Oncologia

Dr. Artur Malzyner

As primeiras observações de que a vascularização tumoral aumenta o crescimento celular foram publicadas no início do século XX. Estudos subseqüentes sugeriram que a neo-vascularização permite o crescimento tumoral pelo fornecimento de nutrientes, remoção de toxinas, produtos do catabolismo, fazendo com que o aumento na densidade de vasos sangüíneos preceda o rápido crescimento tumoral.⁽¹⁾ Esses estudos apontam para a importância da vasculatura tumoral no suporte ao desenvolvimento e manutenção das neoplasias, sendo que agora parece claro que o crescimento invasivo e as metástases não podem ocorrer sem o crescimento de novos vasos capilares.⁽²⁾De fato, a invasividade sempre ocorre em conjunto com uma mudança no balanço entre fatores pró-angiogênicos, como o VEGF, e antiangiogênicos, como a angiostatina e a endostatina.

Um outro processo envolvido no desenvolvimento de novos capilares envolve outras moléculas, que recrutam macrófagos, que por sua vez produzem seus próprios fatores angiogênicos e mobilizam proteínas angiogênicas da matriz extracelular (extracellular matrix – ECM).⁽³⁾

Os compostos que reduzem a formação de novos vasos sangüíneos têm o potencial de conferir benefícios sobre a quimioterapia tradicional. Por exemplo, por atingirem células endoteliais em divisão, os fatores inibidores da angiogênese podem contornar algumas das toxicidades gastrointestinais severas e a mielossupressão que caracteriza muitos compostos quimioterápicos usados no tratamento dos tumores gastrointestinais. Esses atributos podem permitir a adição da terapia antiangiogênica à quimioterapia tradicional, aumentando o efeito antitumoral sem sobrepor eventos adversos. Adicionalmente, as células neoplásicas são menos suscetíveis a desenvolver resistência aos compostos antiangiogênicos porque eles são direcionados para as células endoteliais normais, que são geneticamente muito mais estáveis do que as células neoplásicas.

Em 1993 foram publicados os primeiros dados mostrando que a estratégia antiangiogênica poderia ser bem-sucedida.⁽⁴⁾ Especificamente, esse estudo mostrou que o crescimento de xenoenxertos de neoplasias humanas em camundongos imunodeficientes podia ser inibido pela administração de anticorpos monoclonais que ligavam-se ao VEGF e assim inibiam a angiogênese.

ANTIANGIOGÊNICOS

Em modelos pré-clínicos, o SU5416, uma molécula pequena que inibe a atividade tirosina quinase do VEGFR2 (Receptor 2 do VEGF), inibiu a metastatização, formação da microvasculatura e a proliferação celular.⁽⁵⁾ Dados de estudos fase I/II do SU5416 em câncer colorretal metastático também pareceram promissores.^(6,7) No entanto, um estudo fase III em combinação com irinotecano, 5-FU e ácido folínico (IFL) foi suspenso após uma análise interina na quadragésima semana, onde foi constatado que nenhum dos objetivos do estudo poderia ser atingido.

O bevacizumab (Avastin™) é um anticorpo monoclonal humanizado que liga-se ao VEGF, impedindo que o VEGF ative as vias de sinalização celular através de seus receptores. Apesar dos resultados pré-clínicos favoráveis, no contexto clínico o bevacizumab foi utilizado em diferentes tipos de tumores, mostrando resultados variados.

Em estudos pré-clínicos com linhagens celulares de carcinoma colorretal, o aumento da expressão do VEGF foi correlacionado com aumento da vascularização, metástases e proliferação.⁽⁸⁾ Dois estudos fase II e um fase III exploraram o uso do bevacizumab combinado a agentes citotóxicos clássicos em pacientes sem tratamento prévio.

O primeiro estudo fase II avaliou a combinação do bevacizumab com 5-FU/AF em 104 pacientes com carcinoma colorretal sem tratamento prévio.⁽⁹⁾ Os pacientes foram divididos em 3 grupos. Para todos os pacientes, o 5-FU (500 mg/m2) e o ácido folínico (500 mg/m2) foram administrados semanalmente nas primeiras 6 semanas de ciclos de 8 semanas, continuando com ciclos adicionais até a progressão da doença ou por um total de 6 ciclos. Para os pacientes dos braços experimentais foi administrado adicionalmente bevacizumab 5 mg/kg (BEV5) ou 10 mg/kg (BEV10) a cada duas semanas, até a progressão de doença ou 48 semanas. A adição de bevacizumab resultou num aumento na taxa de respostas, tempo mediano para a progressão e sobrevida mediana. Epistaxe transitória foi observada em 11% dos pacientes no grupo controle, 46% dos pacientes no braço BEV5 e 53% no BEV10. Outros eventos hemorrágicos também foram mais freqüentes nos pacientes que receberam bevacizumab.

