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As Leishmanioses,
DEFINIÇÃO As leishmanioses são doenças infecciosas que acometem humanos e outros vertebrados, causadas por várias espécies de protozoários do gênero Leishmania (ordem Kinetoplastidae, família Trypanosomatidae) e transmitidas por mosquitos da subfamília Phlebotominae (Phlebotomus sp e Lutzomyia sp). A doença pode apresentar diferentes formas clínicas, dependendo da espécie envolvida e da relação do parasita com seu hospedeiro. Estima-se em 12 milhões o número de pessoas acometidas, em 88 países da Ásia, África, Europa e Américas. OCORRÊNCIA Cerca de 350 milhões de pessoas estariam sob o risco de adquirir leishmanioses, por viver em áreas de transmissão. O número estimado de casos anuais, de todas as formas, é de cerca de dois milhões (1,5 milhão das formas cutânea e cutaneomucosa e 500 mil da forma visceral), sendo que (figura 1): - 90% dos casos de leishmaniose mucocutânea ocorrem na Bolívia, Brasil e Peru; - 90% dos casos de leishmaniose cutânea ocorrem no Afeganistão, Brasil, Irã, Peru, Arábia Saudita e Síria; - 90% dos casos de leishmaniose visceral ocorrem em Bangladesh, Brasil, Índia e Sudão.
A LTA ocorre nas Américas desde o Sul dos Estados Unidos até o Norte da Argentina. O foco mais importante é o sul-americano, que compreende todos os países, com exceção do Uruguai e do Chile. A incidência de LTA no Brasil tem aumentado nos últimos 20 anos em praticamente todos os Estados. Surtos epidêmicos têm ocorrido no Sudeste, Centro-Oeste, Nordeste e, mais recentemente, na região Amazônica, em função do processo predatório de colonização. Nos últimos anos, o Ministério da Saúde registrou média anual de 35 mil novos casos de LTA no país. No Brasil e em outros países do Novo Mundo, a LTA constitui problema de saúde pública. Sua importância reside não somente na alta incidência e ampla distribuição geográfica, mas também na possibilidade de assumir formas que podem determinar lesões destrutivas, desfigurantes e incapacitantes, com grande repercussão no campo psicossocial do indivíduo.
ETIOLOGIA A Leishmania sp é um protozoário pertencente à família Trypanosomatidae com duas formas principais (figura 2): uma flagelada ou promastigota, encontrada no tubo digestivo do inseto vetor e em alguns meios de cultura artificiais, e outra aflagelada ou amastigota, como é vista nos tecidos dos hospedeiros vertebrados (homem e outros animais).
São protozoários parasitas, com um ciclo de vida digenético (heteroxênico), vivendo alternadamente em hospedeiros vertebrados e insetos vetores, estes últimos responsáveis pela transmissão dos parasitas de um vertebrado a outro. Todas as espécies do gênero são transmitidas pela picada de fêmeas infectadas de dípteros da subfamília Phlebotominae, pertencentes aos gêneros Lutzomyiano Novo Mundo, e Phlebotomus, no Velho Mundo. Nos flebotomíneos, as leishmânias vivem no meio extracelular, na luz do trato digestivo. Ali, as formas amastigotas, ingeridas durante o repasto sangüíneo, se diferenciam em formas flageladas, morfológica e bioquimicamente distintas das amastigotas, sendo posteriormente inoculadas na pele dos vertebrados durante a picada. As espécies do gênero Leishmania são de difícil diferenciação e praticamente impossível apenas pela identificação de caracteres morfológicos. Tradicionalmente emprega-se uma correlação clínico-etiológica, em que a caracterização da doença implica na espécie de Leishmania. Essa correlação, ainda que de praticidade indiscutível, é imperfeita, uma vez que diversas espécies de leishmânias dermatópicas podem visceralizar, assim como a Leishmania donovani e suas subespécies podem causar formas cutâneas. A co-infecção HIV/leishmania veio mostrar que a correlação clínica não tem substrato biológico. No entanto, ainda tem certo valor prático para a condução da imensa maioria dos casos em pacientes imunocompetentes. Correlação clínico-etiológica clássica: - Visceral: L. donovani (L. donovani, L. infantum, L. chagasi, L. archibaldi) - Cutânea: L. major, L. tropica, L. aethiopica [Velho Mundo] L. major (subespécies), L. (Viannia) sp. [Novo Mundo] - Cutaneomucosa: L. (Viannia) braziliensis [complexo] A diferenciação das espécies é feita em laboratório, através