Oncologia

Prof. Dr. André Márcio Murad

O CARCINOMA GÁSTRICO É UM TUMOR QUIMIOSSENSÍVEL?

Monoquimioterapia
Agentes quimioterápicos têm sido empregados no tratamento do câncer gástrico desde a década de 60. A maioria dos estudos com diferentes agentes isolados, especialmente o 5-fluorouracil (5-FU), demonstrou taxas de respostas objetivas inferiores a 25%, empregando-se nestes ensaios uma grande variedade de doses e de diferentes esquemas de administração. Adicionalmente, nos estudos iniciais, os agentes empregados não foram comparados entre si, prospectivamente.

O 5-FU é o agente mais utilizado e age bloqueando a timidilato-sintetase, enzima crítica na formação dos ácidos nucléicos. Os efeitos adversos mais importantes do 5-FU são mucosite, diarréia, mielodepressão e síndrome “mão-pé”. Também a doxorrubicina, a mitomicina C, a semustina, a carmustina e a cisplatina foram inicialmente avaliadas como monoterapia e tiveram respostas semelhantes, incompletas e breves, excepcionalmente durando mais de quatro meses.(12) Mais recentemente, outros agentes passaram a ser testados no tratamento desta neoplasia, como os taxanos, o irinotecano, a capecitabina, o UFT (tegafur + uracil), o S-1, a oxaliplatina e o pemetrexato.

Poliquimioterapia
A atividade terapêutica insuficiente dos agentes quimioterápicos isolados levou ao interesse em se utilizar essas mesmas drogas em combinações poliquimioterápicas. O primeiro esquema poliquimioterápico de ampla utilização foi o FAM, composto por 5-FU, doxorrubicina e mitomicina C. Tal combinação foi descrita no início da década de 80 e demonstrou respostas parciais em 25% a 30% dos pacientes. A ocorrência de respostas completas é rara com o uso desse esquema. Em outras combinações, tidas como de “primeira geração”, o 5-FU foi associado à doxorrubicina e à carmustina (FAB); ou à doxorrubicina e à semustina (FAMe) ou à doxorrubicina e à cisplatina (FAP). As taxas de resposta dessas combinações variam entre 30% a 40%. Entretanto, respostas completas são raras e sua duração é breve, usualmente entre quatro a seis meses.

Cullinan et al. (1985), em um estudo controlado de fase III com 153 pacientes portadores de câncer gástrico avançado, compararam o uso de 5-FU isolado; 5-FU associado à doxorrubicina e 5-FU associado à doxorrubicina e à mitomicina C (FAM). Esses autores verificaram que nenhuma das duas combinações foi superior ao 5-FU isolado em termos de sobrevida global. A sobrevida mediana foi de aproximadamente 35 semanas em todos os grupos.

Já nas décadas de 80 e 90, diversos outros esquemas quimioterápicos desenvolvidos após o FAM, tais como o EAP (5-FU, doxorrubicina, cisplatina), FAMTX (5-FU, doxorrubicina, metotrexato), FUP (5-FU, cisplatina), ELF (etoposídeo, leucovorina, 5-FU) e ECF (epirrubicina, cisplatina e 5-FU em infusão contínua) foram descritos. Esses esquemas, considerados de “segunda geração”, têm em comum a ocorrência de respostas objetivas em aproximadamente 35% dos pacientes, alcançando-se respostas completas em até 10% dos casos, fato incomum em pacientes tratados com agentes isolados ou outros esquemas poliquimioterápicos. Embora as taxas de resposta sejam superiores às dos esquemas anteriores, a sobrevida mediana dos pacientes tratados varia de sete a nove meses e a sobrevida global de dois anos não ultrapassa a 5%.

