Naropin® Cloridrato de ropivacaína 2 mg/ml, 7,5 mg/ml e 10 mg/ml Anestésico Local - Sem Conservantes FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES: NAROPIN® POLYAMP®: Solução estéril injetável 2 mg/ml (0,2%), 7,5 mg/ml (0,75%): Embalagens com 5 ampolas contendo 20 ml, em estojos individuais estéreis. Solução estéril injetável 10 mg/ml (1%): Embalagens com 5 ampolas contendo 10 ml ou 20 ml, em estojos individuais estéreis. Apresentações estéreis até a abertura da embalagem. NÃO USAR POR VIA INTRAVENOSA. NAROPIN® POLYBAG®: solução estéril injetável para infusão via peridural 2 mg/ml (0,2%). Embalagem com 5 bolsas contendo 100 ml, em estojos individuais estéreis. Apresentação estéril até a abertura da embalagem. USO EXCLUSIVAMENTE PARA INFUSÃO VIA PERIDURAL. A formulação é embalada em ampolas plásticas (POLYAMP®) e bolsas de infusão (POLYBAG®) para uso único. As ampolas são desenhadas para ajuste às seringas do tipo Luer Lock e Luer Fit. USO ADULTO - COMPOSIÇÃO: Cada ml contém - Cloridrato de ropivacaína : (0,2%) 2,0 mg ou (0,75 %) 7,5 mg ou (1%) 10,0 mg - Excipientes q.s.p.: ......... 1 ml. Excipientes: cloreto de sódio, água para injeção, hidróxido de sódio/ácido clorídrico. USO HOSPITALAR E/OU PROFISSIONAL: As ampolas e bolsas de NAROPIN não devem ser reautoclavadas. Embalagens em estojos individuais estéreis devem ser empregadas quando a manipulação em condições estéreis for desejada. Não contém conservantes. Não reutilizar as embalagens ou sobras da solução. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO: Conservar em temperatura inferior à 30ºC. Não congelar. Proteger da luz e umidade. PRAZO DE VALIDADE: Vide cartucho. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. INFORMAÇÕES TÉCNICAS - CARACTERÍSTICAS: NAROPIN é uma solução para injeção/infusão, estéril, isotônica, isobárica e aquosa. O pH da solução é ajustado para 4,0-6,0 com hidróxido de sódio ou ácido clorídrico. A solução não contém conservantes, portanto destina-se a administração única. Propriedades Farmacodinâmicas - A ropivacaína é um anestésico local do tipo amida de longa duração com efeitos anestésico e analgésico. A administração de altas doses produz anestesia cirúrgica, enquanto que em baixas doses, produz bloqueio sensitivo (analgesia) com bloqueio motor limitado e não progressivo. O início e a duração do efeito anestésico local de NAROPIN dependem da dose e do local de administração enquanto que a presença de um vasoconstritor (ex.: epinefrina) tem pouca ou nenhuma influência. A ropivacaína, como outros anestésicos locais, causa bloqueio reversível da propagação do impulso pelas fibras nervosas, impedindo a entrada dos íons sódio através da membrana celular. Os anestésicos locais podem apresentar efeitos similares em outras membranas excitáveis, como por exemplo no cérebro e miocárdio. Se quantidades excessivas da droga alcançarem a circulação sistêmica, sintomas e sinais de toxicidade podem aparecer, provenientes dos sistemas nervoso central e cardiovascular. Os efeitos sobre o coração, medidos in vivo em estudos em animais, mostraram que a toxicidade cardíaca da ropivacaína é menor que a da bupivacaína. Ovelhas prenhes não apresentaram sensibilidade maior aos efeitos sistêmicos tóxicos da ropivacaína do que as ovelhas não prenhes. Voluntários sadios expostos a infusões intravenosas de doses tóxicas para o SNC mostraram significantemente menos efeitos cardíacos após a ropivacaína do que após a bupivacaína. Efeitos cardiovasculares indiretos (hipotensão, bradicardia) podem ocorrer após a administração peridural, dependendo da extensão do bloqueio simpático concomitante. Propriedades Farmacocinéticas - A ropivacaína tem um centro quiral e é o S-(-)-enantiômero puro. A ropivacaína possui pKa de 8,1 e razão de distribuição de 141 (25oC n-octanol/tampão fosfato pH 7,4). Os metabólitos têm atividade farmacológica menor que a ropivacaína. A concentração plasmática depende da dose, via de administração e vascularização no local da