a relação entre o uso excessivo de cefalosporinas de 3ª geração, especialmente ceftazidima, e a seleção de Gram-negativos resistentes, MRSA e VRE, concluindo que a diminuição na sua utilização melhora o perfil de suscetibilidade global aos antimicrobianos;^{(2,8-10,15,17,18-21)} entretanto, pode ocorrer aumento da incidência de Acinetobacter baumannii resistente a penicilinas com bloqueadores de b-lactamase⁽²¹⁾ ou outras cepas resistentes ao antibiótico substituto, confirmando a hipótese de que o uso maciço e contínuo de uma única classe de antimicrobianos é fator importante para surgimento de resistência a ela.^(22,26) Alguns pesquisadores acreditam que parece haver um limiar de densidade de utilização de um determinado antibiótico, que uma vez ultrapassado levará a rápida seleção de resistência.^(23,24) Embora este valor não esteja definido, sugere-se que a diversificação do uso de antibióticos através da seleção de compostos ideais para o tratamento de determinadas infecções, respeitando características epidemiológicas locais, aliado à intensificação dos esforços para impedir a transmissão cruzada, possa ser a chave para minimizar o problema da resistência⁽²⁷⁾ (tabela 1).

Tabela 1. Mecanismos para surgimento e disseminação de organismos resistentes aos antimicrobianos em hospitais(12,23) - Introdução de poucos organismos resistentes dentro de uma população onde a resistência não estava presente por transferência de pacientes de outras unidades de atendimento médico ou da comunidade. - Aquisição de resistência por algumas poucas cepas previamente suscetíveis em conseqüência de mutação espontânea em reservatórios com alta quantidade de microrganismos, como por exemplo abscessos. - Aquisição de resistência por cepas suscetíveis através de transferência de material genétco, principalmente no intestino ou pele. - Emergência de resistência indutível previamente presente em algumas cepas da população bacteriana freqüentemente por seleção direta secundária ao uso de antimicrobianos. - Seleção de pequenas subpopulações de organismos resistentes pelo uso de antibióticos. - Disseminação de organismos resistentes inrentes por falta de controle de infecção hospitalar.

IMPLEMENTANDO PROGRAMAS DE CONTROLE DE ANTIMICROBIANOS

Planejamento
Praticamente todos os programas de controle de antimicrobianos seguem a mesma rotina de implementação. Inicialmente é preciso identificar se há ou não abuso ou uso inadequado de antibióticos e em qual setor concentram-se os maiores problemas; um período de visitas diário aos setores e registros dos diagnósticos e condutas fornece informações fundamentais para definir se o objetivo do controle deve ser focado em uso profilático, tratamento empírico ou definitivo, nos pacientes clínicos ou cirúrgicos.

Com a analise do perfil de utilização de antibióticos, freqüentemente constata-se excesso de uso de cefalosporinas de 1ª e 3ª geração, quinolonas de uso parenteral, vancomicina, aminoglicosídeos e até mesmo carbapenens; observam-se associações antagônicas de antimicrobianos, como cloranfenicol+gentamicina ou desnecessárias, como penicilinas + bloqueadores de b-lactamase e carbapenens associados com drogas antianaeróbias, como metronidazol e clindamicina; associações desnecessárias com aminoglicosídeos; além de cobertura excessivamente ampla em infecções domiciliares ou restrita quando há indicação de cobertura de amplo espectro; erros de dose, posologia e tempo de tratamento são comuns, assim como a possibilidade de utilização da via oral em detrimento da via parenteral.

O registro e a análise periódica das indicações de tratamento, bem como dos diagnósticos, podem fornecer informações para definir prioridades na formulação de “guidelines” e padronizações de tratamento ou profilaxia.

Faz-se necessária, também, uma análise pormenorizada do perfil de resistência e sensibilidade das bactérias aos antimicrobianos a fim de definir a necessidade de redução específica de algum fármaco que sabidamente esteja sendo responsável pela seleção de resistência.