Klein et al. (1986) trataram 100 pacientes portadores de câncer gástrico avançado com o esquema de poliquimioterapia FAMTX. A peculiaridade desse esquema recai sobre as doses elevadas utilizadas de 5-FU e metotrexato. Este último, por sua vez, foi antagonizado pela leucovorina, o que neutraliza, em parte, os efeitos adversos do tratamento. Os resultados obtidos foram marcantes: houve 59% de respostas objetivas, incluindo 12 pacientes com resposta completa. Entretanto, a sobrevida mediana global de oito meses obtida sugere que o impacto do esquema na sobrevida dos pacientes foi ainda modesto. Houve ainda três óbitos relacionados à toxicidade do tratamento. Além disso, esses esquemas têm determinadas particularidades que devem ser levadas em consideração no momento da seleção de uma opção terapêutica. O EAP, por exemplo, é associado a uma mielotoxicidade importante, sobretudo entre pacientes mal-nutridos ou com maior grau de comprometimento de estado geral. Essa toxicidade pode predispor a infecções graves associadas a neutropenia intensa, com considerável morbidez e até mesmo mortalidade, como foi verificado em vários estudos. Já os esquemas que incorporam o metotrexato, como o FAMTX, não podem ser utilizados em pacientes com insuficiência renal, derrame pleural ou ascite. O esquema ELF, inicialmente proposto como alternativa terapêutica para pacientes idosos ou cardiopatas, apresenta menor toxicidade e menores riscos de complicações graves, além de constituir-se em uma boa alternativa terapêutica para pacientes mais frágeis, portadores de insuficiência renal ou ascite.

Infelizmente, a maior parte da experiência clínica acumulada com o uso dessas combinações poliquimioterápicas provém de estudos de fase II. Conseqüentemente, reúne um número limitado de pacientes selecionados e tratados dentro de uma mesma instituição.

Esquemas poliquimioterápicos prolongam a sobrevida dos pacientes?
Em 1988, nosso grupo avaliou em um estudo controlado de fase III um esquema FAMTX modificado (M-FAMTX). As doses de metotrexato foram reduzidas para 1.000 mg/m2, almejando-se a redução dos efeitos colaterais da droga além da não necessidade da dosagem laboratorial do metotrexato (Murad et al., 1993). Pacientes com câncer gástrico avançado foram alocados aleatoriamente para receber tratamento com o M-FAMTX ou somente tratamento clínico de suporte. A inclusão de um grupo controle não tratado com quimioterapia justificou-se pela falta de certeza de maior ou melhor sobrevida proporcionada pelos fármacos, a esse grupo de pacientes. Trinta pacientes receberam quimioterapia. Houve 50% de respostas objetivas, incluindo três (10%) pacientes que atingiram respostas completas. Apenas dez doentes receberam tratamento de suporte (grupo controle), pois a alocação aleatória foi suspensa após a inclusão do 22º paciente, diante das evidências de benefício em termos de sobrevida no grupo tratado com quimioterapia. A toxicidade foi considerada previsível, incluindo principalmente náuseas, mucosite leve e alopecia parcial. Entretanto, um paciente faleceu devido a neutropenia febril, sepse e mucosite grave. A sobrevida mediana do grupo que recebeu quimioterapia foi de dez meses, enquanto a do grupo tratado sintomaticamente, de três meses (p = 0,001). Não obstante uma diferença estatisticamente significativa em favor da quimioterapia, observamos que a melhoria de sobrevida proporcionada aos pacientes tratados foi ainda bastante modesta.

Outro estudo, realizado por Pyrhonen et al. (1995), comparando quimioterapia com tratamento clínico de suporte, também detectou uma diferença estatisticamente significante em termos de sobrevida global favorecendo os pacientes que receberam quimioterapia. Mais dois pequenos estudos controlados comparando esquemas quimioterápicos de segunda geração com tratamento clínico de suporte também identificaram um ganho de sobrevida favorecendo, de forma modesta, mas estatisticamente significativa, o tratamento quimioterápico (Scheithauer et al., 1995 e Glimenius et al., 1997). A qualidade de vida também foi avaliada e foi igualmente favorecida pelo tratamento poliquimioterápico nestes dois estudos. Nos quatro estudos acima descritos, o tratamento quimioterápico propiciou uma sobrevida mediana duas a três vezes superior à oferecida pelo tratamento de suporte.

