Dr. Daniel Cavalcanti |
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HEPATITE B
Manifestações extra-hepáticas ocorrem em aproximadamente 10 a 20% dos pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV). Muitas delas são mediadas por complexos imunes circulantes; no entanto, a natureza exata destes complexos imunes e sua patogênese permanecem obscuras.
Entre as principais manifestações extra-hepáticas do VHB estão: glomerulonefrite, vasculites (crioglobulinemia mista essencial, poliarterite nodosa) e síndrome de Gianotti-Crosti.
Glomerulonefrite
Relacionada ao HBV, é mais encontrada em crianças do sexo masculino e em áreas onde a infecção é endêmica. Sua prevalência é desconhecida. Diversos tipos de lesão glomerular foram descritos, sendo a glomerulonefrite membranosa e a glomerulonefrite membranoproliferativa as mais encontradas. A apresentação mais comum é através de síndrome nefrótica, com os pacientes apresentando pequeno risco de desenvolvimento de insuficiência renal.
História prévia de doença hepática é incomum. A doença hepática tende a ser mais moderada em pacientes com glomerulonefrite.
Prof. Dr. Raymundo Paraná |
O prognóstico parece favorável, pois, após dois anos de doença, 85% estarão em remissão e 95% o farão após 5 anos.
Este padrão benigno não é observado em adultos, nos quais a doença tem um caráter lento, mas quase inexoravelmente progressivo. O diagnóstico é baseado na sorologia para o HBV, na presença de glomerulonefrite por imunocomplexos encontrados em biópsia renal. Ademais, pode haver presença de depósitos de um ou mais antígenos relacionados ao HBV nos glomérulos revelados por estudos de imunoistoquímica.
O padrão sorológico mais comumente observado é o de positividade para HBsAg, HbeAg. Corticóides são inefetivos e podem piorar a doença renal por aumentarem a replicação viral. Freqüentemente, mas nem sempre, a resolução ocorre com a soroconversão AgHBe/Anti-HBe. Deste modo, o interferon mostrou-se efetivo na indução de remissão da doença renal associada ao VHB. Cerca de 30% dos pacientes progridem para falência renal e em torno de 10% necessitarão de diálise caso não tenham a replicação viral controlada.
Crioglobulinemia mista essencial
É uma doença sistêmica que envolve a deposição de imunocomplexos circulantes, principalmente em vasos sangüíneos de pequeno calibre. Atualmente, são descritos três tipos de crioglobulinemias: no tipo I as crioglobulinas consistem em uma única imunoglobulina monoclonal e há associação com doenças malignas imunoproliferativas; nos tipos II e III as crioglobulinas são mistas, sendo IgG policlonal e IgM monoclonal (fator reumatóide) no tipo II, e IgG e fator reumatóide policlonais no tipo III. A maioria das crioglobulinemias tipo II e III são classificadas como essenciais. As crioglobulinemias mistas secundárias, predominantemente do tipo III, ocorrem em doenças infecciosas, auto-imunes e em doenças crônicas do fígado. A crioglobulinemia mista secundária tipo II ocorre principalmente em associação com doenças malignas do sistema imune. A crioglobulinemia mista essencial tipo II (CME) é caracterizada por sintomas sistêmicos, apresentando a tríade clássica de púrpura palpável, artrite e fadiga. Pode acometer o sistema neurológico, com manifestações de neuropatia periférica. Nos rins, pode causar glomerulonefrite.
A prevalência de CME em pacientes portadores de doença hepática crônica é alta (41,5%), sendo maior entre infectados pelo VHC do que pelo VHB, 54,3% e 15%, respectivamente. Relatos de terapia da CME associada a infecção crônica pelo VHB são limitados, mas foram relatados casos de resposta ao tratamento com interferon-alfa em paciente com doença crônica por VHB associada à púrpura vasculítica.
Poliarterite Nodosa (PAN)
É uma das síndromes extra-hepáticas mais graves associadas com a infecção crônica pelo VHB. Em torno de 30 a 70% dos pacientes com PAN estão infectados pelo VHB. Acredita-se que a lesão vascular seja desencadeada por imunocomplexos envolvendo antígenos virais e anticorpos contra o VHB.
