Aspectos Atuais do Linfonodo Sentinela
no Carcinoma Mamário



Prof. Dr. Roberto Hegg¹ - Dr. Luiz Carlos Batista do Prado^2
1Professor Associado, Livre-Docente da Clínica Ginecológica da FMUSP.
²Assistente Doutor da Clínica Ginecológica da FMUSP.

Prof. Dr. Roberto Hegg

Nas últimas duas décadas, a incidência do câncer de mama tem aumentado de maneira preocupante em quase todo o mundo. Nos Estados Unidos, essa incidência tem aumentado aproximadamente 1% ao ano, principalmente nos anos 80 e 90, talvez pelas medidas implantadas de detecção precoce. Nos países desenvolvidos, o câncer de mama é a neoplasia mais comum entre as mulheres e é responsável por 18% de todas as mortes por câncer em mulheres. Entretanto, a taxa de mortalidade em muitos países desenvolvidos está em declínio desde a década de 90, em grande parte devido aos avanços tecnológicos nos diagnósticos, assim como melhor abordagem terapêutica, quer cirúrgica, quimioterápica, hormonioterápica ou radioterápica.

Nos dias atuais, o tratamento cirúrgico do câncer de mama vem se tornando cada vez mais conservador na abordagem do tumor primário e dos linfonodos axilares, portanto muito menos agressivo. Esse tratamento conservador deve obedecer a critérios rígidos quanto a sua indicação, sem comprometer o controle locorregional e a sobrevida das pacientes.

Conceitualmente, o fator mais importante na determinação do prognóstico das pacientes com câncer de mama é a presença de metástases nos linfonodos axilares. Além disso, também seleciona as pacientes para o tratamento adjuvante, previne a recorrência regional e por fim a potencialidade completa da erradicação do câncer de mama, melhorando a sobrevida.⁽¹⁾

Nas pacientes com câncer de mama, a sobrevida é inversamente proporcional ao número de linfonodos metastáticos. Esta informação é profícua para conduzir o tratamento adjuvante em pacientes com carcinomas iniciais, os quais vêm aumentando em decorrência do uso cada vez mais freqüente do rastreamento mamográfico⁽²⁾, nos quais o benefício da quimioterapia é mínimo se os linfonodos axilares forem negativos sem tumores menores de 1 cm. Neste grupo com tumores pequenos é baixo o comprometimento metastático linfonodal axilar e conseqüente substituição da dissecção do tecido linfático axilar, que durante um século foi o tratamento padrão no câncer de mama, por uma dissecção seletiva e de menor morbidade, melhorando de maneira espetacular a qualidade de vida.

A metodologia ideal deve selecionar as pacientes com linfonodos metastáticos axilares e somente nestas extirpá-los, uma vez que naquelas sem metástases esta dissecção não ocasiona nenhum benefício; portanto, a seletividade da dissecção de um ou dois linfonodos axilares é hoje amplamente utilizada e denominada de biópsia do linfonodo sentinela (BLS), que proverá os recursos para a seleção destas pacientes.

HISTÓRICO DO ESTUDO DO LINFONODO SENTINELA

A importância do comprometimento linfonodal é conhecida de longa data e as primeiras pesquisas foram direcionadas no sentido de identificá-los livres ou comprometidos no pré-operatório. A primeira metodologia utilizada foi a linfografia com a utilização do etiodol,⁽³⁾ seguida pelo corante azul vital na década de 50, demonstrando pela primeira vez que a drenagem linfática se faz da mama para a axila.⁽⁴⁾

Graxon e cols.⁽⁵⁾ em 1965 noticiaram a descoberta do primeiro colóide ligado ao nucleotídeo Tc-99m, iniciando a era da linfocintilografia.

A expressão “linfonodo sentinela” é o conceito anatômico que foi definido como o principal linfonodo a receber a drenagem de um carcinoma. Foi utilizado pela primeira vez em 1960 por Gould et al.⁽⁶⁾, ao estudarem o câncer de parótida. Em 1977, Romon Cabanãs⁽⁷⁾ descreveu o conceito fisiológico do LS após estudar 80 casos de câncer de pênis, concluindo que quando a BLS fosse negativa para metástase, nenhuma complementação cirúrgica com o intuito de retirar os outros linfonodos seria necessária.