Há algum esquema de segunda geração superior?
Poucos estudos controlados foram realizados comparando os esquemas anteriormente descritos. Um deles, realizado pela EORTC, sugeriu a superioridade do FAMTX sobre o esquema FAM (Wils et al., 1991). Outro estudo, realizado no Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nova York, comparando os esquemas FAMTX e EAP, demonstrou não haver diferença entre ambos os esquemas, mas houve toxicidade hematológica grave associada ao EAP, o que culminou com 13% de óbitos e término precoce do estudo (Kelsen et al., 1992). Já o estudo de Webb et al. (1997), comparando o FAMTX ao ECF, demonstrou superioridade do esquema ECF no que se refere a taxa de respostas objetivas, sobrevida mediana e avaliação da qualidade de vida. Contudo, tanto a taxa de respostas objetivas quanto a sobrevida mediana obtidas com o esquema ECF foram inferiores às obtidas com outros regimes em outros estudos. Portanto, os dados fornecidos pelos estudos comparativos entre esquemas de segunda geração nos indicam que nenhum esquema quimioterápico atingiu o estágio ideal de eficácia ou superioridade inequívoca, o que foi confirmado por um estudo do EORTC, que comparou os regimes FAMTX, ELF e FUP. Não foi detectada qualquer diferença em termos de eficácia entre os mesmos. Outros estudos comparativos também não demonstraram diferenças em termos de sobrevida global entre esquemas quimioterápicos variados de segunda geração: Kim et al. (1993): FUP versus FAM versus 5-FU, Wils et al. (1996): FEMTX-CDDP x FEMTX, Ohtsu et al. (2003): 5-FU versus FUP versus 5-FU/mitomicina C e Cocconi et al. (2003): FAMTX versus cisplatina/epirrubicina/leucovorina/5-FU (esquema PELF).

Com estes resultados, o esquema ECF passou a considerado como padrão em várias intuições, especialmente européias, devido à sua superioridade e menor toxicidade que o esquema FAMTX, embora seja de administração complexa, devido ao uso do 5-FU em infusão contínua por 21 semanas na dose de 200 mg/m2/24 horas. Já em várias instituições norte-americanas, o esquema FUP (5-FU e cisplatina) passou a ser considerado como padrão, embora não tenha demonstrado superioridade sobre outros regimes em estudos fase III. Adicionalmente, a toxicidade da cisplatina não pode ser desconsiderada, especialmente no que se refere a elevada incidência de náuseas e vômitos, além de alopecia, neuropatia e nefrotoxicidade. Por isso, havia clara necessidade de que novas drogas e novas alternativas terapêuticas fossem desenvolvidas, a fim de que o tratamento quimioterápico pudesse produzir respostas completas mais freqüentes para melhorar a evolução e o prognóstico dos pacientes acometidos por essa neoplasia.

Novos agentes: os taxanos
O paclitaxel é uma droga cuja eficácia no tratamento de um amplo espectro de tumores sólidos tem estimulado a realização de estudos clínicos objetivando o reconhecimento de outros tumores sensíveis ao paclitaxel. Nesse particular, os tumores gastrointestinais mereceram especial atenção, por serem parcialmente resistentes aos quimioterápicos tradicionais, sendo mencionados na literatura vários estudos sobre a utilização dessa droga no tratamento desse grupo de neoplasias, com taxas de resposta objetiva variando entre 5% a 23%, com boa tolerância geral e hematológica. A associação de paclitaxel à carboplatina ou ao 5-FU parece elevar as taxas de resposta e sobrevida livre de progressão. Em um estudo de fase II conduzido por nosso grupo,(12) a utilização da combinação de paclitaxel (175 mg/m2) e 5-FU (1.500 mg/m2) a cada 21 dias em 29 pacientes portadores de câncer gástrico avançado produziu uma taxa de respostas objetivas de 65% e uma sobrevida mediana global de 12 meses, resultados considerados bastante promissores, embora sua análise não tenha sido executada por intenção de tratamento. O perfil de toxicidade foi bastante aceitável, com baixa incidência de vômitos e de toxicidade hematológica. A associação de paclitaxel, 5-FU e cisplatina parece igualmente efetiva, com taxas de resposta objetiva da ordem de 51%.

