Dr. Maurício Zuccolotto Baptista
|
|
Introdução
A encapsulação da doxorrubi-cina em lipossomos pe-gui-lados (Caelyx™, doxorrubicina lipossomal peguilada [DLP]) é uma estratégia promissora para reduzir a cardiotoxicidade cumulativa dose-relacionada da doxorrubicina convencional. A tecnologia dos lipossomos possui aproximadamente 17 anos.(1,2) A estrutura dos lipossomos é constituída de duas camadas lipídicas, em seu interior encontra-se a droga de escolha. A diferença de DLP para os outros antracíclicos lipossomais é a cobertura da camada externa do lipossomo com polietilenoglicol (PEG), que confere a esta estrutura características únicas.(3)
O PEG altera substancialmente a farmacocinética do lipossomo circulante à medida que evita a detecção e destruição da DLP pelo sistema reticuloendotelial, o que prolonga a meia-vida, que é de aproximadamente 72 horas.(3,4) A DLP permanece encapsulada até atravessar os capilares fenestrados tumorais, atingindo altas concentrações no tecido tumoral. Quando comparada aos tecidos normais, esta tecnologia(3) aumenta preferencialmente a captação pelos tecidos tumorais como sarcoma de Kaposi e câncer de mama.(5,6) Estudos pré-clínicos e clínicos, incluindo biópsia cardíaca,(7-9) sugerem fortemente um perfil de cardiotoxicidade favorável para DLP se comparados com controles históricos para doxorrubicina.
Dois aspectos referentes à DLP são importantes: (i) a meia-vida prolongada de DLP altera a farmacocinética e altera o perfil de toxicidade comumente relacionado aos antracíclicos e (ii) com o aumento de concentração nos tecidos tumorais proporcionado pelo PEG espera-se que aumente a eficácia da droga.(5)
Leucopenia, alopecia, náusea e vômitos não são os maiores problemas quando se opta por DLP; além disso, deve-se atentar para o fato de que a droga não é vesicante. As maiores toxicidades de DLP são estomatite e eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), que são dose (estomatite) e intervalo (EPP) dependentes.(4)
Qual é o Papel da DLP no Câncer de Mama Metastático?
A doxorrubicina é considerada um dos agentes mais ativos disponíveis para o tratamento quimioterápico do câncer de mama metastático(8) e é parte importante de regimes curativos utilizados na adjuvância para o tratamento da doença em estádios precoces. A eficácia, entretanto, está associada a reações adversas que incluem granulocitopenia, náusea, vômitos, alopecia, reações de extravasamento, estomatite e cardiotoxicidade.(2,8) Caso um antracíclico seguro e bem tolerado encontrado seja equivalente em eficácia à doxorrubicina, a última pode eventualmente ser substituída na maioria dos tratamentos para câncer de mama. A doxorrubicina lipossomal peguilada (DLP) pode atingir este objetivo se estudos clínicos forem desenhados e executados apropriadamente e se provarem eficácia equivalente e melhor tolerabilidade. Quando se atinge a dose cumulativa de doxorrubicina de 550 mg/m espera-se que 7,5% dos pacientes tratados desenvolvam sinais e/ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), segundo dados de um estudo retrospectivo publicado.(10) Recentemente, uma análise de três estudos fase III realizada com 630 pacientes tratados com quimioterapia à base de antracíclicos(11) mostrou que eventos cardíacos podem ocorrer em doses cumulativas mais baixas. Nesta análise retrospectiva, a porcentagem cumulativa de pacientes expostos à doxorrubicina que desenvolveram ICC foi de 5% com dose cumulativa de doxorrubicina de 400 mg/m, 26% com dose de 550 mg/m e 48% com dose de 700 mg/m.