injeção. A ropivacaína apresenta farmacocinética linear e a concentração plasmática máxima é proporcional à dose. A ropivacaína apresenta, após administração peridural, absorção completa e bifásica, sendo as meias-vidas de 14 min e 4 horas. A absorção lenta é um fator limitante na eliminação da ropivacaína, o que explica a maior meia-vida de eliminação aparente após a administração peridural, que por via intravenosa. A ropivacaína apresenta depuração plasmática total média de 440 ml/min, depuração de fração livre de 8 l/min, depuração renal de 1 ml/min, volume de distribuição no estado de equilíbrio de 47 litros e meia-vida de eliminação terminal de 1,8 h após a administração i.v.. A ropivacaína tem uma razão de extração hepática intermediária de aproximadamente 0,4. Está principalmente ligada a aa1-glicoproteína ácida no plasma, sendo de aproximadamente 6% a fração não-ligada. Aumento das concentrações plasmáticas totais foi observado durante infusão peridural contínua e interescalênica, relacionado ao aumento pós-operatório da a1-glicoproteína ácida. Variações na concentração da fração não-ligada, isto é, farmacologicamente ativa, foram muito menores do que na concentração plasmática total. A ropivacaína é extensivamente metabolizada no fígado em 3-hidroxi-ropivacaína, principalmente por hidroxilação aromática mediada pelo citocromo P4501A2 e em PPX por N-desalquilação mediada pela CYP3A4. Após administração intravenosa única, 37% da dose total é excretado na urina como 3-hidroxi-ropivacaína livre e conjugada, o metabólito principal. Concentrações baixas de 3-hidroxi-ropivacaína foram encontradas no plasma. A excreção urinária de PPX e outros metabólitos representa menos de 3% da dose. Durante a infusão peridural, tanto o PPX como a 3-hidroxi-ropivacaína são os principais metabólitos excretados na urina. A concentração total de PPX no plasma foi cerca de metade da concentração de ropivacaína total; entretanto, as concentrações médias de PPX foram cerca de 7 a 9 vezes maiores que a da ropivacaína livre após infusão peridural contínua por até 72 horas. O limiar para concentrações plasmáticas de PPX livre tóxicas para o SNC em ratos é cerca de 12 vezes maior que aquele para a ropivacaína. A ropivacaína atravessa a placenta imediatamente e o equilíbrio em relação à concentração livre será rapidamente alcançado. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas no feto é menor do que na mãe, o que resulta em menores concentrações plasmáticas no feto. Não há evidências de racemização in vivo da ropivacaína. Dados de segurança pré-clínicos - Baseado em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses únicas e repetidas, toxicidade reprodutiva, potencial mutagênico e toxicidade local, nenhum risco foi identificado para humanos além daqueles que podem ser esperados com relação à ação farmacodinâmica de altas doses de ropivacaína (por exemplo, sinais SNC, incluindo convulsões e cardiotoxicidade). INDICAÇÕES: NAROPIN está indicado para: Anestesia em cirurgia: - bloqueio peridural, incluindo cesárea; - bloqueio nervoso maior; - bloqueios infiltrativos e do campo operatório. Estados dolorosos agudos: - infusão peridural contínua ou administração intermitente em bolo, como por exemplo em dor pós-operatória ou trabalho de parto; - bloqueios infiltrativos e do campo operatório; - injeção intra-articular. CONTRA-INDICAÇÕES: Hipersensibilidade aos anestésicos locais do tipo amida. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: Os procedimentos anestésicos regionais devem sempre ser realizados em local com pessoal, equipamentos e medicamentos adequados para monitorização e ressuscitação de emergência. Os pacientes que serão submetidos a bloqueios maiores devem estar em ótimas condições e ter um acesso venoso instalado antes do início do bloqueio. O médico responsável deverá tomar as precauções necessárias para evitar a administração intravascular (ver item Posologia e Modo de Usar), ser devidamente treinado e estar familiarizado com o diagnóstico e tratamento de efeitos colaterais, toxicidade sistêmica e outras complicações (ver item Superdosagem). O bloqueio nervoso periférico maior pode implicar na administração de grande volume de anestésico local em áreas altamente vascularizadas frequentemente perto de grandes vasos aonde existe um risco aumentado de injeção intravascular e/ou absorção sistêmica rápida, a qual pode desencadear altas concentrações plasmáticas. Certos procedimentos anestésicos locais, tais como injeção nas regiões da cabeça e pescoço, podem estar associados com uma maior freqüência de reações adversas graves, independentemente do anestésico local utilizado. Pacientes em condição geral debilitada devida à idade ou outros fatores, tais como bloqueio parcial ou completo da condução cardíaca, hepatopatia avançada ou disfunção renal severa, requerem especial atenção, embora a anestesia regional seja frequentemente a técnica anestésica ótima nesses pacientes. A ropivacaína é metabolizada pelo fígado, portanto, deve ser usada com cuidado em pacientes com hepatopatia grave. Pode ser necessário reduzir as doses repetidas devido à demora na eliminação. Geralmente não é necessário modificar a dose em pacientes com insuficiência renal, quando NAROPIN é utilizado em dose única ou em tratamento de curta duração. A acidose e redução da concentração das proteínas plasmáticas, frequentemente observadas em pacientes com insuficiência renal crônica, podem aumentar o risco de toxicidade sistêmica (ver item Posologia e Modo de Usar). A anestesia peridural pode ocasionar hipotensão e bradicardia. O risco de tais efeitos pode ser reduzido, por exemplo, pela expansão volêmica ou pela injeção de um vasopressor. A hipotensão deve ser tratada imediatamente com, por exemplo, 5-10 mg de efedrina por via intravenosa, sendo repetidos se necessário. Quando NAROPIN é administrado como injeção intra-articular recomenda-se cautela quando há suspeita de traumatismo articular recente maior ou quando pelo procedimento cirúrgico houver formação de superfícies cruentas extensas no interior da articulação, uma vez que isto pode acelerar a absorção e resultar em concentrações plasmáticas maiores. A administração prolongada de ropivacaína deve ser evitada em pacientes tratados com inibidores potentes da CYP1A2 como a fluvoxamina e a enoxacina (ver item Interações Medicamentosas). Efeitos sobre a capacidade de dirigir autos e operar máquinas - Além do efeito anestésico direto, os anestésicos locais podem ter efeitos muito leves na função mental e coordenação até mesmo na ausência evidente de toxicidade do SNC e podem, temporariamente, prejudicar a locomoção e vigília. Uso durante a gravidez e lactação - Gravidez: Exceto pelo uso obstétrico, não existem dados adequados sobre o uso de ropivacaína durante a gestação. Estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à gestação, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Lactação: Não existem estudos sobre a excreção de ropivacaína ou de seus metabólitos no leite humano. Baseado na relação leite/concentração plasmática em ratas, a dose diária estimada para um filhote é de aproximadamente 4% da dose administrada à mãe. Assumindo que a relação em humanos é da mesma grandeza, a dose total de ropivacaína a qual o recém-nascido é exposto pelo aleitamento é bem menor que a exposição no útero em mulheres grávidas de termo. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: A ropivacaína deve ser usada com cuidado em pacientes sob tratamento com outros anestésicos locais ou outras substâncias estruturalmente relacionadas com os anestésicos locais do tipo amida, como por exemplo certos antiarrítmicos como a lidocaína e a mexiletina, uma vez que os efeitos sistêmicos tóxicos são aditivos. Em voluntários sadios, a depuração da ropivacaína foi reduzida em até 77% durante a administração concomitante de fluvoxamina, um inibidor competitivo potente da P4501A2. A CYP1A2 está envolvida na formação da 3-hidroxi-ropivacaína, um