Uma vez estipuladas a necessidade de intervenção e as áreas de atuação, é importante definir quais serão os indicadores do programa. Os parâmetros comumente usados são: consumo de antibióticos global e por setor que devem ser obtidos em frascos e gramas e convertidos em dose diária definida (DDD) que corresponde à dose média necessária para um dia de tratamento de um paciente adulto padronizada pelo CDC (esta padronização pode ser obtida no site www.cdc.gov/ncidod/hip/SURVEILL/ NNIS.HTM ou nos relatórios do programa NNIS;⁽²⁵⁾) como denominador é recomendada a utilização do número de pacientes/dia.

O coeficiente de utilização pode ser obtido dividindo-se o número total de DDD utilizados pelo número total de pacientes/dia do hospital ou da unidade estudada e a seguir multiplicando-se o número obtido por 1.000 (DDD/1.000 pacientes/dia = Nº de DDD do antimicrobianos/Nº total de pacientes/dia X 1.000).⁽²⁵⁾ Ao se estudar separadamente Unidades de Terapia Intensiva, é possível comparar os valores obtidos com os valores obtidos no projeto NNIS; embora a realidade das UTIs no Brasil seja distinta das norte-americanas, a comparação pode ser interessante; é útil conhecer o número total de internações, taxas de infecções hospitalares e perfil de resistência aos antimicrobianos. Estas informações, quando obtidas de forma metodologicamente adequada, também podem ajudar na análise da efetividade do programa; contato com especialista em epidemiologia e informática pode ajudar sensivelmente no momento de gerar estatísticas consistentes.

Indispensável é programar um ciclo de estudos intensivos sobre conhecimentos teóricos em farmacocinética, farmacodinâmica, indicação de antimicrobianos, bem como critérios e estratégias diagnósticas. Uma vez nivelado o conhecimento da equipe de auditores, parte-se para a discussão de guidelines com a equipe de médicos prescritores; nesta fase é importante já haver um documento-base a ser discutido, a equipe de controle deve deixar claro que a escolha dos antibióticos utilizados será baseada na evidência científica que comprova seu uso, obviamente respeitando as características epidemiológicas e financeiras de cada instituição, lembrando que não é ética a opção por medicamentos inadequados com o objetivo de minimizar custos, mesmo porque a literatura embasa que uma vez havendo economia com interrupção do desperdício em mau uso dos antibióticos, haverá recursos para ser utilizados no aprimoramento do diagnóstico e tratamento.

Após consenso sobre a padronização e utilização dos antibióticos é importante realizar a divulgação exaustiva dos protocolos e definir quais antibióticos serão controlados, bem como o fluxo do controle.

Execução
Independente da forma de prescrição adotada no hospital, informatizada ou manual, será necessário o preenchimento de formulários de solicitação de antibióticos controlados que devem ser enviados para a farmácia junto com a prescrição. Na farmácia deve haver o primeiro controle; um farmacêutico habilitado deverá avaliar dose, posologia, via de administração e possíveis interações; muito importante é que a liberação do antimicrobiano não seja atrasada devido ao controle; isto é fundamental em relação a pacientes críticos ou em situações de emergência, como em indivíduos com leucopenia febril, meningites, septicemias e pacientes em UTI; da mesma forma não é possível atrasos na liberação de antibióticos profiláticos, pois estes devem ser administrados exatamente no momento do início das cirurgias; protocolos de liberação compulsória nestas situações devem ser realizados e todas as pessoas envolvidas na liberação destes fármacos devem ser treinadas. Para situações não emergenciais, duas alternativas são possíveis: a primeira consiste em liberação da 1ª dose do antibiótico pela farmácia e realização do controle em até 24 horas; a segunda dependeria de aprovação pelo auditor antes da liberação do antimicrobiano. Como não é possível manter na farmácia um profissional somente para este fim, a alternativa é realizar contato telefônico para a solicitação da liberação; embora este último processo seja trabalhoso, é sem dúvida a forma mais eficiente de bloquear o uso indevido de antibióticos, pois desta forma não há a justificativa de “não mudar o antibiótico pois o paciente está melhorando”. Alguns hospitais têm proposto programas de computadores que auxiliam na tomada de decisões; esta metodologia, embora promissora, ainda não se encontra totalmente validada e diversos estudos encontram-se em andamento para definir sua utilização. Sem dúvida, os processos de padronização às vezes podem ser longos; contudo, reduzem significativamente os conflitos, desde que periodicamente revisados.