da utilização de métodos bioquímicos, identificação do perfil de isoenzimas ou, modernamente, da utilização de métodos de biologia molecular. Até o momento, seis espécies de Leishmania, pertencentes aos subgêneros Leishmania e Viannia, foram identificadas no Brasil como causadoras de LTA humana, porém as mais importantes são as: - Leishmania (Viannia) braziliensis: é a espécie mais prevalente no homem e pode causar lesões cutâneas e mucosas. É encontrada em todas as zonas endêmicas do país, desde o Norte até o Sul, tanto em áreas de colonizações antigas como recentes, estando geralmente associada à presença de animais silvestres e sinantrópicos. É transmitida por diferentes espécies de flebotomíneos, como Lutzomyia whitmani, Lu. wellcomei e Lu. intermedia, entre outras. - Leishmania (V.) guyanensis: causa, sobretudo, lesões cutâneas. Ocorre na margem norte do rio Amazonas, em áreas de colonização recente, estando associada aos edentados e marsupiais. As principais espécies de flebotomíneos envolvidas na transmissão são a Lu. umbratilis, Lu. anduzei e Lu. whitmani. - Leishmania (Leishmania) amazonensis: agente etiológico de LTA, incluindo a forma anérgica ou leishmaniose cutânea difusa. Seus reservatórios são roedores e marsupiais e a Lu. flaviscutellata e a Lu. olmeca os principais vetores. EPIDEMIOLOGIA E TRANSMISSÃO Epidemiologia A leishmaniose visceral (LV) era uma doença praticamente silvestre, característica de ambientes rurais, que tem tido uma mudança de comportamento, fundamentalmente por modificações socioambientais. Entre elas, o desmatamento, que reduziu a disponibilidade de animais para servir de fonte de alimentação para o mosquito transmissor, colocando-lhe o cão e o homem como alternativas mais acessíveis; e o processo migratório, que trouxe para a periferia das cidades populações humana e canina originárias de áreas rurais, onde a doença é endêmica. Esse processo, ainda que intensificado nas últimas duas décadas, tem início em meados do século XX, conforme registro em literatura de poucas áreas urbanas com transmissão da infecção (figuras 3 e 4).
No Brasil, a leishmaniose visceral atinge 19 Estados, especialmente da região Nordeste, onde estão concentrados mais de 90% dos casos humanos da doença. Há focos importantes também nas regiões Norte, Sudeste e Centro-Oeste, sendo que nas duas últimas décadas tem havido um crescente aumento da incidência, com uma média anual nos últimos cinco anos de 3.500. Os reservatórios silvestres da Leishmania chagasi, agente etiológico da LV, são raposas e marsupiais, enquanto no ambiente doméstico é o cão. O flebótomo Lutzomyia longipalpis é a espécie mais conhecida como transmissora da Leishmania chagasi, mais recentemente registrou- se a incriminação do Lutzomyia cruzi como vetor no Estado do Mato Grosso do Sul (figura 5).
O comportamento epidemiológico da leishmaniose visceral é cíclico, com elevação dos casos em períodos médios de cada cinco anos, além de uma tendência crescente, se considerado o período de 1980 até o presente ano. O aumento do número de casos registrados, nos anos recentes, acompanha-se de uma tendência de modificação do padrão de ocorrência geográfica, com o registro de casos em grandes centros urbanos, como Belo Horizonte, Fortaleza, Teresina e Campo Grande, caracterizando uma expansão da área tradicional de ocorrência. Observa-se também uma ampliação da área de ocorrência no Sudeste do país, destacando-se o Estado de São Paulo desde 1999. Transmissão Com raras exceções, as leishmanioses constituem zoonoses de animais silvestres e, mais raramente, domésticos, incluindo marsupiais, edentados, carnívoros e mesmo primatas. Humanos são hospedeiros acidentais, com exceção da L. tropica (leishmaniose cutânea do Velho Mundo) e da L. donovani (calazar indiano), em que humanos servem de reservatório e parecem ter um papel importante na manutenção dos parasitas na natureza. Todas, no entanto, são transmitidas por vetor, ainda que outras formas de transmissão possam, muito raramente, ocorrer. Vetores Os vetores das leishmanioses são dípteros da família Psychodidae, denominados flebotomíneos, também conhecidos no Brasil como cangalha, cangalhinha, mosquito-palha, birigüi, tatuíra e, em inglês, como sandfly (figura 6).