O segundo estudo fase II avaliou o efeito da adição do bevacizumab ao IFL em pacientes sem tratamento prévio e com carcinoma colorretal com doença mensurável.⁽¹⁰⁾ Um total de 92 pacientes foi tratado com varios esquemas de dose de IFL e bevacizumab. Os primeiros 20 pacientes receberam CPT11 125 mg/m2, 5-FU 500mg/m2, e AF 20 mg/m2, semanalmente por 4 doses a cada 8 semanas; o bevacizumab foi administrado na dose de 10 mg/kg em semanas alternadas. Após a revisão dos dados por toxicidade em outros estudos, as doses foram reduzidas para CPT11 100 mg/m2, 5-FU 400 mg/m2, conservando a dosagem do AF e do bevacizumab. Os dados de toxicidade avaliáveis para os primeiros 83 pacientes não mostraram diferenças estatisticamente significativas na ocorrência de eventos tóxicos graus 3 ou 4, e nenhum óbito relacionado ao tratamento. Entre os que receberam a dose reduzida do IFL (n = 58), observou-se uma taxa de respostas de 48,3%.

A mesma combinação de bevacizumab e IFL foi avaliada em um estudo fase III.⁽¹¹⁾ Aproximadamente 800 pacientes foram randomizados para receber IFL mais placebo ou bevacizumab 5 mg/kg em semanas alternadas. Um terceiro grupo de 100 pacientes recebeu FU/AF e bevacizumab, mas de acordo com o previsto no protocolo esse braço foi descontinuado, uma vez que a segurança do IFL foi estabelecida.

A sobrevida mediana foi significativamente maior no grupo que recebeu bevacizumab comparada ao grupo que recebeu placebo. A sobrevida mediana foi de 15,6 meses para o IFL/placebo e 20,3 meses para o IFL/bevacizumab (p = 0,00003). A adição do bevacizumab também aumentou o tempo para a progressão (6,24 versus 10,6 meses; p < 0,00001), as taxas de resposta objetiva (35% vs. 45%; p = 0,0029) e a duração da resposta (7,1 vs. 10,4 meses; p = 0,0014). Embora a ocorrência de eventos hipertensivos grau 3 tenha sido maior no grupo com bevacizumab, os sintomas foram rapidamente controláveis com o uso de medicação oral padrão. Cabe destacar que 1,5% dos 393 pacientes recebendo IFL/bevacizumab apresentaram perfuração intestinal, contra nenhuma ocorrência nos 397 pacientes que receberam apenas o IFL. Com base nesses resultados, o bevacizumab (Avastin™) foi aprovado pelo FDA (Federal Drug Administration) para comercialização nos EUA.

O uso do bevacizumab no tratamento do carcinoma colorretal avançado está em investigação com a combinação de outros esquemas de quimioterapia, incluindo o FOLFOX e o XELOX. Estão planejados estudos com a adição do bevacizumab aos esquemas de tratamento adjuvante para pacientes com carcinoma colorretal estádios II e III.
Outros inúmeros antiangiogênicos encontram-se nas diversas fases de pesquisa e poderão vir a enriquecer, em muito, o arsenal terapêutico nessa área promissora.

REFERÊNCIAS

1. Ferrara N, Gerber HP. The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis. Acta Hematologica. 2001; 106: 148-156.
2. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Semin Oncol. 2002; 6(suppl 16): 15-18.
3. Rosen L. Antiangiogenic strategies and agents in clinical trials. Oncologist. 2000; 5(suppl 1): 20-27.
4. Kim KJ, Li B, Winer J, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo. Nature. 1993; 362: 841-844.
5. Shaheen RM, Davis DW, Liu W, et al. Antiangiogenic therapy targeting the tyrosine kinase receptor for vascular endothelial growth factor receptor inhibits the growth of colon cancer liver metastasis and induces tumor and endothelial cell apoptosis. Cancer Res. 1999; 59: 5412-5416.
6. Rothenberg ML, Berlin JD, Cropp GF, et al. Phase I/II study of SU5416 in combination with irinotecan/5-FU/LV (IFL) in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001; 20: 75a. Abstract 298.
7. Rosen P, Amado R, Hecht J, et al. A phase I/II study of SU5416 in combination with 5-FU/ leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000; 19: Abstract 5D.
8. Takahashi Y, Kitadai Y, Bucana CD, et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptor, KDR, correlates with vascularity, metastasis, and proliferation of human colon cancer. Cancer Res. 1995; 55: 3964-3968.
9. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003; 21: 60-65.
10. Giantonio BJ, Levy D, O’Dwyer PJ, et al. Bevacizumab (anti-VEGF) plus IFL (irinotecan, fluorouracil, leucovorin) as front-line therapy for advanced colorectal cancer (advCRC): results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E2200. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22: 255. Abstract 1024.
11. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cartwright T, et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in first-line colorectal cancer (CRC): results of a phase III trial of bevacizumab in combination with bolus IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin) as first-line therapy in subjects with metastatic CRC. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22: Abstract 3646.