Oncologia

Dr. Stephen Doral Stefani

INTRODUÇÃO

Êmese induzida por drogas citotóxicas é um dos principais efeitos colaterais dos tratamentos antineoplásicos. Com o aumento do uso de quimioterapia, o controle deste sintoma segue como importante foco na meta de viabilizar o melhor tratamento possível sob o menor impacto em qualidade de vida. Náuseas e vômitos podem resultar em sérios distúrbios metabólicos, desnutrição e anorexia, piora do estado físico e mental dos pacientes, úlceras esofágicas, deiscência de feridas e, eventualmente, suspensão de tratamentos antineoplásicos potencialmente úteis e curativos. Felizmente, o progresso nesta área foi impressionante nas últimas décadas, muito disso graças ao melhor entendimento da fisiopatologia da náusea e vômito (N/V). Náusea (N) costuma ocorrer pouco mais freqüentemente do que vômitos (V), mas é mais difícil tratar. O sucesso no manejo de um é fortemente correlacionado ao do outro. Estima-se que aproximadamente 70% dos pacientes que serão submetidos à quimioterapia apresentarão N/V.

Dra. Lina Cassol

FISIOPATOLOGIA

Náuseas são mediadas pelo Sistema Nervoso Autônomo. Vômitos resultam do estímulo de um reflexo complexo, que é coordenado pelo centro do vômito, possivelmente localizado na formação reticular dorsolateral, próximo aos centros respiratórios medulares. O centro do vômito recebe estímulos aferentes convergentes de várias vias do Sistema Nervoso Central:

- Zona gatilho quimiorreceptora;
- Córtex cerebral e sistema límbico em resposta a estímulos sensoriais, estresse psicológico e dor;
- Aparato vestibular-labiríntico do ouvido interno, em resposta a movimentos corporais;
- Estímulos periféricos de órgãos viscerais e vasculatura como resultado de químicos exógenos ou substâncias endógenas, que se acumulam por inflamação, isquemia ou irritação.

Êmese aguda induzida por quimioterapia é iniciada pela liberação de neurotransmissores de células na zona gatilho quimiorreceptora ou na mucosa intestinal suscetíveis à presença de substâncias tóxicas no sangue ou no liquor.

Basicamente, alguns neurotransmissores têm mais relação com o processo de N/V. A dopamina foi, por muitos anos, o principal foco de investigação e manejo. Drogas como fenotiazinas (clorpromazina), substitutos de benzaminas (metoclopramida) e butiferonas (haloperidol) foram, e são, muito utilizadas devido a isso. Nas últimas décadas, a serotonina foi mais estudada e compreendida. O alvo nos receptores de serotonina, especificamente o tipo 3 (5-HT3) com drogas como ondansetron, ganisetron, dolasentron e topisetron trouxe importante avanço no manejo de N/V. A segunda geração de antagonistas de 5–HT3 é representada pelo palonosetron, que tem uma ação mais prolongada, devido a uma ligação muito mais forte aos receptores e uma meia-vida plasmática maior. Mais recentemente, o aprepitante, que é um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1), inaugurou este mecanismo de ação.

CLASSIFICAÇÕES

As classificações podem variar, conforme o critério adotado e dependem do foco didático: grau por toxicidade ou momento pós-quimioterapia, por exemplo.

Toxicidade Conforme a Organização Mundial da Saúde
Grau 0. Nenhuma náusea ou vômitos
Grau 1. Náusea
Grau 2. Vômitos transitórios
Grau 3. Vômitos que requerem terapia
Grau 4. Vômitos incoercíveis.

Conforme momento da êmese
Êmese aguda. Ocorre nas primeiras 24 horas após administração da quimioterapia. As primeiras 4 horas são mais expressivas.

Êmese tardia. Inicia após 24 horas da aplicação da quimioterapia, descrita após cisplatina, ciclofosfamida e outras drogas (adriamicina, ifosfamida) administradas por 2 dias consecutivos ou mais.

Êmese antecipatória. Descrita como êmese desencadeada essencialmente pela evocação da necessidade ou plano de quimioterapia.