O primeiro estudo que utilizou a linfografia para identificar a cadeia linfonodal e o LS intra-operatório extirpando-o e correlacionando-o com os restantes dos linfonodos foi de Morton et al.⁽⁸⁾ em 1992, em pacientes com melanoma cutâneo.

Alex & Krag, 1993,⁽⁹⁾ idealizaram uma nova tecnologia não-invasiva, testando um aparelho manual do tipo sonda de captação de raios gama (PROBE) em animais. Nesse mesmo ano Krag et al.⁽¹⁰⁾ publicaram projeto piloto estudando 22 mulheres com cânceres de mama, utilizando o colóide sulforado ligado com Tc-99m. Encontraram taxa de identificação do LS de 81% e capacidade preditiva de 100% para predizer o estado dos linfonodos axilares, justificando a realização de um grande ensaio clínico para confirmar o valor dessa nova técnica.

Em 1994, Giuliano et al.⁽¹¹⁾ descreveram a técnica com azul patente em 174 mulheres com câncer de mama, demonstrando acurácia preditiva de 100% do LS em relação ao estado linfonodal axilar.

DEFINIÇÃO

O conceito de biópsia do linfonodo sentinela é baseado na observação de que uma área específica da mama dirige a sua drenagem para o primeiro linfonodo “sentinela” e deste para os outros linfonodos regionais. Se o linfonodo sentinela (LS) é identificado e retirado cirurgicamente na axila, o seu estado refletirá o estado dos outros linfonodos axilares em maioria significativa dos casos, ou seja, com acurácia maior que 95%.⁽¹²⁾

TÉCNICA PARA A IDENTIFICAÇÃO DO LS

As principais técnicas utilizadas para o mapeamento e identificação do LS são:

Linfocintilografia mamária
É a utilização de solução coloidal marcada com TC-99m de duas a 24 horas antes da cirurgia, seguida de linfocintilografia realizada de duas a seis horas após a injeção de solução radioisotópica na mama, para identificação do LS na axila ou em outras drenagens regionais. Temos utilizado dextran 70 ligado ao Tc-99m, na manhã anterior à cirurgia, por injeção peritumoral, volume 0,2 ml com 0,1 m de ar ambiente com atividade de 15 Mbq com bons resultados. Quando o tumor é palpado, a ponta da agulha é dirigida por palpação digital, quando não palpado é dirigida pelo ultra-som, e quando não expressado por este método, temos utilizado a mamografia por estereotaxia com injeção perfusional, que nos orientará a ressecção da lesão no intra-operatório com auxílio da sonda manual de detecção de raios gama cuja identificação pré-operatória foi realizada.

Linfografia mamária por tomografia computadorizada (TC)
É a utilização do contraste iopamidol três a dez dias antes da cirurgia com injeção peritumoral e imediata realização da tomografia para a identificação do canal linfático do tumor ao LS, identificando-o. O volume injetado é de 2 ml e o LS identificado é marcado na sua projeção e distância na pele para posterior retirada quando da realização da cirurgia definitiva para o tratamento do câncer de mama (figura 1).




Desde o início de outubro deste ano, juntamente com a equipe multidisciplinar do Instituto de Radiologia do HC/FMUSP, realizamos os primeiros casos, utilizando na mesma paciente, além deste método, a linfocintilografia mamária pré e intra-operatória e o corante azul patente no intra-operatório.

Sonda manual de detecção de raios gama
Usualmente denominada de gama-probe, utilizada para detectar o linfonodo emissor de raios gama denominado LS, introduzida através da mesma incisão utilizada para o tratamento cirúrgico do câncer para a identificação no campo operatório e a confirmação fora dele do LS. Temos utilizado esta técnica desde o início de 1999 com bons resultados. Iremos utilizar esta técnica para a retirada do LS sob anestesia local e sedação em pacientes nos estádios T2-3 N0M0 e que serão submetidas a quimioterapia ou hormonioterapia neo-adjuvante e após o término da neo-adjuvância a realização da linfonodectomia axilar e o tratamento cirúrgico individualizado do tumor primário.

