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Dr. Robert Gaynes, do Center for Disease Control and Prevention – CDC/USA, fez a primeira conferência do simpósio intitulado “Nosocomial Gram-Negative Bacilli: They're Back!” Ele apresentou uma revisão dos dados do National Nosocomial Infection Surveillance System (NNIS), cerca de 1,3 milhão de amostras coletadas entre 1975-2003. No ano de 2003, as infecções bacterianas causadas por bacilos Gram-negativos (BGN) compreenderam: bacteriemia – 24%, pneumonia – 65%, sito cirúrgico – 34% e infecção urinária – 71%. Os dados do NNIS mostram, no conjunto, um declínio de infecções causadas por E. coli e diminuição significativa das bacteriemias (57% em 1975 para 24% em 2003) e infecção de sítio cirúrgico (53% para 43%) causadas por BGN. Entretanto, nas pneumonias nosocomiais houve aumento substancial de Acinetobacter spp (1,4% em 1975 para 6,2% em 2003) e P. aeruginosa (9,1% em 1975 para 16,5% em 2003). Por sua vez, a resistência antibiótica do A. baumannii apresentou crescimento expressivo em 2003: amicacina (30% resistente), ceftazidima (70% resistente) e imipenem (40% resistente). O que tem se destacado é o aumento da resistência particularmente em dois microrganismos: Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. A conclusão do Dr. Gaynes é que tem havido um aumento da resistência antibiótica e não das taxas de infecção causadas por esses microrganismos. A preocupação com o crescimento da resistência nessa classe de patógenos confunde-se com a pobreza de novos antibióticos – não haverá praticamente nenhum novo agente disponível para tratamento de BGN resistente nos próximos cinco anos. James Rahal, da Cornell University, Nova York, discutiu a epidemiologia e o controle da resistência aos carbapenêmicos. Sua revisão foi focada na resistência de P. aeruginosa e A. baumannii e na solução do problema: restrição do uso de carbapenêmicos. Para Acinetobacter, a resistência aos carbapenêmicos ocorre em cepas primariamente resistentes a cefalosporinas. Dessa forma, é possível que a restrição ao uso de cefalosporinas resulte na preservação da atividade de ambas as classes de droga. Foi exposto, ainda, que as cepas resistentes têm perfil clonal ou pauciclonal, tornando o controle de infecções um importante componente da prevenção. Quanto à P. aeruginosa, a recomendação é evitar monoterapia com carbapenêmicos. Além disso, quando essa classe de antibióticos é utilizada, é imprescindível adequar a dose para garantir níveis séricos de concentração inibitória mínima (MIC) em >40% do tempo. A implicação prática é utilizar a maior dose possível dos carbapenêmicos para P. aeruginosa. Dr. Rahal concluiu que as seguintes etapas são necessárias para preservar a atividade dos carbapenêmicos: (1) vigilância dos padrões de resistência; (2) controle do uso de antibióticos; (3) maximização da eficiência antibiótica pelo uso de altas doses; e (4) controle de infecção. A seguir, Hervé Richet, da UPRES, Marselha, França, apresentou o tema “Lidando com Acinetobacter”. Acinetobacter é um importante patógeno emergente, embora muito pouco tenha sido escrito sobre sua epidemiologia e controle. Uma busca no PubMed mostra 631 citações para esse patógeno, comparadas com 29.409 para P. aeruginosa. As espécies de Acinetobacter são ubíquas, sendo encontradas no solo, em seres humanos, em animais, em vegetais e em piolhos. A média de sobrevivência desses microrganismos no ambiente é de 27 dias. Em relação à sua epidemiologia, um inquérito na França, com 305.000 pacientes, mostrou que 230 (0,075%) apresentavam Acinetobacter baumannii. Os sítios mais comuns de infecção foram o trato respiratório (principalmente pneumonia nosocomial) e os exsudatos de feridas. Tipagem pela técnica de eletroforese em gel de campos pulsados (“pulsed-field gel electrophoresis” – PFGE) de-tectou 79 clones; a maioria dos hospitais tinha 1-15 clones. Dr. Richet revisou um surto ocorrido no Brooklyn, Nova York, que compreendeu 419 isolados em 15 hospitais; 22% pertenciam a um único clone que