metabólito importante. Portanto, inibidores potentes da CYP1A2 como a fluvoxamina e a enoxacina, administrados concomitantemente com NAROPIN, podem causar uma interação medicamentosa que leva ao aumento da concentração plasmática de ropivacaína. Portanto, a administração da ropivacaína a longo prazo deve ser evitada em pacientes tratados com inibidores potentes da CYP1A2 como a fluvoxamina e a enoxacina (ver item Precauções e Advertências). Incompatibilidades: a alcalinização pode causar precipitação, pois a ropivacaína é pouco solúvel em pH superior a 6. REAÇÕES ADVERSAS - Geral: O perfil de reações adversas da ropivacaína é similar ao dos outros anestésicos locais de longa duração do tipo amida. Como para outros anestésicos locais, os efeitos colaterais relatados após o uso de NAROPIN incluem efeitos fisiológicos do bloqueio nervoso propriamente, como hipotensão, bradicardia e retenção urinária após bloqueio peridural e eventos causados diretamente pela introdução da agulha (ex.: hematoma espinhal, cefaléia após punção pós-dural) ou indiretamente pela introdução de microrganismos (ex.: meningite e abscesso peridural). As reações adversas mencionadas abaixo incluem não apenas as reações causadas pelo fármaco, mas também efeitos colaterais fisiológicos frequentemente associados. A porcentagem esperada de pacientes que apresentam reações adversas varia com a via de administração de NAROPIN. Reações adversas sistêmicas de NAROPIN ocorrem, em geral, por administração intravascular acidental, dose excessiva ou absorção rápida. Reações adversas (de todos os tipos de bloqueio) - Muito comum (>1/10): Transtorno vascular: hipotensão. Transtorno gastrointestinal: náusea.Comum (> 1/100): Transtorno do sistema nervoso: parestesia, vertigem, cefaléia*. Transtorno cardíaco: bradicardia, taquicardia.Transtorno vascular: hipertensão. Transtorno gastrointestinal: vômito*. Transtorno renal e urinário: retenção urinária*. Transtornos gerais e no local de aplicação: hipertermia, rigor, lombalgia. Incomum (> 1/1000): Transtorno psiquiátrico: ansiedade. Transtorno do sistema nervoso: sintomas de toxicidade do SNC (convulsões, convulsões do tipo grande mal, crises epilépticas, alucinações, parestesia perioral, dormência da língua, hiperacusia, zumbidos, alterações visuais, disartria, contratura muscular, tremor)**, hipoestesia*. Transtorno vascular: síncope*. Transtorno respiratório, torácico e do mediastino: dispnéia*. Transtornos gerais e no local de aplicação: hipotermia*. Rara (> 1/10.000): Transtorno cardíaco: parada cardíaca, arritmia cardíaca. Transtorno geral e no local de aplicação: reações alérgicas (reações anafiláticas, edema angioneurótico e urticária). * Estas reações são mais freqüentes após anestesia espinhal. ** Estes sintomas ocorrem, em geral, por injeção intravascular acidental, superdosagem ou absorção rápida (ver item Superdosagem). Reações adversas relacionadas à classe terapêutica - Esta seção inclui complicações relacionadas com a técnica anestésica independente do anestésico local utilizado. Complicações neurológicas - Neuropatia e disfunção medular (ex.: síndrome da artéria espinhal anterior, aracnoidites, síndrome da cauda eqüina) têm sido associadas a anestesia peridural. Bloqueio espinhal total - O bloqueio espinhal total pode ocorrer se a dose epidural é inadvertidamente administrada intratecal. POSOLOGIA E MODO DE USAR: NAROPIN deverá apenas ser utilizado por ou sob a supervisão de médicos experientes em anestesia regional. A tabela 1 é um guia das doses para os bloqueios mais usados. A dose deve ser baseada na experiência do anestesista e na condição física do paciente. Em geral, a anestesia cirúrgica (ex.: administração peridural) requer o uso de altas concentrações e doses. Para analgesia recomenda-se o uso de NAROPIN 2 mg/ml, exceto para a administração intra-articular onde NAROPIN 7,5 mg/ml é recomendado. As doses apresentadas na tabela acima são aquelas consideradas como necessárias à produção de