Corante azul
O corante azul mais empregado do nosso país é o azul patente V sódico 2,5%. Temos utilizado a injeção perilesional de 2 ml, seguida de massagem por cinco minutos quando o tumor é palpado ou infrapapilar quando é palpado. Antes do tratamento do tumor primário por incisão axilar quando a cirurgia for conservadora ou pela incisão lateral superior da mastectomia, na dissecção axilar e identificamos o vaso linfático corado em azul até a localização do primeiro linfonodo que recebe a drenagem do corante.

O tempo é fator importante para esta técnica, uma vez que se ultrapassados mais de dez minutos da injeção, o corante poderá marcar vários linfonodos ou passar por todos eles, não sendo possível a identificação do LS ou qual deles é o LS quando se corar mais de um.

Marcação na pele da projeção do LS por TC
Temos realizado incisão na pele marcada previamente pela tomografia computadorizada da projeção do LS após injeção intraparenquimatosa do iopamidol, identificação e retirada do LS. Nossa experiência encontra-se em fase inicial.

Identificação palpatória intra-operatória
Após a retirada do LS por qualquer método, temos utilizado rotineiramente a palpação digital dos restantes linfonodos axilares; com o intuito de identificação palpatória de linfonodo aumentado e pétreo, o qual deverá ser retirado e analisado no intra-operatório pelo patologista da mesma maneira que o LS, e se for metastático será o verdadeiro LS, e não o identificado por quaisquer das metodologias empregadas e desta maneira identificando os casos falsos-negativos. Este tempo cirúrgico é obrigatório após a retirada do LS.

Método combinado pré e intra-operatório
O método combinado rotineiramente empregado é a utilização pré-operatória do radiocolóide através da linfocintilografia mamária com os métodos intra-operatórios da sonda manual de detecção de raios gama e do corante azul patente, ou seja, somatória dos dois métodos.

INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES

A principal indicação para o emprego da tecnologia do LS é nos carcinomas invasivos iniciais da mama, ou seja, estádios T1-2 N0M0, que quando negativo para metástase não se realiza a dissecção dos restantes linfonodos axilares.^{(12,15,30-33)}

Na Clínica Ginecológica do HC/ FMUSP temos utilizado somente no estádio T1 N0M0. Nos carcinomas especiais como o medular, mucinoso, papilar, adenocístico e tubular, os quais têm taxa reduzida de comprometimento axilar e considerados de prognósticos favoráveis, temos considerado o limite do diâmetro tumoral de 5 cm para a preservação do linfonodo axilar quando o LS for negativo. Eventual metástase do LS nestes tipos de carcinomas muda drasticamente o tratamento adjuvante.⁽¹³⁾ A maioria dos autores defende o emprego desta técnica no carcinoma ductal in situ, diagnóstico este obtido por trocarte ou mamótomo, principalmente quando o tumor for palpado ou com alto grau nuclear com comedonecrose naqueles não palpados e naqueles de qualquer grau nuclear palpados ou não, que têm indicação cirúrgica pela sua extensão imaginológica de mastectomia.⁽¹⁴⁾

As contra-indicações para a utilização da tecnologia do LS são:

Linfonodos axilares clinicamente positivos
Quando o linfonodo axilar está comprometido extensamente por metástases, a drenagem linfática é bloqueada e a re-rota é realizada para o linfonodo seguinte, que será identificado como LS e resultando em LS falso-negativo.⁽¹⁵⁾

Quando o linfonodo axilar for suspeito, o ultra-som pode dirimir a dúvida com resultado da punção por agulha fina positiva, se o resultado for negativo e houver suspeição clínica de comportamento metastático, a técnica do LS não deve ser realizada.

Tamanho tumoral
A maioria das pacientes que utilizaram a biópsia do LS no carcinoma de mama tinha tumores menores que 2 cm e que a partir deste diâmetro o comprometimento linfonodal é maior e conseqüente aparente aumento da taxa de falso-negativo. Estudos recentes indicam que não há diferença significativa quanto a acurácia da BLS nos tumores T2 e T3, e com taxa de identificação e taxa de falso-negativo em T3 e T1 semelhantes. O tamanho do tumor não deve impedir o uso da BLS; entretanto, o número de trabalhos e o de pacientes são pequenos, o que torna esta tecnologia ainda mais discutível para tumores maiores que 5 cm com axilas clinicamente negativas.