O docetaxel, análogo do paclitaxel, também é ativo no tratamento do câncer gástrico. Como agente isolado, alcança taxas de resposta objetiva entre 23% e 33%. Sua eficácia no tratamento do adenocarcinoma gástrico avançado foi sugerida inicialmente por um estudo multicêntrico do ECOG (Einsig et al., 1996), o qual apresentou índice de resposta objetiva de 22% em pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico e também esofagiano. Outro ensaio clínico conduzido pela EORTC (Sulkes et al., 1994) demonstrou uma taxa de resposta objetiva de 24%. Utilizado em combinação, o docetaxel vem se mostrando promissor como integrante essencial de regimes quimioterápicos capazes de produzir respostas tumorais objetivas que, por sua vez, possam traduzir-se em um incremento na sobrevida dos pacientes.

O passo lógico seria a associação de docetaxel às drogas usualmente já empregadas no tratamento do câncer gástrico, como o 5-FU e a cisplatina. Ajani et al. (2003), em um estudo controlado fase II, demonstraram que a associação docetaxel, cisplatina e 5-FU (DCF) produziu uma taxa de respostas objetivas superior à obtida com a associação de docetaxel e cisplatina (43% versus 26%). Por esta razão, o esquema DCF foi então comparado à associação de cisplatina e 5-FU (FUP) em um estudo multinacional de fase III. Neste estudo, apresentado por Ajani et al. no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2003, 223 pacientes elegíveis para análise estatística portadores de adenocarcinoma gástrico avançado foram alocados para receber DCF (docetaxel 75 mg/m2 – dia 1; CDDP 75 mg/m2 – dia 1 e 5-FU 750 mg/m2/dia – dias 1 a 5 em infusão contínua) a cada 21 dias ou FUP (CDDP 100 mg/m2 – dia 1 e 5-FU 1.000 mg/m2/dia – dias 1 a 5 em infusão contínua) a cada 28 dias. Os resultados favoreceram o uso do esquema DCF: a taxa de respostas objetivas do esquema DCF foi de 39% (incluindo 2,7% de respostas completas) versus 23% do CF (p = 0,012) . A sobrevida mediana foi de 10,2 meses para o regime DCF e de 8,5 meses para o CF (p=0,0053). Entre os pacientes tratados, o tempo para progressão foi estatisticamente superior (p = 0,0036) para DCF (5,2 meses) quando comparado ao FUP (3,7 meses). A sobrevida de 1 ano foi de 44,% para o DCF e de 31,5% para o FUP. A principal toxicidade foi a hematológica, com taxas de neutropenia OMS graus 3 e 4 equivalentes nos dois esquemas comparados: 82% e 81% dos pacientes em DCF e em FUP, respectivamente. As taxas de mortalidade dentro dos primeiros 30 dias após a última infusão foram de 11,7% e 8%, para os respectivos regimes. Adicionalmente, as incidências de vômitos e estomatite, certamente produzidos pela adição de CDDP em ambos os regimes, concorreu para elevar a toxicidade não-hematológica: a taxa de vômitos graus OMS 3 e 4 foi de 15% e 21% e de estomatite de 23% e 30%, respectivamente, nos grupos tratados com DCF e FUP. Estas taxas são elevadas e devem ser consideradas quando da escolha destes regimes, pois certamente concorrem para uma pior qualidade de vida dos pacientes tratados. Adicionalmente, a escolha dos pacientes para receber o regime DCF deve ser cuidadosa e criteriosa, obviamente dando-se preferência a pacientes com bom desempenho clínico (PS) e funções renal, nutricional e hematológica adequadas.