bloqueio com sucesso, devendo ser utilizadas como guia para uso em adultos. Podem ocorrer variações individuais no início e duração do efeito. Os dados mostram a faixa de dose média necessária. Para outras técnicas de anestesia local, literatura padrão deve ser consultada. A fim de evitar a injeção intravascular recomenda-se aspiração cuidadosa antes e durante a administração da dose principal, a qual deve ser injetada lentamente ou em doses crescentes, na velocidade de 25-50 mg/min, sempre observando atentamente as funções vitais do paciente e mantendo contato verbal. Quando se pretende administrar uma dose peridural, recomenda-se uma dose teste de 3-5 ml de lidocaína (Xylocaína 1-2%) com adrenalina. A injeção intravascular acidental pode ser reconhecida pelo aumento temporário da freqüência cardíaca e em caso de injeção intratecal acidental, por sinais de bloqueio espinhal. A injeção deve ser interrompida imediatamente se ocorrerem sintomas tóxicos. Em bloqueio peridural para cirurgia, doses únicas de até 250 mg de ropivacaína foram usadas e são bem toleradas. Quando bloqueios peridurais prolongados são utilizados, tanto por infusão contínua como por administração em bolo repetidas, devem ser considerados os riscos de indução de lesão neural ou concentrações tóxicas plasmáticas. A experiência até a presente data indica que a dose acumulada de aproximadamente 800 mg de ropivacaína/24 horas é bem tolerada em adultos, assim como infusão peridural contínua pós-operatória de até 28 mg/h por 72 horas. Para o tratamento da dor pós-operatória recomenda-se a seguinte técnica: a menos que seja instalado antes da operação, induzir o bloqueio peridural com NAROPIN 7,5 mg/ml (0,75%) pelo catéter peridural colocado antes da operação. A analgesia é mantida com NAROPIN infusão 2 mg/ml (0,2%). Os estudos clínicos demonstraram que velocidades de infusão de 6-14 ml/h (12-28 mg/h), proporcionam analgesia adequada com somente leve bloqueio motor não-progressivo na maioria dos casos de dor pós-operatória de grau moderado a grave. Com essa técnica, foi observada redução significativa da necessidade de opióides. Em estudos clínicos, uma infusão peridural de NAROPIN 2 mg/ml isolado ou associado a fentanila 1-4 mcg/ml foi administrada por até 72 horas para o controle da dor pós-operatória. NAROPIN 2 mg/ml (6-14 ml/h) forneceu alívio da dor adequado para a maioria dos pacientes. A combinação de NAROPIN e fentanila forneceu melhor alívio da dor, mas causou efeitos colaterais de opióides. Concentrações acima de 10 mg/ml não estão bem documentadas para uso em cesárea. Quando bloqueios periféricos nervosos prolongados são aplicados, seja por infusão contínua ou através de injeções repetidas, os riscos de atingir a concentração plasmática tóxica ou induzir lesão neural local, devem ser considerados. Até que se obtenha maior experiência, NAROPIN não está recomendado para crianças abaixo de 12 anos. NAROPIN solução para infusão em bolsas plásticas (POLYBAGÒ) é quimicamente e fisicamente compatível com as seguintes drogas: Concentração de Naropin: 1-2 mg/ml Aditivo - Concentração Citrato de fentanila Citrato de sufentanila Sulfato de morfina Cloridrato de clonidina 1,0 – 10,0 mcg/ml 0,4 – 4,0 mcg/ml 20,0 – 100,0 mcg/ml 5,0 – 50,0 mcg/ml As misturas são quimicamente e fisicamente estáveis por 30 dias a 30°C. Do ponto de vista microbiológico, as misturas devem ser usadas imediatamente. Em caso contrário, os tempos de estocagem e as condições antes do uso são responsabilidade do usuário. SUPERDOSAGEM - Sinais e sintomas: Reações sistêmicas tóxicas envolvem, primariamente, o sistema nervoso central (SNC) e o sistema cardiovascular. Tais reações são causadas pela alta concentração sangüínea do anestésico local, que pode ocorrer devido a administração intravascular (acidental), superdosagem ou por absorção excepcionalmente rápida de áreas altamente vascularizadas (ver item Precauções e Advertências). As reações do SNC são similares para todos os anestésicos locais