estava presente em todos os hospitais. De todos os isolados, 58% eram resistentes a imipenem e 12% eram resistentes a todos os antibióticos, exceto polimixinas. Dr. Richet questionou a virulência do Acinetobacter baumannii, citando dois relatos que mostram taxas de mortalidade atribuída de somente 8% e 12%. Ele concluiu que A. baumannii é: (1) ubíquo; (2) um patógeno nosocomial comum; (3) relativamente resistente a muitos ou à maioria dos antibióticos; (4) particularmente problemático em grandes hospitais; mas é (5) substancialmente menos virulento que P. aeruginosa. John Segreti, do Rush Medical Center, Chicago, Illinois/EUA, fez uma apresentação intitulada “Controle de Enterobactérias Resistentes”. Mais uma vez, a preocupação em relação a esses patógenos se deve à crescente resistência ante a escassez de novas drogas. A origem desse problema é atribuída ao inadequado controle de infecções e uso de antibióticos. Em relação ao uso e abuso de antibióticos, Dr. Segreti assinalou duas classes de drogas de particular preocupação: cefalosporinas (especialmente ceftazidima) e fluroquinolonas. Quanto ao controle de infecções, Dr. Segreti citou um estudo na França que avaliou o contato com as mãos e infecção por BGN. Em apenas 28 de 2.883 pacientes as mãos puderam ser imputadas como fonte de infecção, mostrando que a chave aqui é o controle de antibióticos e não o controle de infecção. As estratégias sugeridas para prevenir resistência através do uso adequado de antibióticos incluem: 1. Controle da prescrição; 2. Uso de protocolos; 3. Uso de programas de computador para auxiliar o controle; 4. Uso preferencial de cefepima vs. ceftazidima ou piperacilina-tazobactam; 5. Diminuição da duração da antibioticoterapia (especialmente para pneumonia nosocomial em que bons estudos sustentam tratamentos limitados a três a oito dias, sem aumento da morbidade, comparados com longos cursos de tratamento); 6. Ênfase na restrição ao uso de ceftazidima e fluroquinolonas; 7. Abandono da rotação de antibióticos (o que simplesmente “troca de droga abusada”); 8. Melhor uso de culturas – quando fazê-las e quando não fazê-las; 9. Distinção de colonização de infecção; e 10. Solicitar interconsulta com infectologista. Na última apresentação do simpósio, Dr. John Quinn, do Rush Medical Center, Chicago, Illinois/EUA, discutiu “Tratamento com Velhos Agentes Redescobertos”. Na revisão, Dr. Quinn focou o uso de velhas drogas para tratamento de infecções causadas por P. aeruginosa e A. baumannii e, em menor extensão, por Klebsiella. Entre elas, polimixinas, rifampicina, tetraciclinas e aztreonam. Quanto à combinação de agentes, Dr. Quinn ponderou que essa estratégia faz sentido quando os resultados de MIC são borderline (por exemplo, 16 mcg/ml para amicacina). Entretanto, não existe nenhum relato clínico que possa sustentar tais combinações, que até o momento estão baseadas apenas em atividade in vitro. Para A. baumannii pan-resistente, Dr. Quinn recomendou a seguinte abordagem: 1. Usar polimixinas, mas não para pneumonia; 2. Ampicilina-sulbactam é o padrão usual e deve ser testado; 3. Associar rifampicina; 4. Tetraciclinas ou altas doses de aztreonam podem funcionar, mas não existem dados clínicos publicados para A. baumannii; e 5. Nós precisamos de novas drogas. No geral, as seguintes conclusões podem ser extraídas das informações apresentadas nesse simpósio: 1. A revisão de 1,3 milhão de infecções bacterianas nosocomiais entre 1975 e 2003 mostra substancial redução dos BGN em infecções de sítio cirúrgico e casos de bacteriemia. O problema não é o aumento das taxas de infecção, mas aumento de resistência. 2. A maior redução é observada em infecções por E. coli. 3. Os principais patógenos problemáticos são P. aeruginosa e Acinetobacter spp. 4. A principal causa de aumento da resistência é o uso e abuso de antibióticos, especialmente ceftazidima e fluoroquinolonas. 5. Um grande número de tratamentos atualmente requer o uso de polimixinas, drogas raramente utilizadas nos últimos 40 anos. A experiência inicial tem sido boa, com cura em 60% a 80% de 142 casos relatados recentemente. A experiência com infecções pulmonares é menos favorável. 