São menores que os pernilongos comuns; apresentam-se muito pilosos e de coloração clara (cor de palha ou castanho-claro) e são facilmente reconhecidos pela atitude que adotam quando pousam, pois as asas permanecem erectas e entreabertas. As fêmeas exercem hematofagia, preferencialmente no horário noturno, a partir das 20 horas. A transmissão da leishmaniose visceral americana (L. chagasi) tem na Lutzomyia longipalpis seu único vetor de importância epidemiológica. O ambiente peridomiciliar destaca-se como o local onde o vetor é encontrado em maior densidade. Está relacionado à presença de animais domésticos, principalmente o cão, sendo este o ambiente considerado mais importante de criação e de abrigo de L. longipalpis em área urbanizada. As fêmeas dessa espécie têm demonstrado alta cinofilia, como também antropofilia, confirmando assim seu papel de vetor da LVA. Patogenia Nos hospedeiros vertebrados, representados na natureza por várias ordens e espécies, os parasitos assumem a forma amastigota, arredondada e imóvel, que se multiplica obrigatoriamente dentro de células do sistema monocítico fagocitário. À medida que as formas amastigotas vão se multiplicando, os macrófagos se rompem, liberando parasitos que são fagocitados por outros macrófagos (figura 2). As manifestações clínicas das leishmanioses dependem da interação entre as características genéticas do parasito e as do hospedeiro. Em infecções humanas, a população hospedeira é geneticamente heterogênea e os parasitos não pertencem a um clone único, o que torna o estudo dessas relações mais difícil. Muito do nosso conhecimento sobre o papel do perfil genético do hospedeiro na patogênese das leishmanioses advém de modelos animais que utilizam linhagens clonadas de parasitos e camundongos geneticamente uniformes, o que limita a extrapolação dos resultados para infecções humanas. Diversos genes já foram identificados, tanto em camundongos como em humanos. A demonstração de que a suscetibilidade às infecções por L. donovani em camundongos era parcialmente controlada por um único gene no cromossoma 1 levou ao isolamento de um gene em camundongos, que codifica a resistência natural associada à proteína 1 de macrófagos (NRAMP1). Infelizmente, esse gene não teria um papel na infecção de humanos. A patogênese das leishmanioses ainda persiste como um enigma, o que explica a dificuldade no desenvolvimento de vacinas. Apenas uma pequena porcentagem dos indivíduos infectados desenvolve formas graves, existindo uma série de estudos que apontam efetivamente para a existência de fatores genéticos em humanos. Mas, por outro lado, apontam para a complexidade desses fatores, tal como ocorre em outras doenças, como a hanseníase, por exemplo. Quando as formas promastigotas são inoculadas em mamíferos, são rapidamente fagocitadas por macrófagos, no interior dos quais se transformam em amastigotas. O que sucede depende da resposta imune celular do hospedeiro. Em áreas endêmicas, costumam ocorrer de 30 a 100 casos de infecção subclínica para cada caso clinicamente manifesto. Quando se dá a recuperação espontânea, há desenvolvimento da imunidade celular, com a positivação do teste cutâneo da leishmania ou reação de Montenegro. Quando não há uma adequada resposta imune celular, a leishmânia dissemina-se por células do sistema reticuloendotelial. O tempo usual de incubação é de 3 a 18 meses, podendo o parasita manter-se latente por um tempo superior, até que ocorra um comprometimento da imunidade celular. Quadro clínico A doença se apresenta sob quatro formas principais: visceral, cutânea, cutaneomucosa e cutânea difusa. Esta última é de ocorrência pouco freqüente, excepcional. Leishmaniose visceral (Calazar) É a mais grave das leishmanioses, podendo ser fatal se não tratada. A manifestação clínica está associada com desnutrição. A leishmaniose visceral em pessoas eutróficas é usualmente assintomática ou oligossintomática e autolimitada. Nos pacientes desnutridos, a forma clássica da doença da LV é freqüente. O período de incubação é variável, de