A combinação de antracíclicos com paclitaxel ou trastuzumab aumenta significativamente a cardiotoxicidade.(12) A avaliação de cardiotoxicidade pode ser feita pela medida da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Alguns critérios utilizados em estudos clínicos que atestam deterioração da função cardíaca durante o tratamento com antracíclicos como estes podem ser utilizados: qualquer decréscimo ≥ 20% no valor de FEVE, qualquer decréscimo para um valor absoluto £ 45%, ≥ 5%-10% de decréscimo do valor basal institucional e sinais e/ou sintomas de ICC.(9,11,13) A estrutura de DLP promove alterações farmacocinéticas que não levam à cardiotoxicidade comumente observada com a utilização dos antracíclicos. Duzentos e trinta e sete pacientes com sarcoma de Kaposi tratados com DLP que integravam oito estudos fases I e II foram analisados em um estudo retrospectivo.(7,9) Deste total de pacientes, 42 atingiram ou excederam doses cumulativas de DLP de 500 mg/m (a variação de dose de DLP foi de 500-1500 mg/m) e não foi encontrada correlação entre dose cumulativa de DLP e alterações na FEVE. Resultados de biópsias cardíacas por pontuação de Billingham foram de 0 a 1,5 em pacientes sem sintomas de ICC, resultado considerado normal. Alguns pacientes deste estudo receberam DLP por mais de dois anos sem desenvolvimento de sinais e/ou sintomas de ICC.
O primeiro estudo de DLP para pacientes de câncer de mama metastá-tico - um estudo clínico fase II randomizado - foi realizado com 71 pacientes no Reino Unido,(14) objetivando relatar taxa de resposta, segurança e eficácia. Foram utilizadas três coortes com doses e intervalos diferentes de DLP para observar as diferentes toxicidades. Os pacientes não receberam quimioterapia prévia com antracíclicos; a taxa de resposta global foi de 31%, e 64% dos pacientes obtiveram benefício clínico. A coorte de 45 mg/m a cada quatro semanas foi escolhida para estudos adicionais. As toxicidades hematológicas dessa coorte foram neutropenia grau 3, 31%, e grau 4, 0, e não-hematológicas eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) grau 3, 15% e grau 4, 0. As principais toxicidades de DLP são a mucosite e a EPP; a incidência de mucosite está relacionada a intervalos mais curtos de administração de DLP, conforme visto na coorte deste estudo de 60 mg/m a cada três semanas, com taxas de mucosite grau 3 de 46% e grau 4 de 8%. Estas taxas foram consideradas altas e se tornaram uma das razões pela escolha da dose de 45 mg/m a cada quatro semanas.
O estudo do Reino Unido(14) definiu não só a eficácia de DLP, mas também as toxicidades, a administração a cada quatro semanas e, o mais importante, a dose em monoterapia no tratamento do câncer de mama metastático. Outro estudo clínico com DLP como monoterapia (um estudo farmacocinético) foi realizado com 45 pacientes previamente tratados.(5) Nove desses pacientes (20%) tiveram respostas objetivas, sendo cinco previamente expostos à terapia com mitoxantrona, e 20 obtiveram melhora clínica ou doença estável prolongada, com uma taxa de benefício clínico de 60%.
Era necessária uma comparação direta de DLP com doxorrubicina convencional em primeira linha de câncer de mama metastático, estudo que representaria a oportunidade de se estabelecer a primeira comparação entre um quimioterápico lipossomal e a droga citotóxica de origem. Tal estudo foi publicado em 2004,(15) um estudo fase III, randomizado, multicêntrico, realizado com 509 pacientes portadores de câncer de mama metastático, cujo objetivo primário foi detectar sobrevida livre de progressão e cardiotoxicidade. Foram randomizados 254 pacientes para terapia de primeira linha com DLP 50 mg/m a cada quatro semanas e 255 para doxorrubicina 60 mg/m a cada três semanas; 85% dos pacientes não tinham exposição prévia a antracíclicos. O tratamento com DLP foi mantido até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável e com doxorrubicina até a progressão ou dose cumulativa de 550 mg/m. O desenho do estudo permitiu que se investigasse a não-inferioridade de DLP em relação à doxorrubicina. Um dos pontos principais foi a estratificação das pacientes baseada em fatores de risco cardíaco para definir qual dos agentes estudados possuía melhor segurança cardíaca. A FEVE foi avaliada por multigated acquisition scan (MUGA) e a cardiotoxicidade foi predefinida como queda ≥ 20% do valor absoluto de FEVE e/ou queda ≥ 10% do valor quando o valor de FEVE fosse considerado anormal.(15)
Assim, 48% dos pacientes do grupo DLP e 47,4% da doxorrubicina foram definidos como portadores de fatores de risco cardíaco prévio (tabela 1). Esta estratificação responderia à questão da segurança da administração de antracíclicos em pacientes com risco cardíaco prévio.