6. O rodízio de antibióticos está fora. A associação de antibióticos tem sido estudada. 7. Não existe previsão de nenhum novo antibiótico para BGN resistente para os próximos cinco anos. Atualização em MRSA Adquirido na Comunidade: Estratégias de Controle Dr. John Jerningan apresentou uma revisão realizada com as várias amostras coletadas pelo CDC de S. aureus meticilina-resistente adquiridos na comunidade (MRSA-comunitário). Essas cepas distinguem-se daquelas adquiridas como resultado da exposição aos serviços de saúde (MRSA-relacionado à assistência) por um grande número de propriedades, que caracterizam esse microrganismo e sua expressão clínica. A tabela 1 exibe uma comparação entre as características dessas cepas.  A freqüência de colonização por MRSA foi investigada em três Estados americanos (Geórgia, Maryland e Minnesota) entre 2001-2002, usando como fonte de triagem os registros de laboratórios. Os pacientes com infecção por MRSA-comunitário tiveram seus prontuários revisados e as cepas encaminhadas para estudos microbiológicos adicionais no CDC. A conclusão foi de que 1% a 7% das infecções envolvendo S. aureus eram definitivamente causadas por MRSA-comunitário e 9% a 20% eram possivelmente causadas por essas cepas. Uma revisão dessas infecções mostrou que a grande maioria era composta por infecções de pele e estruturas da pele e que 25% necessitaram de hospitalização; nem drenagem cirúrgica nem terapia discordante correlacionaram-se com o desfecho. Uma análise de 5.000 cidadãos saudáveis dos EUA, realizada periodicamente pelo CDC, foi utilizada para determinar o estado portador de MRSA. Na população estudada, 32% era portadora de S. aureus e 0,84% de MRSA. Desse último grupo, 47% possuía o MRSA com o gene mecIV (MRSA-comunitário); isso indica uma taxa de colonização em torno de 0,4%. Surtos de infecção de pele e estruturas da pele, envolvendo MRSA-comunitário, têm sido descritos em ambientes com aglomerados de pessoas, contato físico intenso e higiene precária. Isso inclui presídios, quartéis, equipes esportivas e creches. O risco foi descrito como envolvendo 4 “C”: contato, superfícies contaminadas, aglomeração (“crowding”) e asseio (“cleanliness”). As intervenções óbvias são: (1) estabelecer o diagnóstico com cultura; (2) notificar os surtos aos órgãos públicos; (3) cobrir feridas; (4) educar os profissionais de saúde; e (5) usar precauções de contato. Tópicos controversos nos casos de surtos ou recorrências são uso de mupirocina tópica nas narinas e de anti-sépticos na pele. A segunda apresentação do simpósio foi feita pelo Dr. Robert Daum, do Children's Hospital, University of Chicago. A ele é creditada a observação original de infecções por MRSA-comunitário. Ele teve, entretanto, seu relato inicial rejeitado pelos jornais médicos e foi submetido, na época, a questionamentos de validade do seu trabalho. A comunicação era de uma única cepa de MRSA adquirido na comunidade e sensível a clindamicina, causando pneumonia devastadora, geralmente fatal, em crianças. Toda resistência a meticilina é devida à presença do gene mecA, o qual foi renomeado “Staphylococcal Cassette Chromosome mec” (SSC mec). Os elementos mecA estão incluídos em pelo menos cinco tipos, designados I-V. O elemento associado com o MRSA-comunitário é mecIV. Essa cepa é geralmente sensível a vários antibióticos, especialmente clindamicina, trimetoprima/sulfametoxazol e doxiciclina. Pode ser identificada a produção de até 18 toxinas, não encontradas no MRSA hospitalar, incluindo Panton-Valentine Leucocidina (PVL), enterotoxina H e múltiplos superantígenos. PVL é considerada de particular importância e representa uma família de fatores sinergoimenotrópicos que produzem poros (“punch holes”) nos neutrófilos. Técnicas de tipagem molecular como seqüência mutilócus, PFGE e detecção de SSCmec são todas úteis na identificação de cepas correlacionadas. Os achados clínicos que caracterizam pneumonia