semanas a meses. As principais manifestações clínicas são: febre prolongada e intermitente, com períodos de remissão de semanas, podendo apresentar picos diários; emagrecimento; hepato e esplenomegalia. Também pode ocorrer um complexo de manifestações imunomediadas, como uveíte e nefrite. Na LV indiana verifica-se aumento da pigmentação cutânea, daí a origem do nome calazar – febre negra, como é conhecida naquela região. Nas áreas endêmicas há um maior número de casos em crianças. Infecções concomitantes são comuns (tuberculose, sarampo, brucelose, pneumonia), bem como má-absorção e desnutrição, sendo estes fatores agravantes do quadro clínico. Recaídas após o tratamento são comuns. Imunossupressão com infecções oportunistas tendem a ocorrer nos casos mais graves e de maior tempo de evolução. A co-infecção pelo HIV é comum em algumas regiões, como nos países do Mediterrâneo, e vem ocorrendo com freqüência crescente no Brasil. As alterações laboratoriais são sugestivas, porém não patognomônicas e quase sempre presentes nos casos de longa duração. Ocorre pancitopenia (inibição da medula óssea), hipergamaglobulinemia e hipoalbuminemia. Alterações bioquímicas hepáticas de discretas a moderadas. Leishmaniose cutânea do Velho Mundo Relacionada com as espécies L. major, L. tropica e/ou L. aethiopia, tem incubação de duas semanas a meses. Chamada de botão do Oriente, úlcera de Damasco, úlcera de Aleppo, forma uma pápula no local de inoculação, que evolui para uma pápula com crosta, ulcera e, posteriormente, cicatriza, em semanas ou meses. A cicatriz é plana, atrófica e despigmentada. A leishmaniose cutânea difusa, geralmente causada pela L. aethiopia, forma pápulas, raramente úlceras, outras lesões podem se desenvolver, geralmente na face e extremidades. Persiste por 20 anos ou mais. Lesão cutânea bem demarcada no local da inoculação. Ocorre entre uma e quatro semanas após a picada do flebotomídeo. Inicia-se como pápula, que cresce, ulcera e apresenta bordas elevadas. Evoluem para cicatrização após tempo variável (meses). As lesões podem ser vegetativas e indolores. A disseminação pode ocorrer na forma difusa cutânea (rara). Não há envolvimento sistêmico e não se verificam alterações laboratoriais. Leishmaniose cutânea do Novo Mundo Também chamada de pian-bois, úlcera de los chicleros, uta, úlcera de Bauru, ocorre nas Américas, do Texas (EUA) à Argentina. A maioria dos casos ocorre no Brasil e Peru. Geralmente é determinada por leishmânias do complexo mexicana. As manifestações e a gravidade são variáveis. Tendência à latência, evolução rápida e autolimitada, persistência, disseminação, reativação e reinfecção parecem ser variáveis dependentes tanto do parasita como do hospedeiro. A inoculação da leishmânia determina uma lesão cutânea na porta de entrada, de aspecto papulovesiculoso ou impetigóide, que não raro evolui para regressão espontânea. A infecção pode continuar sua marcha, surgindo lesões cutâneas disseminadas e invasão ulterior da mucosa nasofaríngea. Após um período de incubação com média de um mês, com variação de duas semanas até seis a 12 meses, surge no local da picada a lesão eritematopapulosa única ou múltipla – de acordo com número de picadas – evoluindo com vesiculação e posteriormente ulceração. As lesões típicas da doença são úlceras com bordas bem definidas, elevadas, infiltradas, eritematovioláceas (“úlcera em moldura de quadro”) e fundo granuloso avermelhado recoberto por secreção serosa. Acometem mais as áreas expostas e podem ser acompanhadas de linfadenopatia regional e linfangite. As úlceras tendem à cicatrização espontânea num período de três meses. A cicatriz é apergaminhada, atrófica e radiada (como “aros de bicicleta”). Leishmaniose tegumentar americana A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é uma doença infecciosa, não-contagiosa, causada por protozoários do gênero Leishmania, que acomete pele e mucosas; é primariamente uma infecção zoonótica, afetando outros animais que não o homem, o qual pode ser envolvido secundariamente (figuras 7 e 8).
