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Infecções por Fungos
Existem em nosso planeta aproximadamente 200 mil espécies de fungos, a grande maioria incapaz de causar infecção em humanos por falta de adaptação ao organismo dos mamíferos. A temperatura interna, próxima a 37°C, é um eficiente mecanismo de defesa que nos protege da infecção por fungos não-termotolerantes. Entretanto, cerca de 200 espécies fúngicas conseguiram evolutivamente adaptar-se e sobreviver no ambiente hostil de nosso organismo sobrepujando diversos mecanismos de defesa, como fagocitose, sistema do complemento, imunidade celular e humoral, etc. Os fungos que mais se adaptaram e causam infecções em indivíduos aparentemente hígidos são os dimórficos, como Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, entre outros. Outros agentes de infecções fúngicas são oportunistas como as leveduras e os fungos filamentosos. Estes causam em hospedeiros imunocomprometidos as infecções invasivas que durante as últimas duas décadas vêm apresentando incidência significativa, com impacto notável na morbimortalidade em indivíduos suscetíveis. As infecções por fungos filamentosos invasores (IFFI) ocorrem quase que exclusivamente em pacientes imunodeprimidos ou que apresentem condições basais permitindo a infecção e desenvolvimento destes agentes. Portanto, o aumento de sua incidência acompanha o aumento da população de imunodeprimidos, incluindo pacientes com doenças hematológicas, aids, endocrinopatias, entre outras. Também contribuem para a infecção fúngica invasora diversas situações iatrogênicas, como transplantes de medula óssea ou de órgãos sólidos, uso de antibiótico de amplo espectro, corticoterapia em altas doses e internamento em unidades de terapia intensiva. A emergência de IFFI apresenta-se também como um desafio diagnóstico aos microbiologistas, uma vez que a maioria destes agentes não é considerada como verdadeiramente patogênica e sim contaminante de laboratório ou colonizadora de fluidos orgânicos não-estéreis. As denominações das infecções por IFFI baseiam-se na identificação do gênero ou classe do agente isolado em cultivo (aspergilose, fusariose, scedosporiose e zigomicose) ou no aspecto das estruturas fúngicas em vida parasitária, conforme observação em cortes histopatológicos ou em exame micológico direto do espécime clínico (hialo-hifomicoses e feo-hifomicoses zigomicose). Nas hialo-hifomicoses, os agentes apresentam-se como hifas hialinas, septadas, bifurcando-se em ângulo agudo. Existem dezenas de gêneros com estas características. Quando o agente é isolado pode-se adicionar o nome do gênero do fungo ao nome da doença: hialo-hifomicose por Acremonium sp, Paecilomyces sp, Penicillium sp, etc. Atualmente, as infecções causadas por fungos dos gêneros Fusarium e Scedosporium têm merecido destaque por sua emergência no cenário das infecções em pacientes imunocomprometidos. Há pouco tempo eram denominadas hialo-hifomicoses; hoje adquiriram status da aspergilose e são denominadas fusariose e scedosporiose, respectivamente. Feo-hifomicose é um termo amplo que designa as infecções por fungos demácios ou feóides. Estes agentes apresentam pigmentação escura por possuírem melanina como componente da parede celular. Em parasitismo, apresentam-se como estruturas pigmentadas, que incluem hifas septadas, catenulares, células leveduriformes, elementos vesiculares, etc. Os agentes de zigomicose ou mucormicose apresentam-se em parasitismo com hifas largas e de paredes delgadas, escassamente septadas, hialinas, de aspecto tortuoso, bifurcando-se em ângulo reto (figura 1 A, B e C). ASPERGILOSE INVASIVA Aspergilose invasiva (AI) representa 75% das IFFI em pacientes com doença hematológica (LMA, leucemias crônicas e linfomas) e 85% das micoses invasivas em transplantados de medula óssea (TMO). A doença se caracteriza pela invasão da luz vascular determinando quadros de infarto, necrose e hemorragia da região acometida. O principal órgão envolvido na aspergilose invasiva é o pulmão, seguido pelo encéfalo, seios da face e outros órgãos. A principal porta de entrada de infecções por Aspergillus é a inalação de conídios infectantes, com conseqüente colonização de vias aéreas superiores