do tipo amida, enquanto que as reações cardíacas são mais dependentes do fármaco, tanto quantitativamente quanto qualitativamente. A injeção intravascular acidental de anestésicos locais pode causar efeitos tóxicos imediatos (dentro de segundos a poucos minutos). Na ocorrência de superdosagem, a toxicidade sistêmica aparece mais tarde (15-60 minutos após a injeção) por causa do aumento mais lento da concentração sangüínea do anestésico local. A toxicidade do sistema nervoso central é uma resposta gradual com sinais e sintomas de gravidade crescente. Em geral, os primeiros sintomas são: alucinações, parestesia perioral, dormência da língua, hiperacusia, zumbidos e alterações visuais. Disartria, contraturas musculares ou tremores são mais graves e precedem o início de convulsões generalizadas. Estes sinais não devem ser confundidos com comportamento neurótico. Em seqüência, podem ocorrer inconsciência e convulsões do tipo grande mal, podendo durar de poucos segundos até muitos minutos. Hipóxia e hipercarbia ocorrem rapidamente durante as convulsões devido ao aumento da atividade muscular, em conjunto com a interferência com a respiração. Em casos graves, pode ocorrer até apnéia. A acidose aumenta e prolonga os efeitos tóxicos dos anestésicos locais. A recuperação segue-se à redistribuição do anestésico local do sistema nervoso central e subsequente metabolismo e excreção. A recuperação pode ser rápida, a menos que tenha sido administrada grande quantidade do anestésico. A toxicidade cardiovascular indica uma situação mais grave e, em geral, é precedida por sinais de toxicidade no SNC, exceto se o paciente estiver recebendo um anestésico geral ou estiver profundamente sedado com benzodiazepínicos ou barbitúricos. Podem ocorrer hipotensão, bradicardia, arritmia e até mesmo parada cardíaca como resultado de altas concentrações sistêmicas de anestésicos locais. Tratamento: Em caso de sinais de toxicidade sistêmica, a administração deve ser interrompida imediatamente. Na ocorrência de convulsões, tratamento será necessário, de maneira a manter a oxigenação, eliminar as convulsões e manter a circulação. Deve-se administrar oxigênio e, quando necessário, ventilação assistida (máscara e bolsa ou intubação traqueal). Se as convulsões não pararem espontaneamente dentro de 15-20 segundos, administrar intravenosamente um anticonvulsivante. O tiopental sódico na dose de 1,3 mg/kg (i.v.) elimina as convulsões rapidamente. Embora a ação seja lenta, alternativamente pode-se usar diazepam na dose de 0,1 mg/kg (i.v.). Convulsões prolongadas podem prejudicar a ventilação e a oxigenação do paciente. Neste caso, a administração de um relaxante muscular (por exemplo: succinilcolina, 1 mg/kg) irá eliminar as convulsões rapidamente de forma que a ventilação e a oxigenação possam ser controladas. A intubação traqueal deve ser considerada em tais situações. Se a depressão cardiovascular é evidente (hipotensão, bradicardia), deve-se administrar 5-10 mg de efedrina (i.v.) e, se necessário, repetir a aplicação após 2-3 minutos. Em caso de parada circulatória, instituir ressuscitação cardiopulmonar imediatamente. Adequada oxigenação e ventilação e suporte cardiovascular, bem como o tratamento da acidose são de importância vital. PACIENTES IDOSOS - Vide Precauções e Advertências. PRODUTO NOVO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO SUA EFICÁCIA E SUA SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVERÁ SER NOTIFICADO. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. MS - 1.1618.0094 Farm. Resp.: Dra. Daniela M. Castanho - CRF - SP nº 19.097 Produzido por: AstraZeneca AB - Suécia para AstraZeneca do Brasil Ltda. Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000 CNPJ 60.318.797/0001-00 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO HOSPITALAR E/OU PROFISSIONAL Indústria Brasileira Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho. Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo AstraZeneca. Versão 9 Outubro/02