FATORES DE RISCO E CAUSAS

Alguns pacientes com câncer apresentam N/V por causas não relacionadas à quimioterapia, como pelo uso de outras drogas (analgésicos opióides) e condições clínicas relacionadas (hipertensão intracraniana, uremia, constipação, hipercalcemia e obstrução intestinal, por exemplo). De qualquer forma, o uso de drogas citotóxicas pode, em maior ou menor grau, agravar a situação se não houver manejo adequado.

Fatores de risco

História prévia de êmese é um fator desfavorável; portanto, cuidados especiais devem ser tomados nestes pacientes. Uso crônico de álcool parece proteger o paciente, assim como homens e pessoas mais velhas têm controle mais fácil do que mulheres e pacientes mais jovens.

O potencial emetogênico dos quimioterápicos é descrito na tabela 1.

Uma maneira mais simplificada de classificação, mas ainda muito utilizada como referência nas diretrizes, é a divisão pelo potencial emetogênico.

MANEJO

O manejo ideal da êmese induzida por quimioterapia passa por algumas etapas que são, muito freqüentemente, subequacionadas.

1. Análise cuidadosa dos riscos e esclarecimentos das medidas antieméticas profiláticas. A utilização de medidas não-farmacológicas e ansiolíticos pode trazer benefício para aquele subgrupo de pacientes com perfil de alto risco. Evitar alimentos que costumam ser de difícil digestão para o paciente é uma recomendação de bom senso.

2. Medidas farmacológicas para prevenção da êmese imediata.
A grande maioria dos pacientes consegue bom resultado antiemético com combinação dos antagonistas de serotonina (ver tabela adiante) e corticóides. A escolha do antagonista de serotonina ideal depende muito mais de questões farmacoeconômicas (como custo-efetividade) do que superioridade clínica cientificamente sustentável. A maioria dos estudos reporta eficácia de controle de êmese em 50% dos pacientes que recebem exclusivamente antagonista de serotonina. Estes resultados podem ser melhorados em 10-20% com inclusão de corticosteróides. A diretrizes da ASCO e ESMO recomendam esta combinação em todos os pacientes que receberão quimioterapia que exija antagonistas de serotonina. Não existe indicação sistemática de inclusão de quaisquer outros fármacos no manejo inicial neste contexto.

3. Prevenção de êmese tardia.
Pacientes que apresentam N/V agudos após quimioterapia têm maior probabilidade de desenvolver N/V tardios. Em pacientes que recebem quimioterapia de alto potencial emetogênico, N/V tardios podem ser observados em 30% (antraciclinas e ciclofosfamida) até 90% (platinas), de 24 a 120 horas, com pico nos 3 primeiros dias. A prevenção se dá com utilização adequada de fármacos neste período. Estudos randomizados mostraram superioridade da combinação metoclopramida + corticóides, quando comparada ao placebo e ao corticóide isolado. A maioria dos estudos com antagonistas de 5-HT3 como droga única foi frustrante, o que sugere que o mecanismo da êmese tardia deva ter menos relação com a serotonina. Já a combinação de antagonistas de 5-HT3 + corticóides tem resultados equivalentes aos da combinação metoclopramida + corticóides, mas muito mais onerosa.

A administração oral de aprepitante em combinação com ondansetron e dexametasona mostrou prevenir náuseas e vômitos agudos e tardios associados à quimioterapia altamente emetogênica, incluindo cisplatina em dose elevada. Em dois estudos multicêntricos, randômicos, de grupos paralelos, duplos-cegos e controlados, o esquema com aprepitante foi comparado com a terapia padrão em 1.094 pacientes tratados com um esquema quimioterápico que incluía cisplatina. Em ambos os estudos, a inclusão do aprepitante trouxe benefício no controle de êmese.

Em quimioterapias de potencial emetogênico moderado ou baixo, corticóides ou metoclopramida costumam ser efetivos, na maioria dos casos. Nestes casos não há recomendação de profilaxia sistemática de êmese tardia.

DROGAS ANTIEMÉTICAS

Os diversos fármacos usados na profilaxia de êmese podem ser classificados como se segue. Os antagonistas de serotonina (ondansetron, dolasentron, ganisetron e topisetron) têm excelente perfil de toxicidade (basicamente cefaléia, constipação e, eventualmente, alteração transitória de provas de função hepática) e são usados com corticóides (dexametasona) aproximadamente 30 minutos antes da infusão dos fármacos citotóxicos. Formulações orais ou parenterais têm mesma eficácia. A prescrição correta prevê uso com intervalos fixos, ao invés da opção “se necessário”.