causada por MRSA-comunitário em crianças são: temperatura > 39°C, pulso > 140/min, hemoptise, derrame pleural, leucopenia, trombocitopenia, síndrome de Waterhause-Fredrickson com equimoses, e choque com coagulação intravascular disseminada. A mortalidade é de 50%, com o óbito podendo ocorrer no primeiro dia de instalação do quadro. Autópsia mostra pneumonia necrotizante hemorrágica bilateral e hemorragia adrenal (essa síndrome também pode ser causada por S. aureus sensível a meticilina). Doença leve a moderada geralmente se apresenta como abscessos cutâneos ou celulite. Muitos casos respondem a drenagem isolada. Quando antibióticos são administrados, a recomendação é clindamicina, trimetoprima/sulfametoxazol ou doxiciclina. Para doença grave, a recomendação é tratamento empírico com vancomicina mais naficilina (oxacilina) +/- gentamicina. Linezolida é outra opção. Tratamento Não-Antibiótico para Infecções Estafilocócicas Dr. Renato S. Grinbaum
O tratamento antiinfeccioso não se resume às substâncias com ação antibiótica. Vacinas, imunoglobulinas e drogas com ação moduladora sobre o sistema imune também têm seu papel no tratamento de doenças piogênicas. No caso das infecções bacterianas, o interesse é particularmente grande por duas causas: a gravidade de certas infecções, nas quais o antibiótico não tem sua eficácia máxima, e a rápida progressão da resistência aos antimicrobianos. É nesta perspectiva que se justifica uma mesa específica para a discussão do tratamento não-antibiótico para infecções estafilocócicas. Paul Dunman, da Universidade de Nebraska, revisou técnicas para o desenvolvimento de vacinas e imunoglobulinas, em especial o GeneChip. Com o aparelho, ele conseguiu mapear regiões conservadas em diversas cepas de S. aureus, permitindo a determinação de alvos abrangentes. Proteínas da membrana externa eram similares em 40% dos isolados. Os resultados mais marcantes foram para os componentes de membrana, em especial ZIP A, necessário para a divisão celular. Joseph Patti, da companhia Inhibitex, descreveu os estudos com o anticorpo monoclonal antiestafilocócico. A proteína clfA (Clumping factor A) é um fator de virulência. Mutantes com menor expressão de clfA estão associados a menor letalidade em modelos animais. O tefibazumab é um anticorpo monoclonal que reconhece o clfA. Tem origem murina e é “humanizado” para evitar reações de hipersensibilidade. Estudos iniciais mostraram que o tefibazumab reconheceu o clfA de todos os isolados clínicos de S. aureus analisados. As bactérias foram obtidas de sepse neonatal, infecções bacterêmicas e cepas “hipervirulentas” da comunidade. Adicionalmente, o anticorpo inibiu a aderência do S. aureus ao fibrinogênio humano. Os estudos in vivo são limitados. Em modelos experimentais, de bacteremia murina, o uso do tefibazumab levou à redução de letalidade dos animais (fig. 1). Adicionalmente, preveniu a bacteremia e infecções metastáticas em coelhos com endocardite infecciosa. Esta é uma das promessas mais importantes da droga. Em infecções graves, como a endocardite, o tefibazumab parece evitar a disseminação da bactéria, com isso reduzindo letalidade e complicações a distância.  Diversos estudos clínicos estão em curso. Um primeiro estudo fase I, visando estabelecer segurança, analisando em 19 pacientes doses de até 20 mg/kg, nenhum efeito adverso grave foi observado. A meia-vida do tefibazumab foi de 22 dias. Ali Fattom, da Nabi Pharmaceuticals apresentou o desenvolvimento da StaphVax, vacina antiestafilocócica. Trata-se de vacina polissacarídea conjugada, com alvo sobre as cápsulas de S. aureus tipo 5 e 8, cepas responsáveis por 70% a 92% das infecções clínicas. O alvo da vacina é a redução da bacteremia em populações de alto risco, senso a mais importante delas os pacientes em diálise. Inicialmente, a vacina mostrou boa imunogenicidade, com baixa incidência de reações. Os títulos de anticorpos protetores devem ser maiores que 80 µg/mL, são atingidos na maior parte dos pacientes e podem durar anos. Um grande estudo clínico foi realizado