Oncologia

Dr. Daniel G. Tabak

INTRODUÇÃO

Os linfomas não-Hodgkin (LNH) constituem um grupo heterogêneo de desordens linfoproliferativas do sistema imunológico. Sua evolução é determinada por características biológicas que agora começam a ser melhor caracterizadas. Ao contrário de diversas neoplasias comuns, cuja incidência encontra-se em queda, observa-se um aumento neste tipo de neoplasia. Este fenômeno é devido ao diagnóstico mais comum dos linfomas difusos de grandes células B, predominantemente em pacientes mais idosos. As razões para este aumento não podem ser bem estabelecidas, embora seja crescente o número de pacientes diagnosticados com linfoma após terem sido submetidos a tratamentos imunossupressores após transplantes de órgãos sólidos. Nos EUA, os LNH constituem 5% dos cânceres diagnosticados anualmente, sendo responsáveis por cerca de 20.000 óbitos.⁽¹⁾

Os linfomas devem ser classificados por um sistema capaz de identificar a sua história natural e o seu prognóstico. A classificação Real, recentemente revisada pela Organização Mundial de Saúde (WHO Classification), procurou separar as diferentes entidades de acordo com as características morfológicas, imunofenotípicas, genéticas e clínicas. Do ponto de vista clínico, os linfomas podem ser separados de uma forma ampla em linfomas agressivos e linfomas indolentes. Os linfomas agressivos são potencialmente curáveis com o tratamento quimioterápico inicial e muitos pacientes podem ser resgatados com o transplante de precursores hematopoiéticos. Os linfomas indolentes são geralmente incuráveis com o tratamento convencional, observando-se múltiplas recidivas ao longo de um curso que pode se estender por dez a 20 anos. Os linfomas foliculares representam o grupo predominante dos LNH indolentes, constituindo 22% do grupo como um todo. A introdução de agentes biológicos específicos trouxe novas esperanças para uma melhor sobrevida para estes pacientes.

ASPECTOS MORFOLÓGICOS
E IMUNOFENOTÍPICOS

Os linfomas indolentes são constituídos por pequenos linfócitos – centrócitos – do centro germinativo dos linfonodos. O grau do tumor é definido pela presença de centroblastos (grandes linfócitos). A presença de mais de 15 centroblastos por campo analisado (linfoma folicular grau III) é importante, pois caracteriza uma doença de comportamento mais agressivo, que deve ser abordada como tal. As células do linfoma foliculares expressam imunoglobulina de superfície, sendo IgM em 60% dos casos. Os antígenos que caracterizam o linfócito B - CD19 e CD20 estão presentes. A expressão de CD23 é variável e CD5 está ausente. A presença de CD10 em 60% dos casos pode ser útil na distinção dos demais linfomas indolentes. Observa-se, ainda, o rearranjo dos genes das cadeias leves e cadeias pesadas das imunoglobulinas e hipermutação somática das regiões variáveis dos genes das imunoglobulinas.

CITOGENÉTICA

Cerca de 85% dos pacientes portadores de linfomas foliculares apresentam a translocação (14;18). Nesta translocação, o gene bcl-2 no cromossomo 18 é justaposto à região ativa do gene da cadeia pesada de imunoglobulina no cromossomo 14. Observa-se um aumento da expressão do bcl-2 determinando uma inibição da apoptose, contribuindo para um aumento da sobrevida celular. Isoladamente, o aumento da expressão do bcl-2 não pode ser responsabilizado totalmente pela gênese do processo neoplásico. Esta observação é corroborada pela identificação de t(14;18) em indivíduos normais, bem como em pacientes portadores de linfoma folicular sem evidência de doença, anos após o diagnóstico. Provavelmente outras alterações são necessárias para a manifestação completa da doença. Linfomas que expressam bcl-2 apresentam uma melhor resposta ao tratamento com o rituximab.⁽²⁾

PROGNÓSTICO

Fundamental para a adequação terapêutica, a identificação de subgrupos, em uma mesma classificação patológica, permite a caracterização de pacientes com diferentes prognósticos. Para os linfomas agressivos, o Índice Prognóstico Internacional (IPI) baseado na idade, estádio clínico, níveis de desidrogenase lática, índice de Karnofsky e número de sítios extranodais comprometidos constituiu um grande avanço. No entanto, quando aplicado aos linfomas indolentes, apenas um pequeno número de pacientes pode ser classificado no grupo de alto risco e, portanto, o poder discriminatório do IPI para linfomas indolentes é limitado.