A sobrevida livre de progressão para DLP foi de 6,9 meses e, para doxorrubicina, de 7,8 meses (HR = 1,00 [IC 95%: 0,82-1,22], P = 0,99), confirmando ausência de diferença estatística entre os dois grupos. A sobrevida global foi similar em ambos os regimes de tratamento; a taxa de resposta completa e o benefício clínico foram, respectivamente, para DLP e doxorrubicina, 33% e 38%, 58% e 63%.
Com relação à cardiotoxicidade, 48 pacientes que receberam doxorrubicina tiveram decréscimo de FEVE e dez pacientes deste grupo apresentaram sinais e/ou sintomas de ICC. Dentre os pacientes que receberam DLP, dez apresentaram somente decréscimo de FEVE e nenhum desenvolveu sinais e/ou sintomas de ICC (tabela 2). Quando se ultrapassa o limite da dose cumulativa dos antracíclicos espera-se um aumento no número de eventos cardíacos e isto foi observado para os pacientes que receberam doses de doxorrubicina superiores a 500 mg/m; no entanto, para os pacientes que receberam DLP em doses superiores a 500 mg/m, a porcentagem cumulativa de eventos cardíacos permaneceu inalterada (gráfico 1). Isto ocorreu devido às alterações farmacocinéticas proporcionadas pelo lipossomo peguilado, o que resultou em meia-vida mais longa e distribuição seletiva no tecido tumoral. Os dados relativos a cardiotoxicidade de antracíclicos podem ser reinterpretados ao comparar pacientes que receberam doses de doxorrubicina superiores a 450 mg/m e doses de DLP superiores a 450 mg/m. Os pacientes expostos à doxorrubicina tiveram taxas de decréscimo de FEVE sete vezes maior em relação à DLP (gráfico 2).
Do total de 509 pacientes analisados, 78 pacientes previamente expostos a antracíclicos foram considerados como de alto risco, 38 pacientes para DLP e 40 para doxorrubicina; relatou-se a ocorrência de um evento cardíaco para DLP e 11 eventos cardíacos para doxorrubicina (HR: 7,27; IC 95% 0,93-56,80). DLP foi melhor tolerada que doxorrubicina para a maioria dos eventos adversos mais freqüentes, como alopecia, náusea, vômitos e neutropenia; a incidência de alopecia pronunciada ou total foi oito vezes menor em pacientes que utilizaram DLP. EPP, que limitou o tratamento, ocorreu em 7% dos pacientes que receberam DLP e não houve casos severos. A principal toxicidade de DLP é a eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), também conhecida como síndrome mão-pé. Trata-se de uma reação reversível que não ameaça a vida do paciente. Tem sintomas de início precoce, como a coloração avermelhada intensa e dolorosa das regiões palmar e plantar, e por último o edema. A incidência varia de 37%-48%. A EPP pode ser classificada em 4 graus de toxicidade (tabela 3), sendo que a incidência de graus 3 e 4 varia de 17%-19%. A EPP é um evento adverso de outros quimioterápicos como fluorouracil e a capecitabina. Para prevenir o surgimento de EPP, algumas medidas devem ser tomadas, tais como: evitar a exposição ao calor e a utilização de roupas leves e largas (tabela 4).