Vasos sangüíneos de médio e pequeno calibre são acometidos. Não há evidências da relação entre a gravidade da vasculite e a intensidade da doença hepática. A vasculite afeta vasos sangüíneos de todos os calibres e de múltiplos órgãos, incluindo coração, rins, sistema gastrointestinal, musculoesquelético, neurológico e pele.
A patogênese permanece incerta e a detecção de complexos imunes contendo HhsAg/Anti-HBs é bastante inconsistente. A doença possui um curso altamente variável. A mortalidade é significativa, apesar da terapia com corticosteróides e imunossupressores (ciclofosfamida) associada à plasmaférese (em torno de 20 a 45%). O papel dos novos antivirais no controle desta doença parece promissor, mas ainda faltam estudos com grandes séries de pacientes.
Sabe-se que corticosteróide e terapia imunossupressora possuem efeitos deletérios sobre a doença hepática subjacente pelo aumento causado na replicação viral. Além do risco adicional de exacerbação da hepatite após a suspensão destes agentes. Recentemente, a terapia combinada de antivirais e plasmaférese tem demonstrado eficácia.
Síndrome de Gianotti-Crosti
É fortemente associada à presença de AgHBs em crianças, particularmente nas menores de quatro anos de idade. Antígenos virais e complexos imunes provavelmente exercem papel na sua patogênese.
O quadro clínico é constituído de lesões cutâneas maculopapulares, eritematosas e simétricas sobre a face, região glútea, membros e, ocasionalmente, no tronco. A erupção das lesões dura 2 a 3 dias, mas a dermatite permanece por 15 a 20 dias. As mucosas e as superfícies antecubitais e poplíteas são poupadas. É comum a ocorrência de linfadenopatia axilar e inguinal.
HEPATITE C
Assim como outros tipos de hepatites virais, a infecção pelo vírus da hepatite C é uma doença sistêmica. Embora a maioria das manifestações esteja relacionada ao fígado, as manifestações extra-hepáticas são mais freqüentes na infecção pelo VHC do que nas infecções por vírus da hepatite A ou B.
Distúrbios da tireóide
São anormalidades comuns em pacientes portadores de hepatite C crônica, mesmo antes do início do tratamento com interferon. Entre estes distúrbios está o hipotireoidismo, presente em 3,1 a 5,5% dos pacientes, na maioria das vezes como resultado de tireoidite auto-imune.
Os anticorpos antitireóide são detectados em 5,2 a 12,5% dos pacientes com hepatite C, principalmente em mulheres idosas, nas quais a tireoidite de Hashimoto é bastante comum. Tireoidite auto-imune se desenvolve, mais habitualmente, em pacientes com anticorpos antitireóide (anti-TPO) preexistentes ao tratamento antiviral. Manifestações de auto-imunidade são mais freqüentes durante o tratamento com interferon (IFN) e podem desaparecer, ou mesmo persistir, com a suspensão da medicação.
Lichen planus (LP)
É uma erupção cutânea pouco comum, de pápulas pequenas, achatadas, poligonais, violáceas e pruriginosas. O envolvimento das mucosas ocorre freqüentemente, assim como o ungueal e da genitália. O anti-HCV está presente em 10 a 38% destes pacientes.
A prevalência da infecção pelo HCV em pacientes com LP varia consideravelmente, a depender da região estudada (4% no nordeste da França até 62% no Japão). Estudos realizados na Grã-Bretanha falharam em demonstrar tal associação. Estudo realizado na Itália com 263 pacientes portadores de lichen planus oral e 100 pacientes do grupo controle demonstrou que 23% dos primeiros eram positivos para anticorpos do HCV comparados a 3% no segundo grupo.
O lichen planus é mais freqüente em pacientes com doença hepática mais agressiva. O mecanismo pelo qual o VHC associa-se com o lichen planus não está claro, mas é maior a probabilidade de que seja mediado imunologicamente do que diretamente causado pelo próprio vírus, haja vista os numerosos relatos de exacerbação do lichen durante o tratamento com interferon.
