Oncologia

Dr. Óren Smaletz

Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer do Ministério da Saúde, o câncer de próstata é o tumor com segunda maior incidência nos homens brasileiros, acometendo mais de 35.000 homens no ano de 2003, superado apenas pelo câncer de pele não-melanoma. Não somente a incidência é alta, mas a taxa de mortalidade bruta por este câncer vem crescendo gradativamente nos últimos anos, atingindo um valor de 9,47/ 100.000 homens em 2003, o equivalente a mais de 8 mil óbitos, sendo superada somente pela taxa de mortalidade por câncer de pulmão.⁽¹⁾ Dados parecidos são reportados nos Estados Unidos, sendo que a chance de um homem norte-americano desenvolver um câncer de próstata durante a vida é de uma em seis.⁽²⁾ Talvez por estes dados, o assunto aqui abordado seja de interesse da classe médica em geral, e não somente do urologista ou do oncologista.

DEFININDO CÂNCER DE PRÓSTATA
ANDROGÊNIO-INDEPENDENTE

Com o relato original dos efeitos da castração no crescimento do câncer de próstata por Huggins e Hodges,⁽³⁾ e após vários estudos clínicos com hormonioterapia, esta modalidade de tratamento tornou-se o tratamento de escolha para o paciente com câncer de próstata avançado. A deprivação de testosterona, seja através da castração cirúrgica (orquiectomia bilateral) ou pela castração química (com o uso de análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas ou com estrógenos), proporciona melhora subjetiva ou objetiva em cerca de 80% dos pacientes, mas esta resposta não é duradoura: após 12 a 18 meses, 50% dos pacientes apresentam doença progressiva apesar dos baixos níveis de testosterona. Com o uso rotineiro do PSA (antígeno específico prostático) para monitorar a resposta destes pacientes, a progressão de doença é evidenciada pelo aumento deste marcador tumoral, o que antecede em seis meses a progressão metastática.⁽⁴⁾ É nesse momento de doença progressiva num ambiente de deprivação androgênica que o tumor passa para a fase de androgênio-independência.

Cerca de 15% da testosterona do homem é produzida nas glândulas adrenais, e quando o tumor se torna androgênio-independente, alguns pacientes podem se beneficiar de outra linha de hormonioterapia, que age inibindo a ação desta testosterona produzida fora dos testículos. Nesta situação, o uso de antagonistas do receptor de testosterona, o uso de cetoconazol, corticóides e de outros tipos de hormonioterapia chegam a ter uma eficácia bem menor do que a primeira linha de hormonioterapia, cerca de 30%, e com duração mediana de somente seis meses. Assim, faz-se necessária a busca de outras “armas” no tratamento do paciente com câncer de próstata metastático androgênio-independente.

AVALIAÇÃO DE EFICÁCIA DE QUIMIOTERÁPICOS
EM CÂNCER DE PRÓSTATA

A curabilidade do câncer de próstata está intimamente ligada ao estádio em que ele se encontra. Enquanto um homem com câncer de próstata localizado tem uma maior chance de morrer por outras co-morbidades, a chance de óbito por câncer de próstata supera a chance de outras causas de óbito no homem com câncer de próstata com metástases clínicas. Quando falamos de quimioterapia para doença metastática, é importante que a relação risco-benefício seja muito bem analisada. A tabela 1 mostra alguns parâmetros para analisar a eficácia de novos tratamentos no câncer de próstata androgênio-independente.

Tabela 1. Parâmetros para análise de eficácia de novos tratamentos
no câncer de próstata androgênio-independente.