Recentemente, Solal-Celigny et al.⁽³⁾ publicaram uma análise de mais de quatro mil pacientes portadores de linfoma folicular para caracterizar o FLIPI – Índice Prognóstico Internacional de Linfomas Foliculares. Os autores identificaram cinco características associadas com uma sobrevida desfavorável:

1. Mais de quatro áreas nodais comprometidas;
2. Desidrogenase lática sérica elevada;
3. Idade superior a 60 anos;
4. Estádio III ou IV;
5. Hemoglobina sérica inferior a 12 g/dl.

Os pacientes foram classificados como baixo risco quando 0-1 fatores adversos estavam presentes. Pacientes nesta categoria apresentaram uma sobrevida de 70% em dez anos. O grupo de alto risco era constituído por pacientes com mais de três fatores e a sobrevida em dez anos foi de 35%. Os autores foram capazes de discriminar nas três categorias pacientes classificados de uma maneira uniforme pelo IPI. Este novo índice será útil na seleção de tratamentos mais adequados a cada situação específica.

A expressão dos diversos genes que constituem o genoma celular hoje pode ser avaliada pela quantidade de RNAm produzido. O perfil genético dos diversos tumores também tem sido analisado para caracterizar grupos prognósticos. Nos linfomas difusos de grandes células três subgrupos foram caracterizados. O perfil genético foi capaz de discriminar pacientes que pertenciam a um mesmo grupo de risco definido pelo IPI. Um estudo publicado em 2003 demonstrou ser possível, em portadores de linfomas foliculares, caracterizar os respondedores ao tratamento com rituximab pela análise do perfil genético dos tumores.⁽⁴⁾ Mais recentemente, um perfil de 81 genes foi capaz de classificar adequadamente 94% dos linfomas foliculares cujo grau histológico não podia ser claramente caracterizado.⁽⁵⁾
A inclusão desta nova estratégia diagnóstica deverá contribuir para a melhor seleção entre as inúmeras modalidades terapêuticas disponíveis para o tratamento dos linfomas foliculares.

TRATAMENTO

O tratamento ideal para os linfomas foliculares é um tema controvertido, pois a doença apresenta um curso prolongado, com sobrevida mediana variável de seis a 12 anos. Ela é considerada incurável, exceto nos estádios iniciais. Neste estádio, a radioterapia em campo estendido e mesmo em campos mais restritos pode determinar uma sobrevida livre de recidivas em dez anos de 50% a 60% e uma sobrevida global superior a 70%. Em estádios mais avançados, a utilização de agentes alquilantes isolados ou mesmo de combinações mais tóxicas não aumentou a sobrevida de pacientes assintomáticos. Portanto, na ausência de adenopatias volumosas ou citopenias sintomáticas, uma conduta freqüentemente empregada consiste apenas na observação sem tratamento específico.

ANTICORPOS MONOCLONAIS

Rituximab (Mabthera®, Rituxan®) é uma imunoglobulina IgG1 anti-CD20 monoclonal quimérica que possui a região constante (Fc) humanizada. O anticorpo apresenta baixa imunogenicidade, podendo ser administrado repetidas vezes. A região constante é responsável pela citotoxicidade (ADCC). A resposta clínica ao tratamento pode ser determinada por polimorfismos do FcRgIII, receptor responsável pela ligação do rituximab na célula NK e em macrófagos.

O rituximab foi aprovado para o tratamento de pacientes com linfomas foliculares em recidiva após o tratamento inicial. Nos estudos iniciais, a taxa de resposta global foi de 48%, com respostas completas variando de 6% a 32%. Não é possível definir se estes resultados são superiores ao tratamento convencional. Entretanto, mesmo em pacientes resistentes ao tratamento original, taxas de resposta de 30% puderam ser documentadas.