Ocorre nas Américas, geralmente por L. braziliensis, L. amazonensis, L. guyanensis, L. lainsoni e L. panamensis. Manifesta-se em cerca de 5% dos pacientes, com lesões metastáticas, ulceradas, geralmente em mucosa nasal. As lesões são erosivas e quase nunca autolimitadas. Se não tratadas, podem ser desfigurantes e levar ao óbito por infecção secundária. As lesões seriam determinadas durante parasitemia, no início da doença. O modo de transmissão habitual é através da picada de insetos, que pode pertencer a várias espécies de flebotomíneos, de diferentes gêneros (Psychodopygus, Lutzomyia), dependendo da localização geográfica. O período de incubação da doença no homem é, em média, de dois meses, podendo apresentar períodos mais curtos (duas semanas) e mais longos (dois anos). A leishmaniose tegumentar americana (LTA) inclui a leishmaniose cutânea (LC) e leishmaniose mucosa (LM). A LTA – também conhecida como leishmaniose mucocutânea, úlcera de Bauru, ferida-brava, etc. –, distribui-se amplamente no continente americano, estendendo-se desde o Sul dos Estados Unidos até o Norte da Argentina. No Brasil tem sido assinalada em todos os Estados, constituindo, portanto, uma das afecções dermatológicas que merecem maior atenção, devido à magnitude da doença, assim como pelo risco de ocorrência de deformidades que pode produzir no homem. E, também, pelo envolvimento psicológico do doente, com reflexos no campo social e econômico, uma vez que, na maioria dos casos, pode ser considerada uma doença ocupacional. O acometimento mucoso ocorre em 1/3 dos casos e acontece por disseminação sangüínea ou linfática. Geralmente se manifesta tardiamente (dois a dez anos após o início da infecção), atingindo preferencialmente as mucosas do trato respiratório superior (principalmente mucosa nasal). Inicialmente há eritema e infiltração da mucosa nasal, evoluindo posteriormente com ulceração e perfuração do septo nasal. Pode haver desabamento do nariz, dando o aspecto de “nariz de anta”. Mucosa oral, faringe e laringe podem ser acometidas e se apresentam dolorosas, edematosas e infiltradas. Leishmaniose tegumentar difusa A leishmaniose tegumentar difusa é caracterizada por lesões cutâneas, ricas em parasitas, de aspecto queloidiano por toda a pele. No diagnóstico diferencial das lesões cutâneas devem ser considerados a esporotricose, cromomicose, sífilis, hanseníase, tuberculose e o carcinoma espinocelular. No caso de acometimento mucoso, deve-se pensar também em paracoccidioidomicose, rinoscleroma e histoplasmose como diagnósticos diferenciais. Co-infecção leishmania e HIV A co-infecção por leishmânia do complexo donovani e o HIV leva a um sinergismo de alterações imunológicas. Ambas as infecções levam a uma mudança de resposta imune de Th1 ou Th0 para Th2 mediante mecanismos complexos mediados por citocinas. Essa mudança para resposta Th2 determina uma virtual ausência ou ineficácia da resposta imune celular, o que torna o paciente suscetível a diversos agentes infecciosos oportunistas, incapaz de desenvolver uma resposta imune adequada a qualquer um dos agentes. Alterações da indução de citocinas inibem a produção de interferon g, o que resulta num defeito da capacidade lítica dos macrófagos, que se tornam incapazes de eliminar as formas amastigotas da Leishmania. DIAGNÓSTICO Leishmaniose visceral Diagnóstico diferencial: malária, leucemias, linfomas, histoplasmose, paracoccidioidomicose, tuberculose, febre tifóide, brucelose, salmonelose bacteriêmica prolongada (esquistossomose). Diagnóstico laboratorial (demonstração do agente): biópsia ou aspirado (medula óssea, baço, fígado), cultura, presença de antígeno ou material genético (inclusive em sangue). Leishmaniose cutânea e cutaneomucosa Diagnóstico diferencial: as formas cutâneas devem ser diferenciadas das úlceras traumáticas, úlceras de estase, úlcera tropical, úlceras de membros inferiores por anemia falciforme, piodermites, paracoccidioidomicose, neoplasias cutâneas, sífilis e tuberculose cutânea. A hanseníase virchoviana deverá ser excluída, principalmente no diagnóstico diferencial da leishmaniose cutânea difusa. Nas lesões mucosas, o diagnóstico diferencial deve ser feito com a paracoccidioidomicose, hanseníase virchoviana, rinoscleroma, bouba, sífilis terciária, granuloma médio facial e neoplasias. Nas formas vegetantes, distingue-se a variedade verrucosa, muito freqüente, que simula a esporotricose verrucosa, a cromomicose, a paracoccidioidomicose, a piodermite vegetante e a tuberculose verrucosa (figura 9).