em pacientes dialisados, mostrando uma significativa redução precoce de bacteremia estafilocócica, mas após um ano o impacto da vacina era bem menos importante. Como as populações-alvo são, em geral, imunodeprimidas ou possuem menor capacidade de responder à vacinação, um novo estudo clínico com desenho mais elaborado está em andamento. Novos antimicrobianos Nos próximos anos poucos antimicrobianos novos serão lançados, um deles será a tigeciclina. O número de novas drogas tem diminuído e, em especial, novos alvos de ação ou drogas com ação sobre Gram-negativos são ainda mais escassos. Inibidores da ACP redutase são uma nova classe, que age no metabolismo lipídico. O API-1059 é a droga em estágio mais avançado de desenvolvimento; tem ação sobre E. coli, S. aureus, H. influenzae e M. catarrhalis. Não tem ação sobre enterococo, pneumococo ou P. aeruginosa. Uma nova lincosamina, a VIC 5555, é bastante promissora. Embora tenha semelhanças estruturais com a clindamicina, é mais potente sobre S. aureus, enterococos, pneumococos e anaeróbios. É melhor absorvida que a clindamicina e possui meia-vida maior. Em camundongos, chega a ser 12 vezes mais potente que a clindamicina. Um novo inibidor de beta-lactamase derivado do sulbactam possui melhor perfil farmacocinético e ação mais marcante sobre as beta-lactamases das classes A e C. Também age sobre isolados de Acinetobacter spp. Efeitos adversos de antimicrobianos Muitos dos efeitos adversos dos antimicrobianos são infreqüentes, ocorrem especificamente em grupos de risco, ou só são revelados após o uso do medicamento em larga escala. Por esta razão, uma mesa com este tema é bastante importante na discussão do uso clínico de antimicrobianos. Mary Willy, do Food and Drug Administration (FDA), apresentou o que é feito hoje após a liberação de um antimicrobiano no mercado, o chamado pós-marketing. É nesta fase que muitos dos eventos adversos surgem. Antes da comercialização, alguns efeitos podem não surgir porque o número de pacientes nos estudos é relativamente limitado, há um viés geográfico e populacional, os pacientes incluídos muitas vezes não apresentam certas co-morbidades e o uso concomitante com alguns medicamentos não é permitido. Adicionalmente, certos eventos adversos são de difícil detecção, são bastante infreqüentes (ocasionalmente graves), só surgindo após uso em larga escala, ou dependem do uso prolongado do medicamento, e a duração dos estudos não permite que sejam detectados. O sistema de vigilância pós-marketing do FDA é complexo. Na verdade, não existe um método único de vigilância que consiga obter informações de todas as fontes – médicos, pacientes, enfermeiros, farmacêuticos e hospitais. Um dos pilares centrais é o AERS, semelhante ao Projeto Sentinela brasileiro, que consiste na notificação do evento voluntariamente. Muitos dos efeitos são notificados pelos próprios fabricantes. Admite-se que esta forma de vigilância é importante, mas não é sensível o bastante para ser considerada suficiente. O FDA dispõe de quatro outros mecanismos de avaliação de drogas pós-marketing, nenhum deles isoladamente completo. Com todos os recursos, o risco de um efeito adverso incomum passar despercebido é muito minimizado. Richard Frontingham, do Durham VA Medical Center, abordou um destes efeitos incomuns, os distúrbios glicêmicos causados pelas fluoroquinolonas. Ele começou sua apresentação mostrando como as quinolonas foram utilizadas nos EUA. A mais utilizada de todas, a levofloxacina, já teve 12,8 milhões de prescrições desde 1996. São drogas de baixa toxicidade e grande segurança. No entanto, algumas quinolonas mostraram toxicidade relevante antes ou pouco após a sua comercialização. A temafloxacina desencadeou anemia hemolítica e hiperglicemia, entre outros. A trovafloxacina está associada a alguns casos de hepatite grave, a grepafloxacina e esparfloxacina causaram aumento do intervalo QT e arritmia. Um dos efeitos que têm sido notados após a comercialização é o distúrbio do metabolismo de glicose, mais freqüentemente em pessoas