Uma das dificuldades de avaliar a eficácia de quimioterápicos em câncer de próstata baseia-se na história natural da doença metastática. Cerca de 70% dos pacientes apresentam metástases ósseas, facilmente detectadas pela cintilografia óssea, mas este exame não é útil na avaliação de resposta tumoral, pois pode permanecer alterado pela atividade osteoblástica reacional e não pela atividade do tumor. Assim, a análise de resposta objetiva ficava limitada aos pacientes com doença metastática visceral (pulmão, fígado) ou linfonodal, que correspondem a 45% dos pacientes com câncer de próstata metastático, até que no ano de 1993 investigadores do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center relataram diferença na sobrevida mediana dos pacientes que apresentavam uma redução de PSA em mais de 50% quando tratados em vários estudos clínicos, em comparação com os pacientes que apresentavam uma redução de PSA menor que 50%⁽⁵⁾ Com a confirmação desta correlação (redução de PSA – sobrevida mediana), este marcador se tornou uma nova estratégia de avaliar eficácia de um novo medicamento.⁽⁶⁾

Para os pacientes com câncer de próstata androgênio-independente, não basta que haja uma queda no PSA em mais de 50%, ou regressão da carga tumoral, se a quimioterapia não adiciona melhoria na qualidade de vida. Muitos destes pacientes se queixam de fadiga, dor óssea e questionários de qualidade de vida mostraram-se úteis nos estudos clínicos com os novos quimioterápicos. Mas, em última análise, se a chance de cura é virtual, um aumento de sobrevida com qualidade de vida é, provavelmente, o melhor parâmetro de análise de eficácia de um novo tratamento.

Durante anos o câncer de próstata foi considerado como um tumor resistente à quimioterapia. Em 1985, uma revisão clássica da literatura de mais de 75 estudos clínicos com mais de 1.400 pacientes mostrou que a sobrevida mediana dos pacientes com câncer de próstata androgênio-independente era de dez meses, e os vários citotóxicos testados nos anos de 1961 a 1984 tinham uma atividade mínima sobre a doença.⁽⁷⁾

MITOXANTRONA – O PRIMEIRO PASSO:
MELHORA NA QUALIDADE DE VIDA

A mitoxantrona é uma molécula sintética desenhada para diminuir a cardiotoxicidade das drogas da classe dos antracíclicos que intercala-se com o DNA, entre os pares de bases da dupla-hélice, inibindo a síntese DNA. Ainda na década passada, dois estudos prospectivos randomizados mostraram pela primeira vez um benefício clínico da quimioterapia para os pacientes com câncer de próstata androgênio-independente, com melhora na qualidade de vida para os pacientes tratados com mitoxantrona e corticóide. No primeiro estudo, 161 pacientes com câncer de próstata androgênio-independente com dores ósseas por metástases foram randomizados ao tratamento de mitoxantrona 12 mg/m2 a cada três semanas em associação a prednisona 10 mg/dia, ou somente ao tratamento de prednisona 10 mg/dia. O objetivo principal do estudo era mostrar uma melhora na qualidade de vida através da melhora da dor. O estudo mostrou que os pacientes tratados com a associação quimioterapia-hormonioterapia tiveram uma melhora na qualidade de vida (29% vs. 12%; p = 0,01) e a resposta paliativa foi de maior duração no grupo tratado com esta associação (duração mediana 43 vs. 18 semanas; p < 0,0001).⁽⁸⁾ O outro estudo randomizou um grupo similar de 242 pacientes para receber hidrocortisona com ou sem mitoxantrona. Este estudo buscava uma melhora na sobrevida dos pacientes tratados com mitoxantrona. Os resultados foram muito similares ao primeiro estudo com melhora na qualidade de vida no grupo tratado com mitoxantrona-hidrocortisona, mas apesar de ter uma maior proporção de pacientes com redução de PSA > 50% no grupo de quimioterapia (38% vs. 22%; p = 0,008), não se observou uma diferença significativa na sobrevida mediana dos dois grupos (12,6 meses vs. 12,3 meses).⁽⁹⁾ Além disso, uma análise de farmacoeconomia mostrou que os pacientes tratados com mitoxantrona-prednisona tiveram uma maior economia nos gastos do tratamento dos pacientes, com menor chance de internação e necessidade de transfusões sangüíneas ou cirurgias.⁽¹⁰⁾ Com estes estudos, o tratamento com quimioterapia se mostrou superior a uma outra linha de hormonioterapia (corticóide) nestes pacientes e a oncologia clínica passou a participar mais ativamente do tratamento destes pacientes.