O esquema DCF foi recentemente comparado ao esquema ECF e ao esquema DC (docetaxel e cisplatina) em um estudo controlado fase II conduzido, SAKK (Swiss Group for Clinical Cancer Research), apresentado no congresso da ASCO de 2004 (Roth et al., 2004). O 5-FU no esquema DCF foi também administrado em infusão contínua, porém por 14 dias e na dose de 200 mg/m2/dia. As taxas de resposta objetiva foram superiores para o esquema DCF (36,6% para o DCF versus 25% e 18,5% para ECF e DC, respectivamente), bem como a sobrevida livre de progressão (7,8 meses versus 5,4 meses versus 4,4 meses para DCF, ECF e DC, respectivamente). Houve tendência de superioridade para o DCF sobre o ECF também no que se refere à sobrevida global, embora este tenha sido um ensaio clínico fase II. Este estudo deve concorrer para que o regime DCF também se torne padrão na Europa, o que já vem ocorrendo em várias instituições norte-americanas.

Uma forma de reduzir a toxicidade do esquema DCF é a substituição da cisplatina por um agente com melhor perfil de toxicidade. O Grupo Brasileiro de Câncer Gástrico (Brazilian Gastric Cancer Study Group) recentemente realizou um estudo multicêntrico fase II para avaliar a eficácia e a toxicidade do esquema DEF (docetaxel, epirrubicina e 5-FU), no qual a cisplatina do esquema DCF foi substituída pela epirrubicina, antracíclico ativo no câncer gástrico e com melhor perfil de toxicidade (Murad et al., 2002). Trinta e sete pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado foram alocados para receber docetaxel: 75 mg/m2 no dia 1, epirrubicina: 50 mg/m2 no dia 1 e 5-FU: 500 mg/m2 nos dias 1, 2 e 3 em bolus a cada 21 dias, por no máximo seis ciclos. Houve 13 (35%) de respostas objetivas por intenção de tratamento, incluindo uma (3%) resposta completa. A sobrevida global mediana foi de 10,7 meses e o benefício clínico baseado em melhora do PS, redução de consumo de analgésicos e ganho de peso foi observado em 30% dos pacientes. O esquema foi muito bem tolerado: náuseas e vômitos grau 3 foram observados em apenas 8% dos ciclos (nenhum relato de grau 4). Neutropenia febril grau 4 ocorreu em 5% dos ciclos. Por conseguinte, estes resultados sugerem que o regime DEF pode ser utilizado nos casos de intolerância ou contra-indicação ao uso da cisplatina.

Outros compostos
Outros agentes como irinotecano, oxaliplatina, capecitabina e o S-1 também têm sido testados no tratamento do câncer gástrico avançado. Adicionalmente, os agentes biológico-moleculares ou alvo-específicos, como os anti-EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial) cetuximab, gefitinibe e erlotinibe também começam a ser testados em estudos clínicos.

O irinotecano é um potente inibidor da enzima topoisomerase I e tem demonstrado atividade clínica no tratamento do câncer gástrico. Como agente único, oferece taxas de resposta objetiva da ordem de 23%. Em associação com o 5-FU, a taxa de resposta objetiva alcançou 42%, índice superior ao de 26% obtido com a combinação de irinotecano e cisplatina no mesmo estudo (Posso et al., 2001). Um outro estudo controlado de fase II realizado na Europa comparou o uso do esquema LV5FU2 (leucovorina e 5-FU, em bolo e em infusão contínua) isolado ou em combinação à cisplatina ou ao irinotecano (Bouche et al., 2003). A taxa de resposta objetiva foi superior no grupo tratado com LV5FU2/irinotecano (40%) em comparação à associação LV5FU2/ cisplatina (27%) e ao uso de LV5FU2 isolado (13%). Também a sobrevida de 1 ano foi superior para ambos os grupos tratados com a combinação em comparação ao uso de LV5FU2. Entretanto, a toxicidade foi superior no grupo tratado com LV5FU2/cisplatina.

A oxaliplatina, uma platina de terceira geração, também tem sido testada em combinação com 5-FU e leucovorina no tratamento do câncer gástrico avançado. Em um estudo fase II, esta combinação produziu taxa de resposta objetiva de 44,9% e sobrevida mediana de 8,6 meses, com toxicidade aceitável (Lovet et al., 2002). Um estudo fase III (REAL-2) está sendo realizado na Inglaterra e compara a substituição da cisplatina pela oxaliplatina e do 5-FU pela capecitabina versus o esquema ECF original em um desenho 2 x 2. Embora os resultados preliminares tenham sido animadores, os dados mais maduros deste estudo ainda não estão disponíveis.