Diagnóstico laboratorial: o diagnóstico de certeza somente se obtém pela demonstração do parasita, que pode ser conseguida através de diferentes técnicas parasitológicas de pesquisa direta e indireta. O exame mais simples, e por essa razão geralmente o primeiro a ser realizado, é a pesquisa direta das formas amastigotas em material obtido da lesão por escarificação, aspiração ou biópsia da borda, corado pelo Giemsa ou Leishman. O exame histopatológico é realizado a partir de biópsia da lesão. Revela infiltrado inflamatório granulomatoso linfoistiocitário com células epitelióides parasitadas por leishmânias. A probabilidade de se encontrar o parasita é inversamente proporcional ao tempo de duração da lesão. A sensibilidade do método nos casos produzidos por L. braziliensis está em torno de 100% nos dois primeiros meses de evolução, 75% aos seis meses e 20% acima dos 12 meses. O parasita cresce relativamente bem em diversos meios de cultura à temperatura ambiente (24°C-26°C). O meio mais empregado para isolamento é o ágar-sangue de Novy e McNeal modificado por Nicolle, conhecido como NNN, e suas modificações. A sensibilidade global do cultivo está em torno de 50% para L. braziliensis. Esse procedimento, contudo, exige facilidades laboratoriais e pessoal treinado, nem sempre disponível. Outra forma de diagnóstico parasitológico é a inoculação em animais de laboratório, de preferência o hamster (Mesocricetus auratus), nas patas posteriores ou focinho. Além do longo tempo necessário para a evolução da lesão no modelo animal (dois a nove meses, em média), a eficácia do isolamento apresenta grande variação, conforme a espécie de Leishmania. O teste de Montenegro apresenta positividade em 97% dos pacientes que têm ou tiveram a doença. Em média, se torna positivo no terceiro mês de infecção, permanecendo por toda a vida. É realizado a partir da aplicação intradérmica de solução fenolada de leptomonas (0,1-0,2 ml) e a leitura é feita após 48-72 h. Caracteriza-se positivo quando há formação de pápula maior que 5 mm. Pode ser negativo na fase precoce da infecção, nos imunodeprimidos e na leishmaniose difusa e visceral. A técnica de Imunofluorescência indireta não é específica de leishmaniose, podendo reagir com antígenos do T. cruzi. Na leishmaniose se encontra positiva em 75% dos casos, sendo útil na complementação diagnóstica e no controle de cura. Métodos sorológicos, ainda que disponíveis, não se prestam para o diagnóstico de casos clínicos, uma vez que não permitem distinguir entre infecções recentes ou antigas. Esses métodos não devem ser utilizados na clínica, apenas em estudos epidemiológicos. TRATAMENTO As drogas de primeira escolha para qualquer das formas são os antimoniais pentavalentes (Glucantime® ou Pentostam®), drogas de uso parenteral, média toxicidade, podendo apresentar alguns efeitos colaterais, como dores musculares e articulares, náuseas, vômitos, dores abdominais, febre e cefaléia. Geralmente, esses sintomas são discretos e não exigem a suspensão do tratamento. A opção por essas drogas é essencialmente econômica, uma vez que a droga ideal é a anfotericina lipossomal, sendo a única droga registrada pelo Food and Drug Administration (FDA), órgão regulador de medicamentos, alimentos e imunobiológicos dos EUA, para tratamento da leishmaniose visceral. Anfotericina B lipossomal Ainda que a experiência mundial seja relativamente restrita, dado o seu elevado custo, o esquema recomendado é o de 3 mg a 4 mg por kg de peso corpóreo (até 150 mg), uma vez ao dia, por via intravenosa, por cinco dias consecutivos. Alguns autores recomendam uma sexta dose no décimo dia, mas isso não é consensual. A Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo recém-implantou o uso da anfotericina B lipossomal para crianças (até 12 anos) e pacientes com idade superior a 50 anos. A anfotericina B lipossomal não apresenta os efeitos colaterais da anfotericina B não-lipossomal. Antimoniais pentavalentes Antimoniato de N-metil glucamina (Glucantime®) É a droga de escolha no tratamento da leishmaniose mucocutânea. Este antimonial pentavalente é encontrado no mercado em ampolas (5 ml) com 425 mg de antimônio puro. São indicados 15-20 