DOCETAXEL – MECANISMO DE AÇÃO DIFERENTE
QUE PROPORCIONA AUMENTO DE SOBREVIDA

O docetaxel pertence a uma classe relativamente nova de quimioterápicos. O mecanismo de ação difere da mitoxantrona, pois se liga aos microtúbulos promovendo a polimerização destes e inibindo a despolimerização, formando uma estrutura estável e causando uma cessação da mitose celular. No desenvolvimento destas medicações mostraram atividade importante para os cânceres de mama, ovário e pulmão. O primeiro taxano desenvolvido na oncologia clínica foi o paclitaxel, que mostrou atividade mínima quando testado, como agente isolado, num estudo de fase II com 23 pacientes com câncer de próstata androgênio-independente, com uma sobrevida mediana inferior a um ano.⁽¹¹⁾

A outra droga desta classe, docetaxel, também foi testada no tratamento do câncer de próstata androgênio-independente, e os estudos preliminares mostravam que se tratava de uma droga mais ativa, como agente isolado, do que o seu antecessor. Num estudo de fase II com 35 pacientes, cerca de 45% destes obtiveram redução de PSA > 50% e a sobrevida mediana foi de 27 meses.⁽¹²⁾

O fosfato de estramustina, um composto conjugado de mostarda nitrogenada a uma molécula de estradiol, é na realidade um outro agente antimicrotúbulo e uma droga ativa para o câncer de próstata. Ele se mostrou capaz de potencializar a ação de outros agentes antimicrotúbulos, como os taxanos, com atividade mais expressiva nos pacientes com câncer de próstata quando tratados com a combinação (tabela 2).^(13,14) Estes achados levaram ao desenvolvimento de um estudo randomizado, discutido a seguir.

Tabela 2. Atividade do paclitaxel e docetaxel como agentes únicos
ou combinados a estramustina em pacientes com câncer de
próstata androgênio-independente.

Com os resultados promissores do docetaxel nesta população, dois estudos prospectivos randomizados ocorreram simultaneamente para definir a real eficácia deste agente em termos de aumento de sobrevida. O desenho dos estudos pode ser visto na figura 1. Ambos os estudos foram apresentados no último congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica, em New Orleans, em junho de 2004.

Fig. 1. Desenho dos protocolos prospectivos randomizados de fase III
(A-TAX 327 e B-SWOG 99-16) que mostraram aumento de sobrevida
nos pacientes com câncer de próstata androgênio-independente que
receberam quimioterapia à base de docetaxel. CPAI: câncer de próstata androgênio-
independente; 21 d: aplicações em intervalos de 21 dias;
uma vez por semana: aplicações semanais

O primeiro estudo, TAX 327, recrutou mais de 1.000 pacientes, em vários países, com câncer de próstata metastático. Todos os pacientes receberam prednisona 10 mg/dia e foram aleatoriamente randomizados para receber um dos seguintes quimioterápicos: mitoxantrona 12 mg/m2 a cada três semanas, docetaxel 75 mg/m2 a cada três semanas ou docetaxel 30 mg/m2 semanalmente por cinco semanas, com uma semana de descanso. O tratamento foi mantido por 30 semanas ou até progressão de doença. As características dos três grupos antes do início do tratamento foram muito semelhantes e os resultados mostraram que os esquemas com docetaxel e prednisona foram bem tolerados, sendo que a toxicidade mais importante foi de neutropenia (35% dos pacientes tratados com docetaxel a cada três semanas vs. 22% dos pacientes que receberam mitoxantrona), mas somente 2% dos pacientes tiveram neutropenia febril. O esquema de docetaxel a cada três semanas foi superior em eficácia comparado ao esquema de mitoxantrona em vários parâmetros: 1) proporcionou um maior controle de dor nos pacientes (35% vs. 21%; p = 0,01); 2) melhora na qualidade de vida (22% vs. 13%; p = 0,009); 3) maior resposta por redução de PSA (45% vs. 32%, p = 0,0005). Entretanto, o dado mais relevante deste estudo foi a sobrevida global. Os pacientes que receberam quimioterapia com prednisona/docetaxel a cada três semanas obtiveram uma maior sobrevida em relação ao grupo que recebeu prednisona/mitoxantrona (18,9 meses vs. 16,4 meses; p = 0,009) com uma diminuição do risco de morte de 24% [IC 95% (6%-38%)]. Curiosamente, o esquema semanal de docetaxel quando comparado com o esquema de mitoxantrona mostrou também boa tolerabilidade, melhor resposta de PSA, melhor controle de dor e qualidade de vida, mas a diferença de sobrevida mediana não foi significativa, apesar de haver uma tendência de melhora neste aspecto (17,3 meses vs. 16,4 meses; p = 0,3).⁽¹⁵⁾