do hospedeiro. Posteriormente, os propágulos podem progredir até as vias aéreas inferiores, instalando-se ao nível de alvéolos e desencadeando foco infeccioso pulmonar. Menos freqüentemente, propágulos de Aspergillus podem contaminar próteses biológicas ou colonizar cateteres intravasculares e atingir diretamente a corrente circulatória quando estes materiais são introduzidos nos pacientes. Aspergilose invasiva é a segunda infecção fúngica mais relatada entre pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos ou de medula óssea, bem como naqueles portadores de doenças hematológicas malignas. Nesta população, infecção por Aspergillus associa-se a taxas de mortalidade entre 40% a 100%. A. fumigatus vem sendo mais freqüentemente isolado de AI em pacientes receptores de transplantes halogênicos, enquanto A. flavus e outras espécies não-fumigatus ocorrem mais em hospedeiros neutropênicos. O principal fator predisponente à AI é a neutropenia intensa e prolongada e/ou o emprego de altas doses de corticosteróides. Em anos recentes, AI tem apresentado uma distribuição bimodal, em receptores de TMO. AI precoce, geralmente observada logo após o transplante, tem sido menos observada, ao contrário da AI tardia, atualmente mais freqüente e que ocorre em torno de 100 dias pós-transplante. Essa tendência epidemiológica deve-se ao aumento dos transplantes não-mieloablativos e mieloablativos, onde se emprega sangue periférico como fonte de células-tronco. Este método é acompanhado de menor duração de neutropenia, porém com maior incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), fator sabidamente responsável pelo aumento de risco para AI. Do mesmo modo, em receptores de transplante hepático, a aspergilose tardia tem sido mais freqüente que a precoce. Esta observação pode ser relacionada ao melhor controle da infecção por citomegalovírus, um fator de risco conhecido para AI em transplantes hepáticos.
Em pacientes imunocomprometidos, as manifestações clínicas de AI geralmente decorrem da invasão de trato respiratório, consistindo de sinusites e pneumonias de aspecto necroemorrágico. Em menor freqüência, pode ocorrer invasão do sistema nervoso central por contigüidade à sinusite ou por fungemia secundária ao foco pulmonar. Há ainda casos de aspergilose disseminada, havendo envolvimento de sistema nervoso central, rins, fígado, coração, pele e outros órgãos. A rinossinusite por Aspergillus spp. é caracterizada por febre, epistaxe, secreção nasal, cefaléia, dor de dente ou dor facial. O exame da mucosa nasal pode evidenciar crostas ou áreas de hiperemia e necrose em proporção significativa dos casos. Na evolução, o processo pode evoluir para necrose de palato, celulite periorbitária ou abscesso cerebral. O envolvimento pulmonar na aspergilose pode apresentar evolução rapidamente fatal ou evoluir de forma mais insidiosa. O quadro radiológico pulmonar é bastante variado, podendo apresentar nódulos, cavitações e padrão alveolar rapidamente progressivo. A manifestação mais precoce é febre não-responsiva a antibióticos, podendo-se acompanhar de dor pleurítica e tosse seca. Em pacientes neutropênicos, manifestações clínicas de tosse, escarro e infiltrados pulmonares costumam ser tardias. Os sinais mais precoces ocorrem quando o paciente ainda está neutropênico e consistem de tosse seca acompanhada de dor torácica tipo pleurítica. Nesse momento, apesar do exame radiológico convencional apresentar-se inalterado, a tomografia computadorizada de tórax pode mostrar o sinal do halo, muito sugestivo de AI pulmonar. Apresenta-se como lesão nodular, geralmente periférica, circunscrita por halo acinzentado, que corresponde a edema e hemorragia em torno da lesão principal. À medida que a doença evolui, a freqüência do aparecimento do sinal do halo vai diminuindo, predominando infiltrado pulmonar inespecífico. Numa terceira etapa, geralmente dez dias após o surgimento do sinal do halo, surge a imagem de crescente de ar, secundária à instalação de necrose tecidual, sendo formada cavidade. Desse modo, a realização precoce de tomografia computadorizada, seriada, aumenta a chance de se fazer o diagnóstico de micose oportunística, em tempo hábil para terapêutica. O de sistema