Dr. Juvenal Antunes de Oliveira Filho |
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A estimativa de novos casos de câncer no Brasil para o ano de 2005 aponta o número de 467.400, sendo que os tumores do pulmão serão o segundo em incidência (17.000 casos novos) e o primeiro em mortalidade no sexo masculino, o quarto em incidência (9.000 casos novos) e o segundo em mortalidade na mulher. A cirurgia continua sendo o método terapêutico que possibilita a chance de cura, mas infelizmente somente cerca de 20% dos casos diagnosticados conseguem ser operados. A radioterapia como tratamento local e a quimioterapia como sistêmico continuam como armas terapêuticas importantes para se conseguir um aumento, embora pequeno, da sobrevida e intervalo livre de doença com manutenção da qualidade de vida com as limitações amplamente conhecidas.
Uma das opções recentes na terapêutica do câncer do pulmão não-pequenas células (NPC), a terapia molecular alvo-dirigida ou “targeted therapy” tem sido extensamente estudada e divulgada em grande número de apresentações nos congressos mundiais e publicações recentes, o que tem gerado grande excitação na oncologia médica como um todo e conseqüentemente no público leigo.
Devido ao fato de o câncer de pulmão ser uma doença multigenética é pouco provável que moléculas dirigidas a um único alvo genético alterado tenham resultados satisfatórios em pacientes não selecionados; daí a importância de estudos randomizados, em subgrupos selecionados e com braço controle placebo.
O conceito de terapia alvo-dirigida é bastante antigo, formulado por Paul Erlich em 1910, designando drogas com a capacidade de atingir alvos celulares específicos com poucos efeitos colaterais para o hospedeiro, a “magic bullet” ou bala mágica.(1) A grande diferença com a quimioterapia é que, teoricamente, a terapia dirigida, por ser específica, poupa um grande número de células normais, causando menos efeitos colaterais, pois a atuação desses medicamentos está dirigida a alvos específicos presentes na célula tumoral e muitas vezes ausentes na normal. As características, a classificação e os tipos de alvos das drogas alvo-dirigidas estão nas tabelas 1, 2 e 3.
Uma das categorias dessas drogas são anticorpos monoclonais produzidos em laboratório e têm origem murina, humana e mista (murina e humana), estes últimos denominados anticorpos quiméricos. A denominação anticorpo humanizado significa uma seqüência de aminoácidos encontrados em humanos com mínima parcela murina.
A pesquisa dos transdutores de sinais tem mostrado a presença dos receptores do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR) em um grande número de tumores sólidos. A família ErbB é composta na verdade por quatro membros, o HER1 ouc-ErbB1, o HER2 ou c-ErbB2, o HER3 ou ErbB3 e o HER4 ou ErbB4. O membro mais conhecido dessa família é o HER2 (c-ErbB2), também conhecido como receptor órfão, por não possuir ligante conhecido para seu sítio extracelular, que está amplificado em cerca de 30% dos casos de câncer da mama e serve como alvo para o anticorpo anti-HER2, o trastuzumab (herceptina).(2)