mg/kg/dia de antimônio puro (no máximo 1.200 mg/dia), por via intramuscular ou endovenosa, por 30 dias. A via endovenosa requer diluição da medicação em soro glicosado a 5% e infusão lenta (durante uma hora). Os efeitos colaterais mais comuns são artralgia, mialgia, náuseas e vômitos, elevação das escórias nitrogenadas e das enzimas hepáticas e alterações eletrocardiográficas. O acompanhamento laboratorial deve ser realizado antes e durante todo o tratamento, com avaliações semanais das transaminases, fosfatase alcalina, uréia, creatinina e do eletrocardiograma. A droga deve ser suspensa naqueles que apresentem alterações clínico-laboratoriais importantes, sendo reintroduzida cautelosamente em dias alternados. Conteúdo de antimômio: - Antimoniato de meglumina (Glucantime®): 85 mg/ml de Sb V - Estibogluconato sódico (Pentostam®): 100 mg/ml de Sb V Dosagem usual: - Leishmaniose cutânea: 20 mg/kg/dia por 20 dias - Leishmaniose mucocutânea e visceral: 20 mg/kg/dia por 28 dias Outras drogas Miltefosina: essa droga apresentou excelentes resultados na dosagem de 100 mg ao dia, via oral, por 28 dias. Trata-se de uma droga bem tolerada, sendo os efeitos colaterais mais freqüentes náusea e vômitos. Verifica-se uma elevação da aspartato aminotransferase, da creatinina e da uréia. Hepatoxicidade e lesão renal mais graves já foram descritas, porém reversíveis com a suspensão do tratamento. Diarréia e hepatotoxicidade são comuns nas duas primeiras semanas de tratamento. A grande vantagem dessa droga é o seu uso oral. A maior experiência clínica é com a leishmaniose visceral indiana. Ainda não está disponível no Brasil, mas ensaios clínicos estão sendo conduzidos. Anfotericina B: está indicada nas formas resistentes ao antimonial, ou naqueles que apresentaram intolerância ao Glucantime®, ainda que se deva dar preferência à anfotericina lipossomal. É apresentada no mercado em frascos com 50 mg de anfotericina B. A administração da droga deve ser realizada, inicialmente, com o paciente hospitalizado. Inicia-se a infusão por via endovenosa com 0,25 mg/kg/dia de anfotericina B diluídos em soro glicosado a 5%, por um período de seis horas. Caso o paciente apresente boa tolerância, aumenta-se a dose para 0,5 mg/kg e, posteriormente, até 1 mg/kg/dia, administrados diariamente ou em dias alternados até a cicatrização das lesões. As reações adversas imediatas da droga (hipertermia, calafrios, inapetência, náuseas e flebite) podem ser evitadas com a administração de antitérmicos, antes da infusão da droga, e acréscimo de 25-50 mg de hidrocortisona à solução de anfotericina B. Os efeitos colaterais tardios são anemia, elevação das escórias nitrogenadas (alteração da função renal), hipocalemia e alterações eletrocardiográficas. Deve-se acompanhar o paciente antes e durante todo o tratamento através de provas de função renal, hemograma e eletrocardiograma. Anfotericina B complexo lipídico ou em dispersão coloidal: podem ser utilizadas preferencialmente à anfotericina B, sempre que não houver disponibilidade da anfotericina lipossomal. A dosagem recomendada é de 3 mg/kg, uma vez ao dia, por via intravenosa por cinco dias, para a anfotericina B complexo lipídico, e de 2 mg/kg, uma vez ao dia, por via intravenosa, por dez dias, para a anfotericina B em dispersão coloidal. Pentamidina: é apresentada em ampolas com 300 mg da droga e está indicada como alternativa nos casos de leishmaniose cutânea. A eficácia nos casos com acometimento mucoso é questionável. É administrada 4 mg/kg/dia, por via intramuscular, em dias alternados, com um total de três aplicações. Caso seja necessário mais de 1,5 g de pentamidina (de acordo com a resposta clínica), deve ser feita avaliação renal, hepática e cardíaca. A hipoglicemia é um efeito adverso imediato comum, sendo necessária realização de glicemia capilar antes da administração da droga. Os paraefeitos tardios são alterações da função renal e do eletrocardiograma, elevação das enzimas hepáticas e abscesso glúteo (no local de aplicação). Drogas que eventualmente são associadas às acima Esquemas com drogas associadas não foram avaliados em ensaios clínicos de maneira a ser possível recomendar o seu uso, salvo a