Por último, devemos salientar que o auditor de antimicrobianos deve tomar uma postura de educador por estar respaldado por conhecimento, um “guideline” previamente aprovado e ter o apoio da administração e chefia dos serviços. Sempre que houver necessidade de adequação de esquema prescrito, deve-se preferir o contato pessoal; eventualmente, isso pode ser feito através de comunicado escrito, que deve chegar ao conhecimento do médico o mais rapidamente possível.

Não podemos esquecer que um programa de controle de antimicrobianos é um trabalho complexo, exeqüível somente com apoio político da diretoria administrativa e com a interação entre a equipe de auditores, enfermagem, farmácia e corpo clínico. Havendo conscientização dos reais benefícios para a instituição, trata-se de uma ferramenta importante para a melhoria da qualidade final do atendimento (tabela 2).

Tabela 2. Diretrizes para instituição de Programa de Controle de Antimicrobianos* Gerais - Estabelecer um sistema de monitoração da resistência bacteriana e do uso de antibióticos. - Estabelecer guias práticos e uma política institucional de uso de antibióticos. - Adotar as recomendações de precauções recomendadas pelo CDC quanto ao isolamento de pacientes colonizados ou infectados por bactérias multirresistentes. - Reconhecer a necessidade de equacionar a saúde financeira da instituição com as boas práticas de atendimento clínico. - Criar mecanismos de avaliação da evolução clínica dos pacientes e da política de controle de antimicrobianos adotada. Específicas 1. Definir uma equipe de controle de antimicrobianos que deve englobar profissionais do serviço de controle de infecção hospitalar, médicos prescritores formadores de opinião das unidades de internação, enfermeiras, microbiologista e farmacêutico(27). 2. Nivelar o conhecimento da equipe através de grupos de discussão e seminários. 3. Estudar as questões pertinentes ao uso de antibióticos - Ter idéia do consumo de antimicrobiano global e por setor. - Preferencialmente obter dados de consumo em DDD. - Conhecer o número de internamentos e a ocupação em pacientes/dia global e por setor. - Conhecer as unidades que atendem pacientes de longa permanência e suas dificuldades para cumprir as rotinas de precaução e controle de infecção hospitalar. - Desenhar um mapa epidemiológico das infecções hospitalares. - Conhecer o perfil de resistência e sensibilidade de antimicrobianos por setor e por sítio de infecção. - Diagnosticar o tipo e incidência de prescrição inadequada em cada setor ou grupo de médicos. - Estudar o perfil dos pacientes internados e os setores onde o uso de antibióticos é mais problemático, por exemplo em hospitais gerais; além de esforço em minimizar as profilaxias cirúrgicas inadequadas há necessidade de concentrar esforços nas áreas de maior utilização, como unidades de terapia intensiva, unidades de tratamento de doentes crônicos, cirurgia geral e neurocirurgia, queimados e hematologia. 4. Definir quais os antibióticos que devem ser restritos - Não levar em conta apenas o custo, mas sim o potencial em selecionar resistência, a importância estratégica do fármaco para o tratamento de bactérias resistentes, toxicidade e complexidade quanto a posologia e vias de administração. 5. Promover amplo debate sobre os objetivos do programa no que se relaciona a melhoria da qualidade do diagnóstico e tratamento. 6. Explicar a importância do correto e completo preenchimento das solicitações de antibióticos. 7. Conferir periodicamente a veracidade das informações contidas nas fichas de solicitação de antibióticos. 8. Definir indicadores - Consumo - Custos - Evolução de resistência - Mortalidade - Tempo de internamento 9. Formular “guidelines” locais ou adotar manuais de referência desde que estes sejam compatíveis com a realidade da instituição. 10.Não fazer concessões a médicos, serviços ou pacientes, pois o programa deve ser para toda a instituição. 11.Fornecer periodicamente relatórios sobre os resultados do programa. *adaptado de Shales DM et al.(12)