Doença multicêntrica e multifocal
Alguns estudos do início deste século mostraram alta taxa de falso-negativo da BLS nestes casos, porém estudos atuais com pequeno número de pacientes encontraram taxa de identificação de 97% e taxa de falso-negativo de 0%. Estudos com maior número de pacientes serão necessários para que se aceite que a BLS seja alternativa da dissecção axilar total nas pacientes com carcinoma mamário multicêntrico.

Biópsia excisional prévia
Tem sido colocado que a biópsia prévia mamária ocasionaria o rompimento dos canais linfáticos e conseqüente alteração da drenagem linfática, tornando inválida a aplicabilidade da BLS. Porém, estudo recente que analisou volume de tecido extirpado, intervalo de tempo da biópsia e a localização do tumor primário não encontrou alterações significativas na taxa de identificação e da taxa de falso-negativo, sendo esta de 3,2%.⁽¹⁸⁾ Dois outros estudos multicêntricos confirmaram estes achados, demonstrando excelente acurácia da tecnologia da BLS nestes casos.

Cirurgia axilar prévia
Tem sido colocado que biópsia cirúrgica prévia na axila ipsilateral é contra-indicação absoluta para a BLS em decorrência de modificações da drenagem linfática e conseqüente insucesso do mapeamento linfático axilar. Trabalho recente estudou 32 pacientes, nas quais foram realizadas previamente à BLS cirurgias axilares, encontrou taxa de identificação do LS de 75% e nas recentemente operadas esta taxa elevou-se para 100% quando foram retirados anteriormente menos de dez linfonodos axilares, quer em biópsias prévias do LS ou dissecções axilares.⁽¹⁸⁾ Outros estudos com maior número de pacientes deverão ser realizados para demonstrar a acurácia da reoperação da BLS em pacientes com recidiva de cirurgias conservadoras nas quais foi utilizada a BLS e a não realização da dissecção axilar por ter sido o LS negativo para metástases.

Gravidez e lactação
Não se aplica a técnica da BLS em mulheres grávidas com câncer de mama inicial, em decorrência das alterações das rotas linfáticas na gravidez. O corante azul patente e o TC-99m são drogas categorizadas como C, ou seja, não testadas em animais ou mulheres grávidas e não devem ser utilizadas durante a gravidez e lactação.⁽¹⁹⁾

Idade
A média etária das mulheres dos estudos de validação da BLS foi de 50-60 anos de idade. Vários estudos têm relatado diminuição da taxa de identificação do LS com o aumento da idade e que em mulheres jovens esta taxa é bastante alta. A idade não é contra-indicação para a BLS, apenas que nestas existe uma maior dificuldade da localização do LS.⁽¹⁹⁾

Quimioterapia neo-adjuvante (QN)
Recentemente, vários estudos têm relatado diferentes taxas de acurácia da biópsia do linfonodo sentinela (BLS) em relação aos restantes linfonodos axilares, após a utilização de QN em tumor primário, podendo ocorrer regressão tumoral e tornando possível a utilização de cirurgia conservadora(20) (tabela 1).




Mamounas et al., em estudo prospectivo e randomizado, avaliaram a eficácia pré-operatória versus pós-operatória do esquema quimioterápico doxorrubicina/ciclofosfamida. (AC) A BLS foi realizada em 340 mulheres seguida de dissecção axilar completa após QN. A taxa de identificação do LS foi de 85% e houve 15 BLS falsos-negativos, resultando em taxa de falso-negativo de 12% (41% de LS positivo)⁽²⁰⁾.

O resultado falso-negativo é problemático na aplicabilidade da tecnologia do LS porque identifica incorretamente o linfonodo sentinela e conseqüentemente há subtratamento, ocasionando aumento da incidência de recorrência linfonodal axilar. Geralmente, a taxa de falso-negativo aceitável em paciente com câncer de mama inicial clinicamente negativa é de aproximadamente 5%.