Crioglobulinemia
É um distúrbio linfoproliferativo que ocorre em associação com uma variedade de infecções e doenças sistêmicas e que pode levar à deposição de complexos imunes circulantes em vasos sangüíneos de médios e pequenos calibres. Estes imunocomplexos têm a peculiaridade de se precipitar em baixas temperaturas. Apresentam-se pela tríade clássica: púrpura palpável, artralgia e fadiga, podendo acometer múltiplos órgãos. Evidências recentes apontam uma forte correlação entre infecção pelo VHC e crioglobulinemia. O anti-VHC é encontrado em 42 a 54% e o ARN-VHC em mais de 84% dos pacientes com crioglobulinemia tipo II. Ambos foram detectados em crioprecipitados, soro, sobrenadante e no endotélio vascular de biópsia de pele de pacientes com vasculite.
Crioglobulinas são encontradas em 19 a 54% dos pacientes com hepatite C, particularmente nos cirróticos, com sintomas ocorrendo em 25% destes e mais comumente em pacientes com altas viremias. O genótipo viral não demonstrou possuir importância para o prognóstico. O tratamento com interferon mostrou-se capaz de reduzir e até mesmo eliminar as crioglobulinas da circulação, melhora das lesões cutâneas e dos sintomas, além de redução do ARN viral. A melhora clínica nem sempre está associada com a resposta antiviral, e vice-versa. No entanto, a persistente negativização do RNA-HCV e normalização da ALT são associadas com negativização sustentada das crioglobulinas, mas recidivas tardias de viremia com o ressurgimento da crioglobulinemia são comuns.
Glomerulonefrite (GN)
A infecção pelo VHC tem sido associada com glomerulonefrite membranoproliferativa (GMP) e síndrome nefrótica. A associação com GN é bem maior na presença de crioglobulinemia, com 98 a 100% dos pacientes apresentando anticorpos anti-VHC. O ARN do VHC e o anticorpo anti-VHC têm sido encontrados tanto em complexos imunes quanto em crioprecipitados de pacientes com GMP e proteinúria de faixa nefrótica, assim como nos glomérulos destes.
O tratamento com interferon reduz a proteinúria em paralelo à queda da viremia. No entanto, a função renal não retorna à normalidade e a recidiva da viremia e da GMP é comum com a interrupção do tratamento. Sugere-se que altas doses de IFN são mais efetivas para estes pacientes.
Artralgia
Está presente em torno de 50% dos pacientes com hepatite C crônica e crioglobulinemia, uma prevalência similar àquela encontrada em pacientes com CME e sorologia ignorada com relação ao VHC. Possui caráter, geralmente, intermitente. Manifestações reumatológicas e marcadores de auto-imunidade são comuns na hepatite C crônica e um grande número de quadros reumatológicos tem sido reconhecido em conjunto a infecção pelo HCV, dentre estes, polimiosite, dermatomiosite, síndrome de Behçet, síndrome antifosfolipídio e fibromialgia, mesmo na ausência de CME.
Em um estudo realizado em Israel com 90 pacientes infectados pelo HCV, 31% referiram sintomas musculoesqueléticos, com baixa associação com CME (11%). Artralgia e altos títulos de fator reumatóide são comuns em pacientes com hepatite C crônica e CME. O envolvimento das articulações é freqüentemente não-migratório e simétrico. As áreas de acometimento mais comum são os tornozelos, pulsos, cotovelos e pododáctilos. Ocasionalmente, pacientes são tratados para artrite reumatóide antes do diagnóstico de hepatite C. Não há evidência de sinovite ou deposição de complexos imunes nas articulações. Assim, a causa dos sintomas articulares permanece obscura.
O tratamento com interferon leva a melhora do quadro clínico em alguns casos, presumidamente como resultado da diminuição da carga viral e das crioglobulinas séricas. São necessários mais estudos acerca do resultado positivo da adição de ribavirina nestes casos. Em outros pacientes, devido ao efeito adverso do interferon, pode ocorrer piora do quadro, com intensificação da artralgia e mialgia. Foi observada resposta aos antiinflamatórios não-esteróides, aos corticóides orais em baixas doses e à hidroxicloroquina.
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