São os primeiros dados de um estudo randomizado(15) que comprovam um perfil de segurança cardíaca significativamente superior para DLP em comparação com doxorrubicina. Este estudo clínico demonstrou que DLP e doxorrubicina têm atividade equivalente em pacientes com câncer de mama metastático não expostos a antracíclicos, mas DLP foi marcantemente menos cardiotóxica e resultou significativamente em menos alopecia. Os antracíclicos, juntamente com os taxanos, são considerados os agentes mais ativos no tratamento do câncer de mama metastático. Um estudo clínico fase III(16) comparou a eficácia de DLP em relação aos regimes comumente utilizados em pacientes portadores de câncer de mama metastático previamente expostos a antracíclicos e taxanos. Esse estudo possuía uma população de 84% de pacientes previamente expostos a antracíclicos e 37% antracíclicos resistentes.(16) DLP 50 mg/m foi administrada a cada quatro semanas e o grupo comparador recebeu vinorelbina (87%) ou a combinação de mitomicina C e vimblastina (13%). A sobrevida livre de progressão foi 2,9 meses para DLP versus 2,5 meses para o grupo controle (P = 0.11). EPP graus 3 e 4 ocorreu em 18% e estomatite graus 3 e 4 em 5% do grupo da DLP.
Devido à toxicidade peculiar da EPP, estudos preliminares sugerem doses alternativas à dose de 50 mg/m a cada quatro semanas,(17) sem comprometer a atividade antitumoral; no entanto, as doses de 40-45 mg/m a cada quatro semanas devem ser estudadas prospectivamente para câncer de mama metastático.(13,18) A eficácia e segurança de DLP em câncer de mama metastático como monoterapia foi investigada em dois estudos clínicos fase II(5,14) e dois estudos clínicos fase III(15,16) levando à aprovação da União européia para o tratamento de câncer de mama metastático. Estes estudos clínicos suportam a utilização de doxorrubicina lipossomal peguilada/Caelyx™ em câncer de mama metastático: os dados demonstram eficácia comparável à doxorrubicina convencional, com melhor perfil de segurança, além de levarem à sua indicação como tratamento de primeira linha em pacientes expostos e não expostos aos antracíclicos.
Caelyx™ é opção terapêutica ativa e bem tolerada para um grupo especial de pacientes, como os que apresentam hipertensão, radioterapia mediastinal prévia, idosos, terapia prévia com antracíclicos e pacientes que exibem risco para algumas toxicidades como alopecia, náuseas e vômitos e mielossupressão.(5,14-16)
DLP em Terapia de Combinação no Câncer de Mama Metastático
Um grande número de investigadores tem avaliado a eficácia e a segurança da combinação de DLP com outros agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer de mama metastático. Pequenos estudos fase I ou II de DLP com agentes em câncer de mama metastático (tabela 5) exibem taxas de resposta que variam de 22%-73% e incluem os agentes ciclofosfamida,(19) docetaxel,(20-24) gencitabina,(25-27) paclitaxel,(28-32) vinorelbina,(33-35) e trastuzumab.(36)
Foram publicados resultados encorajadores em termos de eficácia e tolerabilidade. Não há, entretanto, dados que definam qual a melhor terapia de combinação com DLP. A utilização de antracíclicos com trastuzumab em câncer de mama metastático que superex-pressa HER-2, apesar de resultar em aumento do tempo de progressão e sobrevida global, quando comparada à terapia sem trastuzumab,(12) foi associada à taxa de cardiotoxicidade de 27%, considerada impeditiva de utilização em estudos futuros e na prática clínica.
DLP é menos cardiotóxica(3,4,9,15) que a doxorrubicina e é um potencial para se estudar a segurança e eficácia da combinação com trastuzumab. O estudo clínico do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) E3198,(37) multicêntrico, avaliou a segurança cardíaca da combinação de docetaxel, DLP a cada três semanas e trastuzumab semanal em 22 pacientes com câncer de mama metastático que superexpressavam HER-2. Os resultados preliminares mostraram que a combinação é segura e apresentou baixa incidência de disfunção ventricular.
Em outro estudo fase II, DLP foi combinada com trastuzumab(36) em terapia de primeira linha para câncer de mama metastático; o objetivo primário foi verificar segurança cardíaca. Foram analisados 30 pacientes, 41% receberam terapia prévia com antracíclicos. A taxa de resposta foi de 55% e 10% dos pacientes apresentaram queda de FEVE, mas nenhum sinal e/ou sintoma de ICC. A conclusão foi que DLP mais trastuzumab em primeira linha em pacientes que superexpressam HER-2 é eficaz e tem cardiotoxicidade limitada.