associação com a interferona g em pacientes com leishmaniose visceral refratária aos tratamentos usuais e em pacientes com leishmaniose cutânea difusa. - Alopurinol: apenas para as formas cutâneas. - Cetoconazol: apenas para as formas cutâneas. Já foi utilizado isoladamente para as leishmanioses causadas por protozoários do complexo L. mexicana. A dosagem recomendada é de 10 mg/kg, por via oral, uma vez ao dia. A duração recomendada para o tratamento é de 20 a 28 dias. - Itraconazol: apenas para as formas cutâneas. - Interferona g: apresenta excelentes resultados, ainda que seja considerado um tratamento experimental. Devido ao seu elevado custo e dificuldade de obtenção, deve ser reservada a casos refratários ou às formas disseminadas. A dosagem recomendada é de 50 µg/m2, uma vez ao dia, por via intravenosa, por 30 dias, sempre associada a outra droga, como um antimonial pentavalente ou a anfotericina. Critério de cura Leishmaniose visceral: o critério de cura é essencialmente clínico, representado pelo desaparecimento da febre, reversão da pancitopenia e melhora geral do paciente. Não se recomenda a realização de nova pesquisa de formas amastigotas em tecido ou medula óssea. Leishmaniose cutânea e cutaneomucosa: o critério de cura é clínico. Recomenda-se acompanhamento mensal por três meses consecutivos e, após a cura clínica, seguimento até 12 meses após o término do tratamento. Na forma cutânea, o critério de cura é definido pelo aspecto clínico das lesões, reepitelização das lesões ulceradas ou não-ulceradas, regressão total da infiltração e eritema, até três meses após a conclusão do esquema terapêutico. Na forma mucosa é definido pela regressão de todos os sinais e comprovado pelo exame otorrinolaringológico, até seis meses após a conclusão do esquema terapêutico. Medidas de prevenção O controle das leishmanioses, tanto em saúde pública como individualmente, é pouco eficiente, não existindo medidas simples e eficazes de proteção. - Medidas de proteção individual: uso de telas nas janelas e portas, o que pode reduzir o risco de infecção. Porém, uma parte considerável da exposição aos flebotomíneos se dá ao ar livre. O uso de mosquiteiros impregnados com piretróides pode ser recomendado, ainda que sua eficiência não tenha sido tão bem demonstrada como na malária. O uso de roupa que proteja contra picadas de flebotomíneos e de repelentes de insetos também pode ser recomendado; no entanto, o uso continuado desses últimos é desencorajado. No que diz respeito à leishmaniose tegumentar americana, evitar a permanência na mata a partir das 18 horas reduz, mas não elimina, o risco de infecção. - Medidas de saúde pública: o diagnóstico precoce, ainda que não afete a transmissão, reduz a morbidade e letalidade. As medidas de controle integrado consistem na aplicação simultânea de medidas de ação direta ou imediata e medidas de ação indireta ou mediata para o controle da leishmaniose. Podem visar os diferentes elementos do ciclo de transmissão: vetor, reservatório e humanos. - Medidas mediatas ou de ação indireta - Humanos: desnutrição, doenças debilitantes ou imunossupressoras, com destaque para aids. Usuários de drogas por via I.V. - Reservatório: propriedade responsável, controle populacional. - Medidas de ação mediata ou indireta: vetor. - Modificação ambiental: limpeza de terrenos, alteração do pH do solo, remoção adequada dos resíduos sólidos, particularmente os de natureza orgânica. Especial destaque para dejetos de animais domésticos: cães, gatos, aves, suínos, caprinos e eqüinos. - Controle do sombreamento domiciliar. REFERÊNCIAS 1. Berman JD. Human leishmaniasis: Clinical, diagnostic, and chemotherapeutic developments in the last 10 years.Clin Infect Dis 1997;24:684-703. 2. Berman J. Current treatment approaches to leishmaniasis. Curr Opin Infect Dis 2003;16:397-401. 3. Gontijo B, Carvalho MLR. Leishmaniose tegumentar americana. Rev Soc Bras Med Trop 2003;36:71-80. 4. Guerin PJ, Olliaro P, Sundar S, Boelaert M, Croft SL, Desjeux P et al. Visceral leishmaniasis: current status of control, diagnosis, and treatment, and a proposed research and development agenda. 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