Os esquemas habituais utilizam doses de 375 mg/m2 por quatro semanas consecutivas. O aumento do número de doses, bem como da dose individual, não resultou em melhor resposta clínica. Cerca de 40% dos pacientes apresentam resposta quando submetidos ao retratamento, e o tempo livre de progressão pode ser superior àquele observado após o tratamento original.⁽³⁾ Baseados nesta observação, alguns estudos foram realizados visando prolongar a sobrevida livre de progressão com infusões periódicas do anticorpo. Não foi observada nenhuma diferença significativa no tempo necessário para a introdução de um tratamento alternativo, nem tampouco na sobrevida global. Mais recentemente, um estudo prospectivo documentou maior taxa de resposta quando o rituximab foi utilizado com tratamento inicial. Os respondedores foram então randomizados para receber ou não tratamento de manutenção por um período de oito meses. Uma maior sobrevida livre de eventos foi documentada para o grupo que recebeu a manutenção (23 meses versus 12 meses).⁽⁶⁾

O uso combinado do rituximab com quimioterapia é fundamentado por vários estudos in vitro que indicam o sinergismo destes agentes. A associação de rituximab e CHOP foi documentada em 1999 em um pequeno número de pacientes com doença não volumosa. A taxa de resposta observada foi de 100%, com 58% de respostas completas, sendo documentado o desaparecimento da t(14,18) em sete de oito pacientes que apresentavam a anomalia genética. O tempo mediano de progressão foi de 8,3 anos. Na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia em 2003, foi apresentada uma análise comparativa com 322 pacientes portadores de linfoma folicular tratados inicialmente com a associação de ciclofosfamida, vincristina e prednisona, combinada ou não ao rituximab. A resposta global e a taxa de resposta completa foram superiores com o tratamento combinado (81% e 40% versus 57% e 10%). Embora o efeito na sobrevida ainda não possa ser determinado, o benefício do tratamento combinado também se refletiu em um maior tempo mediano para a progressão: 27 meses para o grupo que recebeu o anticorpo e sete meses para o tratamento quimioterápico isolado.⁽³⁾

RADIOIMUNOTERAPIA

A conjugação de isótopos radioativos com o anticorpo monoclonal permite, em tese, vencer alguns mecanismos de resistência, observados com o anticorpo monoclonal isolado. A exposição ao composto radioativo destrói não apenas as células às quais o anticorpo está ligado, mas também células vizinhas que podem não expressar o antígeno-alvo. Dois compostos foram liberados para o tratamento de linfomas foliculares: um que associa o Ytrio-90 (90Y)-ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) e outro que incorpora o iodo-131 (131I)-tositumomab (Bexxar®). Estes agentes foram liberados para utilização em linfomas refratários ou recidivados, após tratamento com rituximab. Estudos comparativos com Zevalin® demonstram taxas de respostas superiores àquelas observadas com o rituximab (80% x 56%), entretanto não foi documentada diferença quanto ao tempo de progressão. Estes agentes são mielotóxicos e pacientes considerados para este tratamento devem apresentar envolvimento de medula óssea inferior a 25% e celularidade superior a 15%, contagem de plaquetas superior a 100.000/mm3, mais de 1.500 neutrófilos/mm3 e não devem ter sido submetidos a transplante de precursores hematopoiéticos. Após o tratamento, o nadir ocorre sete a nove semanas após. Infecções não ocorrem de forma significativa na ausência de mucosite grave. Embora exista uma preocupação adicional com o desenvolvimento de leucemia mielóide aguda secundária ou mielodisplasia, este risco é pequeno e mais provavelmente relacionado ao tratamento quimioterápico previamente utilizado. O uso do composto radioativo também não parece comprometer o tratamento subseqüente. Os dois compostos apresentam atividade semelhante e também podem ser considerados no condicionamento de pacientes submetidos a transplante de precursores hematopoiéticos.⁽¹⁾

TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA

Apesar do prognóstico favorável com o tratamento quimioterápico convencional associado ou não ao uso do rituximab, a maioria dos pacientes apresenta recidivas com sobrevida mediana de cerca de cinco anos. O uso do transplante autólogo no tratamento dos linfomas foliculares sempre foi questionado, diante da história natural prolongada e do freqüente comprometimento da medula óssea nestes pacientes. Vários estudos realizados com pacientes em recidiva, utilizando como fonte de células a medula óssea ou o sangue periférico, com ou sem a utilização do tratamento in vitro, determinam uma sobrevida livre de eventos de 32% a 55% em cinco anos, e uma sobrevida global também de 45% a 70% para o mesmo período de seguimento. Os grupos obviamente não eram balanceados e os tratamentos utilizados, heterogêneos. Em novembro de 2003 foram publicados os resultados de um estudo europeu randomizado, no qual 89 pacientes portadores de linfoma folicular em recidiva ou com doença progressiva foram avaliados após três ciclos de CHOP. Vinte e quatro pacientes receberam três ciclos adicionais do mesmo regime, enquanto 65 pacientes foram transplantados, 32 após tratamento in vitro dos precursores hematopoiéticos. Apesar do pequeno número de pacientes, com um período de seguimento mediano de 69 meses, a sobrevida livre de progressão em dois anos foi superior para os pacientes transplantados (58% x 26%) sem uma diferença significativa para o grupo que recebeu o tratamento in vitro. Este fato foi traduzido em uma sobrevida global superior para o mesmo grupo (71% x 46%). Este estudo, embora limitado, confirma o papel do transplante autólogo para pacientes portadores de linfoma folicular em recidiva.⁽⁷⁾ Já os resultados preliminares positivos de programas agressivos que incluem a consolidação com altas doses de quimioterapia para pacientes em primeira remissão devem ser confirmados nos estudos prospectivos antes da sua utilização rotineira. O transplante alogênico apresenta um papel ainda mais limitado no manuseio do paciente portador de linfoma folicular. A sua utilização é freqüentemente considerada em pacientes refratários a quimioterapia e com extenso comprometimento medular. A maior toxicidade relacionada ao procedimento, a disponibilidade de um doador e a idade dos pacientes constituem outros fatores limitantes. Uma análise comparativa do registro internacional de transplantes de medula óssea, também publicada em novembro de 2003, descreve maior taxa de recidiva com os transplantes autólogos, quando comparados aos transplantes alogênicos. Entretanto, a curva de sobrevida livre é superponível para aqueles que receberam medula tratada in vitro, com cerca de 40% de pacientes vivos sem sinais de progressão do final de cinco anos.(8) A importância dos transplantes alogênicos no tratamento de linfoma indolentes vem ganhando importância com a demonstração do efeito “enxerto-contra-linfoma” associado aos transplantes não-mieloablativos. A redução da mortalidade associada ao procedimento permitiu a observação de uma sobrevida prolongada, principalmente para pacientes com idade inferior a 50 anos e que não apresentam doença quimiorresistente.⁽¹⁾

NOVAS PERSPECTIVAS

A abordagem no tratamento dos linfomas vem se modificando. Novas modalidades terapêuticas vêm sendo introduzidas. Ensaios clínicos sugerem que oligonucleotídeos anti-sense contra bcl-2 e vacinas antiidiotípicas deverão ser incorporados brevemente em nosso armamento terapêutico. A utilização do perfil genético dos tumores e de novos fatores prognósticos permitirá a individualização das diversas modalidades de tratamento.^(1,3)

REFERÊNCIAS

1. Hennessy BT, Hanrahan EO, Daly PA. Non-Hodgkin Lymphoma: An update. Lancet Oncol 2004;5:241-53.
2. Cheson BD. What is new in lymphoma? CA Cancer J Clin 2004;54:260-272.
3. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104:1258-1265.
4. Bohen SP, Troyanskaya OG, Alter O. Variation in gene expression patterns in follicular lymphoma and the response to rituximab. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:1926-30.
5. Glas AN, Kersten MJ, Delahaye LJMJ et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2004, Sep 2 (publicação eletrônica).
6. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004;103:4416-23.
7. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003;21:3918-27.
8. van Besien K, Loberiza FR Jr, Bajorunaite R et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-9.