Fenotiazinas
Agem em receptores dopaminérgicos localizados na zona gatilho quimiorreceptora e em outros sítios no SNC e perifericamente. A escolha entre as fenotiazinas se baseia no perfil de efeitos adversos esperado. Fenotiazinas alifáticas (por ex.: clorpromazina) produzem sedação e efeitos anticolinérgicos, enquanto as piperazinas (por ex.: proclorperazina) produzem menos sedação, mas se associam mais freqüentemente com reações extrapiramidais.

Butirofenonas (droperidol e haloperidol)
Representam uma outra classe de antagonistas dos receptores dopaminérgicos, estrutural e funcionalmente relacionada com as fenotiazinas. Ambas podem produzir reações extrapiramidais, acatisia, sedação e hipotensão.

Antagonista do receptor dopaminérgico 2 (metoclopramida)
Esta benzamina substituída era considerada o antiemético mais efetivo para controle de êmese aguda até a introdução dos antagonistas de 5-HT3. Pode agir na zona gatilho quimiorreceptora e na periferia. Age também aumentando a pressão no esfíncter esofágico inferior e aumentando o esvaziamento gástrico. Pode provocar acatisia (em pacientes com mais de 30 anos) ou reações distônicas extrapiramidais (em pacientes com menos de 30 anos).

Antagonistas 5-HT3
Agem impedindo a serotonina, liberada pelas células enterocromafins da mucosa intestinal, de iniciar a transmissão aferente para o SNC via nervos vagais e simpáticos espinhais. O ondansetron possui atividade antiemética igual ou superior à da metoclopramida em altas doses, com perfil de toxicidade superior. Efeitos colaterais mais freqüentes são cefaléia, boca seca, constipação ou diarréia, fadiga e alterações assintomáticas transitórias em provas de função hepática.

Corticosteróides
São, às vezes, usados como agentes únicos contra quimioterapia leve a moderadamente emetogênica, porém mais freqüentemente participam de combinações de antieméticos. Seu mecanismo de ação não é muito claro. Talvez ajam sobre a atividade das prostaglandinas no cérebro.

Benzodiazepínicos
São adjuvantes valiosos no tratamento da ansiedade e N/V antecipatórios, especialmente em regimes altamente emetogênicos administrados a crianças. Não têm efeito antiemético intrínseco e devem ser sempre combinados com outros agentes.

RESGATE DE PACIENTES COM "ÊMESE REFRATÁRIA

Além dos cuidados clínicos apropriados (como hidratação, repouso e monitorização de sinais), a possibilidade de intensificar as doses de antagonistas de 5-HT3 e corticóides, assim como associação de benzodiazepínico ou outra classe de antieméticos deve ser considerada. A troca do antagonista de 5-HT3, mesmo que careça de fundamentação científica sólida, pode trazer impacto psicológico e algum benefício é descrito. A inclusão, em ciclos subseqüentes, da administração oral de aprepitante pode ser considerada.

LEITURA SUGERIDA

1. Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer: Results of the Perugia Consensus Conference. Ann Oncol 1998;9:811-819.
2. Bender CM, McDaniel RW, Murphy-Ende K et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs 2002;6:94-102.
3. Gralla R, Osoba D, Kris M et al. Recommendations for the Use of Antiemetics: Evidence-Based, Clinical Practice Guidelines. J of Clin Oncol 1999;17,2971.
4. Gralla R. Management of nausea and vomiting. In: Pazdur R, Coia L, Hoskins W, Wagman L. Cancer management: a multidisciplinary approach. Edition 2002;791-802.
5. Hesketh PJ, Kris MG, Gruberg SM et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:103-9.
6. Kaiser R, Brockmoller J. From Symptoms Management to a Rational Antiemetic Treatment Approach for Acute Cytiostatic Drug-Induced Nausea and Vomiting. Educational Book ASCO,2004;573-8.
7. National Comprehensive Cancer Network.Antiemesis. Version 1;2005. http://www.nccn.org