nervoso central manifesta-se por alteração do nível de consciência, convulsões e eventualmente déficit motor. A invasão de vasos sangüíneos do sistema nervoso central pelo fungo leva a áreas de trombose, infarto e sangramento. Importante observar que a letalidade associada à aspergilose invasiva é extremamente elevada, variando de 40% a 100% dos pacientes, na dependência da forma clínica e da doença de base ou órgão transplantado. FUSARIOSE Espécies do gênero Fusarium são sabidamente fitopatógenas, sendo encontradas como sapróbios do solo. Em humanos, algumas espécies podem causar um amplo espectro de doenças, desde infecções superficiais até doenças angioinvasivas. As formas graves ocorrem em pacientes imunocomprometidos, especialmente em transplantados de medula em vigência de neutropenia prolongada. As espécies mais envolvidas em infecções humanas são F. solani, F. oxysporum e F. moniliforme, que usualmente apresentam como modo de infecção a via aérea ou por solução de continuidade da pele iniciado por onicomicose ou outra forma de infecção cutânea. Clinicamente, o quadro assemelha-se às outras infecções por FFI, podendo ocorrer pneumonia, sinusite, artrite, osteomielite e endoftalmite. Ao contrário da aspergilose, nas infecções por Fusarium é freqüente o surgimento de lesões cutâneas resultantes de disseminação hematogênica. Estas são numerosas e de aspecto eritematopapular ou nodular, podendo apresentar centro úlcero-necrótico. Freqüentemente observam-se lesões cutâneas em diversos estágios evolutivos. As lesões de pele devem ser biopsiadas e cultivadas para a confirmação do diagnóstico microbiológico de fusariose. Outra característica da infecção é o alto índice de positividade das hemoculturas. SCEDOSPORIOSE O gênero Scedosporium engloba duas espécies, S. apiospermum e S. prolificans. A primeira espécie geralmente relaciona-se à etiologia de micetoma, micose subcutânea observada em imunocompetentes e caracterizada por lesões multifistulosas e tumoração da região acometida. A infecção é por implante traumático do agente, podendo haver o acometimento da pele, subcutâneo e tecido osteoarticular. A secreção purulenta eliminada pelas fístulas geralmente contém grãos amarelados, que são colônias em miniatura do agente etiológico. Em imunocomprometidos, S. apiospermum causa infecções invasivas semelhantes à aspergilose, especialmente pneumonia e abscesso cerebral. S. prolificans é o agente da infecção mais localizada em tecido ósseo e celular subcutâneo, seguindo-se a trauma ou cirurgia. ZIGOMICOSE (MUCORMICOSE) Fungos da classe Zygomycetes possuem duas ordens de importância médica: Entomophtorales, que usualmente causam infecções subcutâneas ou viscerais em hospedeiros imunocompetentes, habitantes de regiões tropicais e subtropicais e Mucorales, agentes de infecções angioinvasoras. Estas últimas, denominadas zigomicose ou mucormicose, ocorrem em imunocomprometidos, diabéticos ou grandes queimados e são causadas por vários gêneros, como Rhizopus, Mucor, Rhizomucor, Absidia e Cunninghamella. Após sua inalação ou implantação cutânea, os esporos germinam originando hifas largas, de crescimento rápido e com notável angiotropismo. As formas mais freqüentes de zigomicose são a rinoorbitocerebral, pulmonar, cutânea, gastrointestinal e disseminada. A forma rinoorbitocerebral ocorre geralmente em vigência de cetoacidose diabética. Em todas as formas há obstrução da luz vascular, infarto, necrose e hemorragia das regiões acometidas. Geralmentre são de evolução rápida e progressiva, com expressiva taxa de mortalidade. FEO-HIFOMICOSES Dezenas de espécies de hifomicetos demácios podem determinar infecções por fungos pigmentados. Essas podem ocorrer em imunocompetentes e imunodeprimidos, causando infecções superficiais localizadas em pele, unha e córnea, formas subcutâneas, como cromoblastomicose e eumicetomas e formas disseminadas, com acometimento visceral. Nestas, os órgãos mais acometidos são o sistema nervoso central e o pulmão. Também são descritos casos de fungemia, geralmente relacionados à contaminação do abastecimento da água hospitalar, assim como quadros de sinusite crônica. Os agentes mais isolados de casos de feo-hifomicose incluem Exophiala jeanselmei, Exophiala dermatitidis, Bipolaris spicifera, Dactylaria gallopavum e Cladophialophora bantiana. Esta última espécie caracteriza-se por acentuado neurotropismo. Anualmente cresce o número de demácios implicados em infecção humana, sendo que a lista atual ultrapassa 70 espécies distintas. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Como em todas as doenças infecciosas, a documentação microbiológica é fundamental. Como quase todos os agentes de IFFI são contaminantes ambientais ou colonizadores, sua demonstração em materiais biológicos estéreis é imprescíndível. Na ausência de cultivo, o aspecto histopatológico de elementos fúngicos pode confirmar o diagnóstico de zigomicose e feo-hifomicose. Ao contrário, sem cultura e sem métodos de biologia molecular, é quase impossível diferenciar aspergilose, scedosporiose, fusariose e outras hialo-hifomicoses. Portanto, recomenda-se que todo fragmento de tecido obtido por biópsia ou necropsia seja sempre encaminhado para anatomia patológica em formol e em salina estéril para cultivo. Esta prática vem se tornando rotina em hospitais empenhados no melhor conhecimento das IFFI. Ressalta-se que muitos dos agentes de IFFI são inibidos pela cicloexamida, portanto, meios contendo esta substância podem resultar em resultados falsos-negativos. Para isolamento de agentes de zigomicose, recomenda-se, além do meio clássico de Sabouraud, a semeadura do material em placa de Petri contendo fatia de pão umedecida e esterilizada. Dos métodos não-microbiológicos, apenas a pesquisa de antígenos (galactomananas) para Aspergillus encontra-se comercialmente disponível. TRATAMENTO A terapêutica de IFFI vem se modificando significativamente nos anos recentes, à medida que novas drogas antifúngicas são licenciadas ou que novos estudos clínicos são concluídos. Em estudo comparativo randomizado, anfotericina B, até há pouco tempo o padrão ouro para aspergilose invasiva, tem se mostrado menos eficaz e mais tóxica que voriconazol, um derivado triazólico de segunda geração. Também caspofungina, uma equinocandina, em AI, apresenta a mesma eficácia e menor toxicidade quando comparada a anfotericina B empregada como grupo de controle histórico. As formulações lipídicas de anfotericina B também estão indicadas em AI, embora todas possam ainda apresentar certo grau de nefrotoxicidade, embora significativamente menor que a formulação em desoxicolato. Embora inexistam estudos comparativos de antifúngicos em fusariose e scedosporiose, resultados de estudos abertos empregando voriconazol como terapêutica de resgate sugerem que essa droga pode ser indicada nessa modalidade de pacientes. Em relação à feo-hifomicose, estudos abertos não comparativos sugerem que o itraconazol pode ser indicado contra fungos demácios. Entretanto, resultados in vitro sugerem igualmente que voriconazol pode também ser empregado, principalmente quando se necessitar de tratamento intravenoso, uma vez que itraconazol parenteral encontra-se indisponível no Brasil. Em relação à zigomicose (mucormicose), recomenda-se amplo debridamento das áreas de necrose tissular e uso de anfotericina B, tanto em desoxicolato como em formulações lipídicas. Entre os produtos investigacionais, destacam-se outras equinocandinas, como micafungina e anidulafungina, ambas dotadas de ação anti-Candida e anti-Aspergillus e igualmente de baixa toxicidade. Estas características podem se constituir em potenciais indicações para casos de AI. As equinocandinas não têm ação em outras IFFI, como fusariose, scedosporiose, feo-hifomicose e zigomicose. Entre os azólicos investigacionais, posaconazol, um triazólico de amplo espectro derivado do itraconazol, possui ação contra demácios e Fusarium. Esta substância tem-se mostrado também eficaz em casos de zigomicose (mucormicose). Outra perspectiva terapêutica para pacientes com IFFI pode ser vislumbrada no campo da terapêutica combinada entre antifúngicos sistêmicos. As associações possíveis encontram-se principalmente entre formulações de anfotericina B e equinocandinas ou entre equinocandinas e derivados triazólicos. Os poucos relatos publicados apontam para a necessidade de estudos clínicos controlados envolvendo diferentes classes terapêuticas. |