O c-ErbB1, ou HER1, tem papel importante na proliferação e metástase, tem expressão aumentada em diversos tumores sólidos e se tornou um alvo para terapia baseada em anticorpo administrada por via oral. Das drogas usadas na terapia molecular do câncer do pulmão NPC, o gefitinibe (Iressa) é a que mais tem estudos publicados nos últimos anos. É um inibidor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), pequena molécula que inibe competitivamente a ligação do ATP da tirosina quinase ao receptor intracelular. A droga, que foi recentemente aprovada pelo FDA, gefitinibe (Iressa), tem sido usada em vários estudos em pacientes com tumores do pulmão não-pequenas células, com índice de resposta entre 10% a 20% e importante melhora de sintomas em pacientes com doença avançada tratados previamente com quimioterapia. Dois grandes estudos randomizados fase II foram publicados recentemente, IDEAL 1 e 2. O primeiro incluiu pacientes, principalmente, da Europa e Japão, que receberam um ou dois ciclos de quimioterapia incluindo cisplatina e foram randomizados para receber 250 mg ou 500 mg diariamente. A resposta foi de cerca de 20% e semelhante nos dois braços, com melhora dos sintomas em 40% dos pacientes.(3) No IDEAL 2, em que os pacientes receberam platina e docetaxel, também foram randomizados com as mesmas doses. A melhora dos sintomas foi de 43% para pacientes recebendo 250 mg e de 35% para os que receberam 500 mg. As reações cutâneas e diarréia foram significativamente maiores no grupo que recebeu 500 mg.(4)
Outros estudos recentes, INTACT 1 e 2, nos quais pacientes foram randomizados para receber cisplatina/gencitabina com placebo ou gefitinibe 250 mg ou 500 mg (INTACT 1)(5) ou carboplatina/paclitaxel com placebo e mesmas doses de gefitinibe(INTACT 2)(6) não mostraram melhora na taxa de resposta, sobrevida e qualidade de vida. Não há uma explicação clara no momento por que não tem havido atividade sinergica ou aditiva quando se associa quimioterapia e inibidores EGFR, pois modelos experimentais sugerem sinergia. Alguns pacientes parecem responder melhor, caso das mulheres com adenocarcinoma do subtipo bronquioloalveolar (BAC) e não-fumantes. A hipótese de mutação somática do EGFR explicando o ganho da função, publicada em maio deste ano, mostrou que mutações heterozigóticas levaram a duplicação ou triplicação da ativação do EGFR. Permanecem várias perguntas, como e por que ocorre em alguns subtipos como já mencionado. São respostas que ainda dependem de resultados de pesquisas em andamento.(7) Recente publicação on-line pelo Journal of Clinical Oncology destaca aspectos práticos do manuseio de pacientes com câncer do pulmão NPC tratados com gefitinibe, com recomendações que incluem a conduta em caso de efeitos colaterais usuais com diarréia e rash cutâneo.(8)
Outra droga, recém-aprovada para uso nos EUA, cujos resultados foram apresentados no encontro da ASCO de 2004, em Nova Orleans, EUA, é o erlotinib (Tarceva),(9) que é um inibidor potente de EGFR tirosina quinase, de uso oral, que mostrou resultados positivos em pacientes com câncer do pulmão não-pequenas células, doença avançada ou recorrente no estudo apresentado por Shepherd, um estudo fase III randomizado com placebo controle, tendo a metade dos pacientes recebido quimioterapia prévia. Os pacientes tratados com erlotinib tiveram sobrevida global (6,7 x 4,7 meses) e sobrevida livre de progressão (2,23 x 1,84 meses) mais longas, melhora dos sintomas e qualidade de vida; contudo, existem muitas perguntas não respondidas sobre o estudo. Dois outros estudos fase III com erlotinib apresentados também na ASCO foram o TALENT(10) e o TRIBUTE.(11) No primeiro, que incluiu pacientes de estádios IIB a IV, foi concluido que a adição de erlotinib a gencitabina/cisplatina não mostrou aumento da sobrevida quando comparada a mesma quimioterapia mais placebo. No estudo TRIBUTE, carboplatina e paclitaxel mais erlotinib foram comparados com o mesmo esquema e placebo, com resultados semelhantes ao anterior, com uma diferença: mostrou melhores resultados em pacientes não-fumantes.