O outro estudo, SWOG 99-16, do grupo cooperativo norte-americano, recrutou 620 pacientes com características semelhantes ao estudo TAX 327, e os randomizou a dois braços de tratamento. O braço padrão foi tratado com mitoxantrona 12 mg/m2 e prednisona 10 mg/dia. O braço estudo recebeu docetaxel 60 mg/m2 combinado a estramustina 280 mg via oral três vezes ao dia por cinco dias. Ambos os grupos repetiam os tratamentos a cada 21 dias. Como a estramustina tem uma molécula de estrógeno, um dos seus efeitos colaterais é o risco de trombose arterial e venosa. Assim, este estudo clínico sofreu uma emenda para os pacientes receberem aspirina e dicumarínico profiláticos. Os resultados em termos de sobrevida global foram também positivos, com sobrevida mediana superior no grupo tratado com docetaxel/estramustina (18 meses vs. 16 meses; p = 0,01), o que significa uma redução do risco de morte de 20% [IC 95% (3%-33%)]. Houve também uma maior resposta objetiva em termos de doença mensurável (17% vs. 11%; p = 0,15), redução de PSA (50% vs 27%; p < 0,0001). Porém, neste estudo, as toxicidades dos pacientes que receberam docetaxel/estramustina foram superiores às toxicidades presentes nos pacientes que foram tratados com mitoxantrona/ prednisona, principalmente em termos de toxicidades gastrointestinais, cardiovasculares, hematológicas.⁽¹⁶⁾ Mesmo com uma taxa maior de toxicidades, este estudo serve para corroborar os achados do estudo TAX 327, onde pela primeira vez na oncologia clínica os pacientes com câncer de próstata metastático androgênio-independente obtiveram aumento significativo na sobrevida, com qualidade de vida e melhora no controle dos sintomas.

OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS

Há outros citotóxicos com atividade no câncer de próstata androgênio-independente, como a ciclofosfamida oral,⁽¹⁷⁾ doxorrubicina,⁽¹⁸⁾ vimblastina,⁽¹⁹⁾ mas que ou não foram testados em estudos randomizados ou não tiveram resultados significativos em termos de sobrevida global destes pacientes.⁽²⁰⁾ Por outro lado, a oncologia clínica tem incorporado ao tratamento destes pacientes drogas não-citotóxicas, como o zoledronato, um potente bisfosfonato que mostrou reduzir o número de eventos relacionados ao esqueleto.⁽²¹⁾

NOVAS TERAPIAS

Os estudos clínicos prosseguem em busca de novas terapias para o câncer de próstata androgênio-independente. Os análogos da epotilona B apresentam uma atividade significativa⁽²²⁾ nestes pacientes sem resistência cruzada aos taxanos, e terapias direcionadas contra alvos moleculares estão sendo testadas, como anticorpos monoclonais, inibidores de angiogênese, e drogas que interferem nos fatores de crescimento tumoral.