REFERÊNCIAS

1. White Jr. AC, Atmar RL, Wilson J. Effects of requiring prior authorization for select antimicrobials: expenditures, susceptibilities, and clinical outcomes. Clin Infect Dis 1997;25:230-9.
2. Busto J, Vesco E, Tossello C et al. Alarming baseline rates of nosocomial infections and surgical profilaxis errors in a small teaching hospital from Argentina. Infect Control Hosp Epidemiol 2001;22:264-5.
3. Sunenshine RH, Liedtke LA, Jernigan DB et al. Role of infectious disease consultants in management of antimicrobial use in hospital. Clin Infect Dis 2004;38:934-8.
4. Murthy R. Implementation of strategies to control antimicrobial resistance. Chest 2001;119:405S-11S.
5. Bantar C, famiglietti A, Goldenberg M. Three-year surveillance study of nosocomial bacteria resistance in Argentina. The antimicrobial committee and the national surveillence program (SIR) participant group. Int J Infect Dis 2000;4:85-90.
6. Heineck I, Ferreira MBC, Schenkel EP. Prescribing practice for antibiotic prophylaxis for 3 commonly performed surgeries in a teaching hospital in Brazil. Am J Infect Control 1999; 27(3), 296-300.
7. Brown EM. Guideline for antibiotic usage in hospitals. J Antimicrob Chemother 2002;49:487-92.
8. Rüttimann S, keck B, Hartmeier C et al. Long term antibiotic cost savings from comprehensive intervention program in a medical department of university-affiliated teaching hospital. Clin Infect Dis 2004;38:348-56.
9. Bantar C, Sartori B, Vesco E et al. A hospital wide intervention program to optimize the quality of antibiotic use: consumption, cost saving and bacterial resistance. Clin Infect Dis 2003;37:180-6.
10. Recco RA, Gladstone JL, friedman SA et al. antibiotic control in a municipal hospital. JAMA 1979;241:2283-6.
11. Bassetti M, Di Biagio A, Rebesco B et al. the effect of formulary restriction in the use of antibiotics in Italian hospital. Eur J Clin Pharm 2001;57(6-7):529-34.
12. Shales DM, Gerding DN, John JF et al. Society for healthcare epidemilogy of America and infectious disease society of America joint committee on the prevention of antimicrobial resistance: guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospital. Clin Infect Dis 1997;5:84-99.
13. Fridkin AK. Routine cycling of antimicrobial agents as an infection-control measure. Clin Infect Dis 2003;36:1438-44.
14. Cosgrovce SE, Carmeli Y. The impact of antimicrobial resistance on health and economics outcomes. Clin Infect Dis 2003;36:592-8.
15. McGwan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis 1983;5:1033-48.
16. Lucet JC, Decré D, Fichelle A et al. Control of a prolonged outbreak of extend-spectrum b-lactamase producing enterobacteriaceae in a university hospital. Clin Infect Dis 1999;29:1411-18.
17. Davies PDO. Does increase use of antibiotics result in increased antibiotic resistance? Clin Infect Dis 2004;39:18-9.
18. Paterson DL. Collateral damage from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):341-45.
19. Landman D, Chockalingam M, Quale JM. Reducion in the incidence of methicillin-resistant Klebsiella pneumoniae following changes in a hospital antibiotic formulary. Clin Infect Dis 1999;28:1062-6.
20. Quale j, Landman D, Saurina G et al. Manipulation of a hospital antimicrobial formulary to control an outbreak of vancomycin-resistent enterococci. Clin Infect Dis 1996;23:1020-5.
21. Flaherty JP, Weinstein RA. Does infection control reduce the incidence of antibiotic – resistant organisms? Current treatment options in infectious disease 2002;4:1-3.
22. Gold HS, Moellering RC. Antimicrobial-drug resistance. N Engl J Med 1996:335:1445-53.
23. Gould IM. A review of the role of antibiotic polices in the control of antibiotic resistance. J Antimicrob Chemother 1999;43:459-65.
24. Levy SB. Balancing the drug – resistance equation. Trend in Microbiology 1994;2:341-2.
25. National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS) system report, data summary from January 1992 through June 2003, issued august 2003. Am J Infect Control 2003;31:481-98.
26. Burke JP. Antibiotic resistance – squeezing the balloon? JAMA 19998;280-1.
27. MacGowan Jr JE. Minimizing antimicrobial resistance: the key role of the infectious disease physician. Clin Infect Dis 2004;38:939-42.