diabéticas. A pergunta que se faz é: os sintomas de hiperglicemia ou hipoglicemia podem ser atribuídos à quinolona? Existem quinolonas que estão mais associadas a estes distúrbios? Muito antes do lançamento da gatifloxacina já se sabia que ela poderia acarretar a formação de vacúolos em ilhotas pancreáticas. Em voluntários, a incidência de hipoglicemia 1 h após a dose foi de 0,1%, mostrando a baixa freqüência do efeito. Nos estudos clínicos que levaram à liberação da droga, a hipoglicemia não foi demonstrada. No entanto, no pós-marketing, distúrbios glicêmicos foram notificados, ainda que em baixa freqüência. Hiperglicemia, hipoglicemia, coma hiperosmolar e, muito raramente, óbito. Os fatores de risco detectados foram idade avançada, insuficiência renal e, principalmente, diabetes. Estes eventos levaram o FDA a alterar a bula da medicação, com a inclusão de uma advertência para o possível efeito e, no Japão, a droga não tem sido recomendada para diabéticos. Existem oito publicações de relatos de casos, num total de 15 pacientes. Dois pacientes utilizaram ciprofloxacina e 13, gatifloxacina. Não há publicação associando levofloxacina ou moxifloxacina, 77% dos pacientes eram diabéticos, e a maioria apresentou hipoglicemia no primeiro dia de uso. Nas notificações FDA, o efeito é relatado com freqüência bem mais elevada para a gatifloxacina do que para as demais. O mecanismo sugerido é a alteração dos canais de potássio da célula pancreática. Num primeiro momento ocorre liberação de insulina e hipoglicemia. Caso o efeito persista, o que é bastante incomum, ocorreria hipoinsulinemia, hiperglicemia e suas complicações.  A associação entre quinolonas, em especial a gatifloxacina, com distúrbios glicêmicos é provável, mas não definitivamente comprovada. Mesmo que ocorra, é rara, e poderia ser evitada com precauções. Seu uso em diabéticos, idosos ou pacientes com insuficiência renal deve ser cauteloso, em especial alerta quanto aos sintomas, e ocasionalmente monitorização da glicose podem ser requeridos. Robert C. Owens, Jr., da Universidade de Vermont em Portland, revisou a alteração do intervalo QT associado aos antimicrobianos. As arritmias recentemente ganharam algum destaque, pois diversas quinolonas foram abandonadas devido ao seu potencial tóxico cardíaco. Intervalos QT superiores a 450 mseg causam preocupação, e a complicação mais freqüente é uma arritmia grave, a torsades de pointes. Esta última ocorre em 8,6 casos/10 milhões de pacientes em uso de medicação; 9% dos casos associados aos macrolídeos e 13% dos associados às quinolonas foram fatais. Os fatores de risco para o evento adverso são a hipocalemia e a bradicardia basal. Os antimicrobianos mais associados às arritmias são eritromicina, claritromicina e fluconazol. Dentre os macrolídeos, a eritromicina é a mais implicada, em seguida a claritromicina. No sistema de notificação do FDA, 77% dos relatos são com macrolídeos e 23% com quinolonas. Dentre estas, as mais associadas às arritmias não estão disponíveis no mercado brasileiro. Destacam-se no grupo a grepafloxacina, a esparfloxacina e a gemifloxacina. Com freqüência muito menor, podem ser citadas gatifloxacina, moxifloxacina e levofloxacina. Também podem ser citados anfotericina B, macrolídeos, telitromicina, pentamidina, sulfametoxazol-trimetoprima e, provavelmente pela interação medicamentosa, os azólicos, em especial o fluconazol e o cetoconazol. O aumento do intervalo QT pode ocorrer por dois mecanismos: a) interação medicamentosa com drogas com ação sobre o ritmo cardíaco; e b) ação direta sobre o sistema elétrico cardíaco. O fluconazol, o cetoconazol e a eritromicina são medicamentos de metabolismo hepático, pelo sistema CYP34A. A toxicidade é mediada por metabólitos e o uso concomitante com drogas que usam o mesmo caminho metabólico aumenta o risco de arritmia. Por exemplo, a cisaprida e a teofilina. No caso dos azólicos, em particular o cetoconazol, a toxicidade não tem sido demonstrada em pacientes sem uso concomitante de outra droga de metabolização hepática. |