CONCLUSÕES

O ano de 2004 vai ficar na história da oncologia clínica pois marca a primeira vez que dois estudos clínicos comprovaram que quimioterapia, neste caso à base de docetaxel, pode prolongar a sobrevida dos pacientes com câncer de próstata metastático androgênio-independente. Uma doença que era considerada resistente à quimioterapia, hoje muda o seu conceito para sensível à quimioterapia. Os próximos passos deverão testar o papel da quimioterapia em ajudar a diminuir a recidiva do câncer de próstata após a cirurgia ou radioterapia, o que já é consagrado para outros tipos de câncer, como o câncer de mama e o colorretal, e descobrir novas combinações e novas drogas que possam continuar a prover aumento de sobrevida nos pacientes com doença metastática, mantendo a qualidade de vida e minimizando os efeitos colaterais.

REFERÊNCIAS

1. Estimativas da Incidência e Mortalidade por Câncer no Brasil, Ministério da Saúde. Instituto Nacional do Câncer - INCA, 2003.
2. Jemal A, Tiwari RC, Murray T et al. Cancer Statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.
3. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer, effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1:293-297.
4. Newling DW. Orchiectomy versus zoladex and flutamide in the treatment of newly diagnosed prostate cancer. Cancer 1993;72:3793-3798.
5. Kelly WK, Scher HI, Mazumdar M et al. Prostate specific antigen as a measure of disease outcome in hormone-refractory prostatic cancer. J Clin Oncol 1993;11:607-615.
6. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-indpendent prostate cancer: recommendations from the PSA Working Group. J Clin Oncol 1999;3461-3467.
7. Eisenberger MA, Simon R, O’Dwyer PJ et al. A reevaluation of nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol 1985;3:827-841.
8. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14:1756-1764.
9. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Onc 1999;18:2506-2513.
10. Bloomfield D, Krahn M, Neogi T et al. Economic evaluation of chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: based on a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1998;16:2272-9.
11. Roth BJ, Yeap BY, Wilding G et al. Taxol in advanced, hormone-refractory carcinoma of the prostate. A phase II trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. Cancer 1993;72:2457-60.
12. Picus J, Schultz M. Docetaxel (Taxotere) as monotherapy in the treatment of hormone - refractory prostate cancer: preliminary results. Semin Oncol 1999;26:14-8.
13. Hudes GR, Nathan F, Khater C et al. Phase II trial of 96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1997;15:3156-3163.
14. Petrylak DP, MacArthur RB, O’Connor J et al. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17:958-967.
15. Eisenberger MA, De Wit R, Berry W et al. A multicenter phase III comparison of docetaxel (D) + prednisone (P) and mitoxantrone (MTZ) + P in patients with hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Onc 23 (abstract #4), 2004.
16. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. SWOG 99-16: Randomized phase III trial of docetaxel (D)/estramustine (E) versus mitoxantrone (M)/prednisone (p) in men with androgen-independent prostate cancer (AIPCA). Proc Am Soc Clin Onc 23 (abstract #3), 2004.
17. Raghavan D, Cox K, Pearson BS et al. Oral cyclophosphamide for the management of hormone-refractory prostate cancer. Br J Urol 1993;72:625-628.
18. Sella A, Kilbourn R, Amato R et al. Phase II study of ketoconazole combined with weekly doxorubicin in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 1994;12:683-688.
19. Seidman AD, Scher HI, Petrylak D et al. Estramustine and vinblastine: Use of prostate specific antigen as a clinical trial endpoint in hormone-refractory prostatic cancer. J Urol 1992;147:931-934.
20. Hudes G, Einhorn L, Ross E et al. Vinblastine versus vinblastine plus oral estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: A Hoosier Group and Fox Chase Network Phase III Trial. J Clin Oncol 1999;17:3160-3166.
21. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-1468.
22. Smaletz O, Galsky M, Scher HI et al. Pilot study of epothilone B analog (BMS-247550) and estramustine phosphate in patients with progressive metastatic prostate cancer following castration. Ann Oncol 2003;14:1518-1524.
23. Petrylak D, Shelton G, England-Owen C et al. Response and preliminary survival results of a phase II study of docetaxel (D) + estramustine (E) in patients (Pts) with androgen-independent prostate cancer (AIPCA). ASCO # 1312, 2002.