Também as fluoropirimidinas orais e prodrogas capecitabina, UFT e S-1 têm sido testadas no tratamento do câncer gástrico, com resultados iniciais promissores.

USO DO TRATAMENTO ADJUVANTE

A radioterapia pode desempenhar um papel paliativo em pacientes com doença avançada. Porém, estudos prospectivos controlados não demonstram benefícios significativos na sobrevida com relação a seu uso adjuvante de forma isolada. Os adenocarcinomas de estômago são relativamente resistentes à radioterapia e necessitariam de doses muito superiores às toleradas pelos órgãos adjacentes. Suas indicações paliativas mais comuns são o controle álgico e com o intuito de controlar hemorragia proveniente do tumor.

Com relação à quimioterapia adjuvante, no sentido de avaliar sua eficácia, diversos estudos prospectivos e controlados foram realizados por diferentes grupos cooperativos norte-americanos.

Uma avaliação de diversos estudos sob a forma de metanálise foi incapaz de detectar benefício na utilização de quimioterapia adjuvante em pacientes de alto risco, submetidos a operações potencialmente curativas. Contudo, os esquemas quimioterápicos empregados nesta metanálise hoje são considerados como ineficientes e ultrapassados (Hermans et al., 1993).

Entretanto, um segundo estudo de metanálise, desta feita empregando 12 estudos controlados publicados a partir de 1980, os quais utilizaram esquemas quimioterápicos considerados como mais modernos e efetivos, em um total de 1.906 pacientes, conseguiu demonstrar benefício com o uso da quimioterapia adjuvante no câncer gástrico tratado cirurgicamente (Craig et al., 1999).

Mais recentemente, Panzini et al. (2002) avaliaram 17 estudos controlados utilizados nas três metanálises disponíveis, nos quais 3.118 pacientes foram alocados para receber cirurgia isolada ou cirurgia seguida de tratamento quimioterápico. Este estudo também confirmou o benefício da utilização da quimioterapia adjuvante: o risco relativo foi de 0,72 (intervalo de confiança de 95%: 0,62-0,84).

Mais recentemente, um estudo controlado multiinstitucional (estudo de Intergrupo 0116) comparou o uso de um tratamento combinado de radioterapia e quimioterapia à base de 5-FU e leucovorina versus cirurgia isolada no tratamento do adenocarcinoma gástrico e de junção esofagogástrica de 556 pacientes com estadiamento de IB a IV (MacDonald et al., 2001). Oitenta e cinco por cento dos pacientes apresentavam comprometimento linfonodal e 54% dos pacientes não foram submetidos a linfadenectomia adequada. Os pacientes alocados para o tratamento adjuvante receberam cinco ciclos de quimioterapia: um antes da radioterapia, dois durante a mesma e dois ao término do tratamento radioterápico. A dose da radioterapia foi de 4.500 cGy (180 cGy por dia) e as doses de 5-FU e leucovorina foram, respectivamente, de 425 e 20 mg/m2 ao dia, por cinco dias consecutivos. A sobrevida mediana e a sobrevida de três anos do grupo tratado apenas com cirurgia e a dos submetidos ao tratamento adjuvante quimio e radioterápico, respectivamente, foram: 27 meses x 42 meses e 41% x 52% (p = 0,03), valores estes estatisticamente significativos. Entretanto, deve-se ressaltar que a radioterapia como tratamento adjuvante não é isenta de riscos e complicações, além das dificuldades e complexidade inerentes à sua execução. Neste estudo, houve um óbito por toxicidade e 41% dos pacientes tratados apresentaram toxicidade grau 3, incluindo diarréia, vômitos, mucosite e neutropenia. Adicionalmente, como exposto acima, 54% dos pacientes incluídos não tiveram dissecção linfonodal adequada (D1 ou D2). Portanto, há que se questionar se a radioterapia realmente seria necessária nos casos em que uma dissecção linfonodal adequada fosse executada.