Outra droga que tem despertado interesse é o cetuximab ou C225 (Erbitux),(12) um anticorpo monoclonal quimérico também dirigido contra o sítio de ligação extracelular do EGFR, que tem mostrado resultados favoráveis em pacientes com câncer do cólon refratários à quimioterapia com vários estudos em andamento em câncer do pulmão. O interesse é devido ao fato de que estudos recentes têm sugerido que anticorpos monoclonais têm comportamento diverso ao das pequenas moléculas e que deve ser esperada sinergia do cetuximab com quimioterapia.(13)
Outro grupo importante de drogas alvo-dirigidas é o dos antiangiogênicos. Todo tumor para se desenvolver necessita de suprimento sangüíneo para receber oxigênio e nutrientes, que chegam ao tumor através de rica vasculatura. A formação dos vasos recebe o nome de angiogênese e as substâncias que a estimulam são denominadas fatores de crescimento endotelial vascular, o VEGF (vascular endothelial growth factor). A angiogênese está envolvida na formação tumoral, crescimento e metástase e o VEGF tem um papel central na angiogênese normal e anormal. Sua molécula liga-se a receptores das células endoteliais (VEGFR) para estimular o crescimento e a sobrevivência celular.(14)
As drogas antiangiogênicas cortam o suprimento vascular do tumor e impedem ou previnem metástases hematogênicas. Vários são os tumores que produzem quantidades elevadas do VEGF, estimulando portanto as células endoteliais a proliferar. Em conseqüência disso, o bloqueio do VEGF pareceu ser um método lógico de impedir o crescimento tumoral. Foi recentemente lançado nos EUA um anticorpo humanizado denominado bevacizumab, nome comercial Avastin, um dos melhores exemplos de substância antiangiogênica, pois é direcionado ao fator de crescimento endotelial vascular circulante. No último congresso da Sociedade Européia de Oncologia Médica (ESMO), realizado em Viena, em outubro de 2004, Herbst apresentou estudo fase I/II de combinação do bevacizumab com erlotinib, em pacientes com câncer do pulmão recidivado e conclusões preliminares mostraram efeito aditivo das duas drogas com atividade antitumoral promissora.(15)
Uma nova modalidade terapêutica, como é o caso da terapia dirigida diretamente às vias moleculares, passou a ter grande interesse em oncologia e tem tido papel de destaque nos congressos da especialidade, como o da ASCO e ESMO realizados em 2004, sendo considerada, como um dos maiores avanços na oncologia contemporânea e tem sido motivo de análise cuidadosa em recentes publicações, principalmente na análise da relação custo-benefício.(16)
Com os novos procedimentos moleculares passamos a compreender melhor as propriedades biológicas e genéticas de vários tipos de câncer, incluindo os do pulmão. Poderemos predizer a terapia e o prognóstico com a determinação da via de sinal que está alterada, o que não pode ser feito com a histologia convencional. As anormalidades dos sinais de fatores de crescimento celular específicos passaram a ser os alvos dessa nova modalidade terapêutica, que seguramente será a base dos tratamentos oncológicos do futuro e que no caso específico do câncer do pulmão não-pequenas células, depois de décadas de pesquisas, traz a esperança de benefício após a falha dos tratamentos convencionais.
REFERÊNCIAS
1. Porter R. Cambridge – História Ilustrada da Medicina. L. Editora Revinter 2001;263-64.
2. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235:177-82.
3. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237-46.
4. Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290:2149-58.
5. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial- INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777-784.
6. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH et al. Gefetinib in combinationwith paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial-INTACT 2. J Clin Oncol 2004:22:785-794.
7. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129-39.
8. Shah HT, Kris MG, Pao W et al. Practical management of patients with non-small-cell lung cancer treated with gefitinib. J Clin Oncol Early Release, published online ahead of print Nov 22,2004.
9. Shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu TE et al. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) following failure of 1st line or 2nd line chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; abstract 7022.
10. Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE – A phase III trial of erlotinib Hcl (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; abstract 7011.
11. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; abstract 7010.
12. Lenz HJ, Mayer RJ, Gold P et al. Activity of cetuximab in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; abstract 3510.
13. Giaccone G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what hve we achieved? Ann Oncol 2004;15(iv)80-83.
14. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995;1:27-31.
15. Herbst RS, Johnson D, Blumenschein G et al. Erlotinib in combination with bevacizumab for patients with recurrent non-small-cell lung cancer:a phase I/II trial. Ann Oncol 15, 2004, abstract 641PD.
16. Green MR. Targeting targeted therapy. N Engl J Med 2004;350:21.