Recentemente, vários estudos foram realizados sobre a BLS em pacientes com carcinomas mamários tratadas com QN (tabela 1). A taxa de falso-negativo variou de 0% a 33% entre estudos. Alguns deles envolvendo pacientes com pequenos tumores e que foram tratadas com QN encontraram resultados falsos-negativos de 0% a 10%, já outros com tumores maiores relataram altas taxas de falsos-negativos, entre 12% e 33%. Estes achados sugerem que tumor de grande volume estaria associado com aumento da taxa de falso-negativo em decorrência de acentuada distorção dos canais linfáticos e que a metodologia empregada hoje pelo radioisótopo e/ou corante não seria capaz de individualizar os canais linfáticos do tumor volumoso para o LS.⁽²⁴⁾

No estudo de Shimazu et al.,⁽²⁸⁾ a taxa de falso-negativo para todas as pacientes foi de 12,1%; entretanto, considerando somente as pacientes com axilas clinicamente negativas, esta taxa foi de 7,1%, comparável com a taxa de 5% encontrada em pacientes com tumores iniciais, axilas clinicamente negativas e não submetidas à QN, em contraste com as pacientes com axilas clinicamente positivas com taxa de falso-negativo de 15,8%, taxa esta bastante elevada para aplicabilidade da tecnologia do LS.

Estes achados sugerem que a BLS após a QN somente é preditor do estado dos restantes linfonodos axilares quando clinicamente os linfonodos axilares forem negativos antes e após a QN, ou seja, com alta taxa de acurácia da BLS.
A BLS é contra-indicada em pacientes com linfonodos axilares clinicamente comprometidos antes da QN ou naquelas que experimentaram mudanças no estádio dos linfonodos axilares, de positivos para negativos pelas altas taxas de resultados falsos-negativos.

Kueres et al.⁽²⁹⁾ afirmam que a BLS somente teria alta acurácia se os linfonodos metastáticos respondessem homogeneamente à QN, o que não é verdade, uma vez que a QN poderia esterilizar as células metastáticas do LS, e não as dos outros linfonodos axilares, não sentinela e conseqüentemente o LS seria falso-negativo.

A BLS deverá ter alta predição para com os restantes outros linfonodos axilares quando o exame clínico dos mesmos forem negativos para metástases antes e após a QN e o tumor primário não tiver grandes dimensões desta maneira, a taxa de identificação do LS será alta e a taxa de falso-negativo baixa.⁽²⁰⁾

Por fim, os resultados do estudo multicêntrico do NSABP B-27, que analisou a taxa de identificação do LS e a taxa de falso-negativo em mulher com câncer de mama submetida à QN, foram comparáveis aos estudos multicêntricos realizados em mulheres com o mesmo diagnóstico e não submetidas à QN (tabela 2), sugerindo que o conceito hoje utilizado do LS pode ser aplicável e utilizável em pacientes com câncer de mama que receberam tratamento quimioterápico neo-adjuvante e que a utilização de solução coloidal radioisotópica isoladamente aumenta a taxa de identificação do LS e diminui a taxa de falso-negativo⁽²⁰⁾.




Portanto, a tecnologia da biópsia do linfonodo sentinela é contra-indicada de modo absoluto quando existe linfonodo axilar clinicamente suspeito, cirurgia prévia axilar e durante a gravidez e lactação.

Validação da biópsia do linfonodo sentinela
A técnica da BLS é validada por inúmeros trabalhos^{(10-13,15,19,30-32)}, porém a validação clínica por estudos randomizados são poucos. O primeiro deles randomizou 516 mulheres em dois grupos, o 1º com BLS e dissecção axilar e o 2º com BLS sem dissecção axilar quando o LS foi negativo para metástases mostrou resultados com pequeno poder estatístico para detectar qualquer diferença na sobrevida, tempo livre de doença e recidiva linfonodal⁽³³⁾ entre os dois grupos.

Atualmente, dois grandes ensaios randomizados prospectivos estão em andamento para resolver e responder inúmeras questões, principalmente clínicas, dentre elas se a sobrevida será modificada nas pacientes com LS negativo nas quais foram preservados os restantes linfonodos axilares. Estes estudos são: NSABP B-32 e ACOS-OG Z0011.

Por fim, a BLS é técnica cada vez mais difundida e validada por mais de milhares de pacientes estudadas até hoje e brevemente todas as dúvidas clínicas desta técnica deverão ser resolvidas.

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