Finalmente, um estudo italiano recentemente publicado, que empregou somente a quimioterapia como tratamento adjuvante para pacientes portadores de câncer gástrico, todos com comprometimento linfonodal, porém tratados adequadamente com dissecção linfonodal D2, demonstrou benefício da quimioterapia adjuvante, em relação ao tratamento cirúrgico exclusivo (Néri et al., 2001). Foram alocados 137 pacientes e o esquema de quimioterapia empregado foi uma combinação de 5-FU, leucovorina e epirrubicina, administrados por três dias consecutivos a cada 21 dias por sete meses. A sobrevida mediana e a sobrevida de cinco anos do grupo tratado apenas com cirurgia e a dos tratados com quimioterapia adjuvante, respectivamente, foram: 18 meses x 31 meses e 13% x 30% (p < 0,01), valores estatisticamente significativos.

Nosso grupo utilizou em um estudo fase II o esquema FAMTX modificado (5-fluorouracil, metotrexato, ácido folínico e doxorrubicina) para tratar adjuvantemente 30 pacientes com adenocarcinoma gástrico submetidos ao tratamento cirúrgico potencialmente curativo, mas com acometimento linfonodal ou estadiamento T4 (Murad et al., 1998). Os pacientes receberam quatro ciclos do esquema proposto. Como grupo controle, utilizamos 40 pacientes com características clínicas e estadiamento semelhantes, tratados anteriormente em nossa instituição apenas cirurgicamente. A sobrevida global de 66 meses dos pacientes tratados com quimioterapia adjuvante foi de 45% e a do grupo tratado apenas com cirurgia foi de apenas 10% (p < 0,001). Devemos, entretanto, ressaltar que se trata de um estudo não-prospectivo e com pequena casuística. Portanto, de difícil interpretação.

HÁ INDICAÇÃO PARA A
QUIMIOTERAPIA PRIMÁRIA OU NEO-ADJUVANTE?

O papel da quimioterapia neo-adjuvante no tratamento “citorredutor” pré-operatório para aqueles pacientes portadores de tumores tidos como localmente irressecáveis é controverso. Recentemente, dois estudos fase II avaliaram o emprego de quimioterapia pré-operatória em pacientes portadores de doença locorregional avançada (linfonodos clinicamente positivos, T3 ou T4). Em um dos estudos, o esquema utilizado foi o EAP (etoposídeo, doxorrubicina e cisplatina) e, no outro, a associação de etoposídeo, 5-FU e cisplatina. Os autores verificaram elevados índices de respostas objetivas, da ordem de 70%, incluindo respostas completas em aproximadamente 20% dos casos, associadas a altos índices de ressecabilidade (Leichman et al., 1997). Em ambos os estudos, os pacientes sensíveis à quimioterapia continuaram a receber quimioterapia no pós-operatório. Com seguimento mediano inferior a dois anos, cerca de 60% dos pacientes inicialmente sensíveis à quimioterapia evidenciaram o desenvolvimento da neoplasia e uma pequena parcela persistiu livre de doença dentro desse curto período de seguimento.

Estudo MAGIC: Evidência preliminar de benefício da quimioterapia neo-adjuvante
O estudo “MAGIC” do MRC (Medical Research Council) britânico é o único controlado, prospectivo, de grande porte, desenhado para avaliar corretamente o benefício da quimioterapia neo-adjuvante pré-operatória no tratamento do câncer gástrico (Allum et al., 2003). Quinhentos e três pacientes portadores de adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica (a partir de 1999 passou-se a incluir pacientes com adenocarcinoma do terço inferior do esôfago) com estadiamento II ou superior, mas com doença ressecável, foram alocados para receber tratamento cirúrgico exclusivo ou tratamento quimioterápico co-adjuvante (três ciclos do regime ECF antes e três após a cirurgia). Vinte e seis por cento dos pacientes possuíam adenocarcinoma do terço distal do esôfago. Os resultados do estudo favoreceram o uso da quimioterapia primária: o número de pacientes submetidos a ressecção cirúrgica potencialmente curativa foi superior no grupo do tratamento neo-adjuvante: 79% versus 69% (p = 0,018). A sobrevida livre de progressão em cinco anos também foi superior no grupo tratado com quimioterapia: risco relativo de 0,7 (intervalo de confiança de 95%: 0,56-0,88 - p = 0,002). Houve tendência de superioridade também para a sobrevida global de cinco anos dos pacientes tratados com quimioterapia: risco relativo de 0,8 (intervalo de confiança de 95%: 0,68-1,01 - p = 0,063), embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa. Admite-se que para que tal diferença atinja a significância, deve-se aguardar um maior seguimento do estudo.