Estudos Clínicos em Andamento
Os antracíclicos e os regimes de combinação são largamente utilizados no tratamento de câncer de mama metastático. Não há um regime quimioterápico de primeira linha definido como padrão ouro para pacientes portadores de câncer de mama metastático expostos ou não a antracíclicos.
As pacientes freqüentemente respondem à terapia de segunda linha e algumas às subseqüentes, mas o impacto em sobrevida permanece incerto. Conseqüentemente, novas drogas, novas combinações, novas comparações entre combinações estabelecidas fazem-se necessárias. Baseados em resultados de estudos clínicos fase II e III, que demonstraram eficácia e segurança de DLP no tratamento de câncer de mama metastático, estudos clínicos estão em desenvolvimento. Dentre eles destacam-se um estudo clínico que compara quimioterapia paliativa em mulheres idosas (≥ 65 anos) com DLP versus capecitabina, e outro que compara a combinação DLP e docetaxel versus docetaxel. A combinação de DLP com trastuzumab é promissora. Estudos estão em andamento para avaliar o potencial desta combinação no tratamento do câncer de mama metastático que superexpressa HER-2.(36,37) Os resultados são aguardados e podem definir um novo paradigma no tratamento de câncer de mama metastático.
Conclusão
Caelyx™ é equivalente à doxorrubicina convencional e pode substituí-la no tratamento do câncer de mama metastático, exceto em regimes quimioterápicos de dose-densidade. Caelyx™ é nova opção terapêutica para idosos, pacientes com risco cardíaco aumentado e expostos previamente aos antracíclicos e possui risco de cardiotoxicidade significativamente menor que a doxorrubicina convencional.
Referências
1. Allen TM, Chonn A. Large unilamellar liposomes with low uptake into the reticuloendotelial system. FEBS Lett 1987;223:42-46.
2. Gill PS, Espina BM, Muggia F et al. Phase I/II clinical and pharmacokinetic evaluation of liposomal doxorubicin. J Clin Oncol 1996;14:2353-2364.
3. Gabizon AA. Liposomal antracyclines. Hematol Oncol Clin North Am 1994;8:431-450.
4. Gabizon A, Martin F. Poliethylene glycol-coated (pegylated) liposomal doxorubicin. Rationale for use in solid tumors. Drugs 1997;54:15-21.
5. Lyass O, Uziely B, Ben-Yosef R et al. Correlation of toxicity with pharmacokinetics of pegylated liposomal doxorubicin (Doxil) in metastatic breast carcinoma. Cancer 2000;89:1037-1047.
6. Symon Z, Peyser A, Tzemach D et al. Selective delivery of doxorubicin to patients with breast carcinoma metastases by stealth liposomes. Cancer 1999;86:72-78.
7. Berry G, Billingham M, Alderman E et al. The use of cardiac biopsy to demonstrate reduced cardiotoxicity in AIDS Kaposi’s sarcoma patients treated with pegylated liposomal doxorubicin. Ann Oncol 1998;9:711-716.
8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 1998;352:930-942.
9. Safra T, Muggia F, Jeffers S et al. Pegylated liposomal doxorubicin (doxil): reduced clinical cardiotoxicity in patients reaching or ex-ce-eding cumulative doses of 500 mg/m. Ann Oncol 2000;11:1029-1033.
10. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Inter Med 1979,91:710-717.
11. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003;97:2869-2879.
12. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Eng J Med 2001;344:783-792.
13. Rivera E. Liposomal anthracyclines in metastatic breast cancer: clinical update. Oncologist 2003;8:3-9.
14. Ranson MR, Carmichael J, O’Byrne K et al. Treatment of advanced breast cancer with sterically stabilized liposomal doxorubicin: results of a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 1997;15:3185-3191.
15. O’Brien M, Wigler N, Inbar M et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated doxorubicin HCL (CAELYX/Doxil) versus doxorubicin for first line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004;15:440-449.
16. Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA et al. Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:3893-3901.
17. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2001;19:3312-3322.