Como visto, embora esses estudos tragam resultados interessantes, há uma clara necessidade de que tais dados sejam reproduzidos, ampliados e confirmados, embora não pareça haver mais dúvidas de que a quimioterapia primária possa elevar o índice de ressecabilidade potencialmente curativa dos tumores gástricos. A grande dificuldade de sua implementação na prática diária é a dificuldade propedêutica para selecionarmos pré-operatoriamente os pacientes com tumores irressecáveis, ou seja, aqueles que realmente se beneficiarão do tratamento quimioterápico neo-adjuvante. Adicionalmente, não está claro qual seria o regime quimioterápico mais adequado neste escopo. Por isso, o tratamento neo-adjuvante deve ser visto ainda com cautela e, se considerado, indicado somente em pacientes muito selecionados e em bases individuais.

CONCLUSÕES

Perspectivas futuras
Pelo que foi apresentado acima, a indicação do tratamento adjuvante como complementação ao tratamento cirúrgico, pelo menos para aqueles pacientes considerados de alto risco para recaída, tem se tornado mais consistente, de acordo com os resultados dos estudos controlados e das metanálises mais recentes. O que se discute atualmente é o melhor esquema quimioterápico a ser utilizado e se ao tratamento quimioterápico deve-se adicionar a radioterapia. Até que estas questões se tornem mais claras na literatura, o que a maioria dos autores sugere é que, para pacientes de alto risco, um esquema poliquimioterápico à base de 5-FU (ELF, FUP, ECF ou DCF) seja empregado por quatro a seis ciclos. A adição ou não da radioterapia vai depender da experiência e das condições técnicas e de aparelhagem de cada serviço, devendo a mesma ser omitida sempre que tais condições não forem consideradas adequadas. A mesma deve ser favorecida nos casos de dissecção linfonodal inadequada.

Já a quimioterapia primária ou neo-adjuvante não teve ainda seu papel bem estabelecido por estudos controlados de grande porte, embora sua eficácia na indução de ressecabilidade tenha sido sugerida pelo estudo MAGIC. Por isso, o tratamento neo-adjuvante deve ser indicado somente em pacientes muito selecionados e em bases individuais.

Já na doença metastática, a poliquimioterapia deve ser indicada como tratamento paliativo naqueles pacientes com condições clínicas e PS apropriados para tal. Esquemas contendo 5-FU e taxanos parecem os mais efetivos, como o DCF. Nos casos de intolerância à cisplatina, sua omissão ou sua permuta por epirrubicina pode ser considerada. Nos casos de intolerância a docetaxel, paclitaxel ou irinotecano podem ser empregados. Outros agentes como a oxaliplatina, a capecitabina e o S1 têm sido testados no tratamento da doença metastática e com resultados animadores. Assim, espera-se que os mesmos possam ser também utilizados com finalidade adjuvante no futuro. Novos compostos como os agentes alvo-específicos ou biológicos moleculares, como os inibidores de tirosinaquinase, além do cetuximab e também os antiangiogênicos, como o bevacizumab, começam a ser testados no tratamento do câncer gástrico avançado. Apresentam como vantagem principal a especificidade, pois inibem somente o crescimento das células neoplásicas. Conseqüentemente, apresentam excelente perfil de toxicidade. Combinação de agentes biológicos a quimioterápicos também deverá ser avaliada.

REFERÊNCIAS

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