18. Perez AT, Domenech GH, Frankel C et al. Pegylated liposomal doxorubicin (Doxil) for metastatic breast cancer: the Cancer Research Network, Inc., experience. Cancer Invest 2002;20(suppl 2)22-29.
19. Overmoyer B, Silverman P, Holder L et al. Doxil and intravenous cyclophosphamide as first-line therapy for patients with metastatic breast cancer (MBC): interim results of an ongoing pilot trial. Breast Cancer Res Treat 1998;50:324.
20. Chodkiewicz C, Wasserheit C, Downey A et al. Doxil (D) and docetaxel (Taxotere(T): pharmacokinetic (PK) results at the recommended phase II dose (RPTD). Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:212a (abstr 825).
21. Sparano JA, Malik U, Rajdev L et al. Phase I trial of pegylated liposomal doxorubicin and docetaxel in advanced breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:3117-3125.
22. Pavlick AC, Chodkiewicz C, Liebes L et al. A phase I and pharmacokinetic study of docetaxel combined with Doxil (pegylated liposomal doxorubicin) without and with granulocyte stimulating factor. Anticancer Drugs 2004;15:119-125.
23. Morabito A, Gattuso D, Stani SC et al. Safety and activity of the combination of pegylated liposomal doxorubicin and weekly docetaxel in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004;86:249-257.
24. Alexopoulos A, Karamouzis MV, Stavrinides H et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) and docetaxel as first-line treatment in metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004;15:891-895.
25. Rivera E, Valero V, Syrewicz L et al. Phase I study of stealth liposomal doxorubicin in combination with gemcitabine in the treatment of patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:1716-1722.
26. Rivera E, Valero V, Arun B et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin in combination with gemcitabine in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:3249-3254.
27. Fabi A, Papaldo P, Ciccarese M et al. Pegylated liposomal doxorubicin (PLD) and gemcitabine (G) in metastatic breast cancer (MBC) patients: A phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;14s(abstr 813).
28. Jones V, Finucane D, Rodriguez R et al. Phase II study of weekly paclitaxel (Taxol) and liposomal doxorubicin (Doxil) in patients with locally advanced and metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:113a(abstr 451).
29. Schwonzen M, Kurbacher CM, Mallman P et al. Liposomal doxorubicin and weekly paclitaxel in the treatment of metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 2000;11:681-685.
30. Gogas H, Papadimitriou C, Kalafonos HP et al. Neoadjuvant chemotherapy with a combination of liposomal doxorubicin (Caelyx) and paclitaxel in locally advanced breast cancer: a phase II study by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 2002;13:1737-1742.
31. Fulfaro F, Valerio MR, Badalamenti G et al. Weekly paclitaxel (T) and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) as first line treatment in metastatic breast cancer (MBC) patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;14s(abstr 704).
32. Vorobiof DA, Rapoport BL, Chasen MR et al. First line therapy with paclitaxel (Taxol) and pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in patients with metastatic breast cancer: a multicentre phase II study. Breast 2004;13:219-226.
33. Burnstein HJ, Ramirez MJ, Petros KD et al. Phase I study of Doxil and Vinorelbine in metastatic breast cancer. Ann Oncol 1999;10:1113-1116.
34. Gebbia V, Mauceri G, Fallica G et al. Pegylated liposomal doxorubicin with vinorelbine in metas-tatic breast carcinoma. A phase I-II clinical investigation. Oncology 2002;63:23-30.
35. Martin M, Garcia-Donas J, Casado A et al. Phase II study of pegylated liposomal doxorubicin plus vinorelbine in breast cancer with previous anthracycline exposure. Clin Breast Cancer 2004;5:353-357.
36. Chia SK, Clemons M, Martin LA et al. A multi-centre phase II trial of pegylated liposomal doxorubicin and trastuzumab in HER-2 over-expressing metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004:14s(abstr 630).
37. Wolff AC, Bonetti JA, Sparano M et al. Cardiac safety of Trastuzumab (H) in combination with pegylated liposomal doxorubicin (D) and Docetaxel (T) in HER-2 positive metastatic breast cancer (MBC): Preliminary results of the Eastern Cooperative Oncology Group trial E3198. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21:18(abstr 70).
