Prof. Dr. Hélio S. Sader |
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Nos últimos dez anos assistimos a uma grande diminuição nos investimentos destinados a pesquisa e desenvolvimento de novos antibióticos (refiro-me a antibacterianos). O alto investimento necessário (cerca de 800 milhões de dólares, em média), associado a um retorno financeiro limitado quando comparado com outros tipos de drogas, parecem ser os principais fatores responsáveis por essa importante queda nos investimentos das grandes companhias farmacêuticas. Muitas delas, como por exemplo Roche e Bristol-Myers Squibb, fecharam completamente o setor de pesquisa de novos antibióticos. Na verdade, as poucas companhias que continuam ativas nesse setor são AstraZeneca, GSK, Johnson & Johnson, Pfizer e Wyeth, além de pequenas novas companhias, como a americana Cubist, por exemplo. Além disso, as pequenas companhias de biotecnologia, que são responsáveis pela descoberta de grande parte das novas moléculas, também estão encontrando grande dificuldade em atrair investimentos para essa área. Como resultado, um número bastante restrito de “novos” antibióticos será lançado nos próximos anos.
A maioria dos antibióticos lançados recentemente ou que serão lançados nos próximos anos atua principalmente, ou exclusivamente, contra bactérias Gram-positivas.
Isso se deve a dois fatores principais:
1. A resistência de cocos Gram-positivos representava o mais importante problema de resistência bacteriana, especialmente nos EUA e Europa, no início da década de 1990, época em que os antibióticos que estão sendo lançados agora começaram a ser desenvolvidos; e
2. Parece que a descoberta de antibióticos ativos contra bactérias Gram-negativas multirresistentes, como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. por exemplo, é bem mais difícil.
Os últimos antibióticos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) para uso clínico nos EUA foram gemifloxacina (Factive®, Osciant Pharmaceuticals, EUA), daptomicina (Cubicin®, Cubist, EUA) e tigeciclina (Tygacil®, Wyeth, EUA).
A gemifloxacina (Factive®, Osciant Pharmaceuticals, EUA) é uma fluoroquinolona sintética bem mais potente contra bactérias Gram-positivas, mesmo comparada com as “fluoroquinolonas respiratórias”. Gemifloxacina (MIC50 e MIC90 de 0,03 µg/ml) é cerca de 8 a 16 vezes mais potente que gatifloxacina (MIC50, 0,25 e MIC90, 0,5 µg/ml) e cerca de 32 vezes mais potente que levofloxacina (MIC50 e MIC90 de 1 µg/m) contra pneumococo. Como as demais fluoroquinolonas respiratórias, gemifloxacina é extremamente ativa contra Haemophilus influenzae (MIC90, 0,015 µg/ml) e contra os três principais organismos responsáveis por pneumonia atípica: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella pneumophila. Nos EUA, a gemifloxacina foi aprovada para tratamento de pneumonia comunitária (PAC) e exacerbação aguda de bronquite crônica (EABC). Sua atividade contra bactérias Gram-negativas é semelhante àquela apresentada pelas “fluoroquinolonas respiratórias”.
A gemifloxacina está disponível apenas para uso oral (comprimidos) nos EUA. Apresenta excelente absorção e distribuição na grande maioria dos tecidos e órgãos. Cerca de 30% é excretado na forma ativa pela urina e seu metabolismo é tanto renal como hepático. Porém, os estudos clínicos não demonstraram interação entre gemifloxacina e outras drogas de metabolismo hepático, como teofilina, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. O sistema enzimático hepático utilizado por gemifloxacina parece ser diferente daquele utilizado por essas drogas. A gemifloxacina apresenta meia-vida bastante longa (cerca de 8 horas), permitindo assim posologia de uma vez ao dia. Os estudos clínicos mostraram excelentes resultados no tratamento de PAC e EABC.
O principal efeito colateral encontrado nos ensaios clínicos foi “rash” cutâneo. Interessantemente, a freqüência desse evento variou com a idade do paciente, sendo mais freqüente em pacientes com 18 a 39 anos de idade (6,7%) e menos freqüente em indivíduos com mais de 65 anos (1,8%), que são os pacientes mais freqüentemente acometidos por EABC. Outros efeitos colaterais incluem diarréia (5,1%), cefaléia (4,5%) e náusea (3,9%). De maneira geral, “rash” foi encontrado em 3,6% dos pacientes submetidos aos ensaios clínicos.
A daptomicina (Cubicin®, Cubist, EUA) foi lançada nos EUA em setembro de 2003 para tratamento de infecções de pele e tecidos moles causadas por cocos Gram-positivos (estafilococos, enterococos e estreptococos beta-hemolíticos). Estudos clínicos avaliando daptomicina para o tratamento de endocardite bacteriana já se encontram em fase final e a daptomicina tem apresentado bons resultados, devendo também ser aprovada para essa indicação. A daptomicina é um lipopeptídeo que apresenta mecanismo de ação bastante distinto dos glicopeptídeos vancomicina e teicoplanina. Dessa maneira, não tem sido detectada resistência cruzada com esses antibióticos ou mesmo com outros antibióticos ativos contra bactérias Gram-positivas, tais como linezolida, b-lactâmicos, quinopristina/dalfopristina ou dalbavancina. Além disso, daptomicina apresenta potente atividade bactericida (concentração-dependente) contra esses patógenos, incluindo enterococo. Essa atividade bactericida representa uma excelente característica para o tratamento de endocardites causadas por estafilococos e infecções sistêmicas causadas por enterococos.
Daptomicina apresenta excelente atividade in vitro contra estafilococos sensíveis e resistentes à oxacilina, enterococos sensíveis e resistentes à vancomicina e estreptococos sensíveis e resistentes aos b-lactâmicos. Em resumo, resistência à oxacilina, vancomicina ou b-lactâmicos não afeta a atividade da daptomicina contra estafilococos, enterococos ou estreptococos, respectivamente. Apesar de apresentar excelente atividade in vitro contra pneumococo, a daptomicina é inativada pelo surfactante pulmonar, não podendo dessa maneira ser utilizada no tratamento de pneumonia.
A daptomicina está disponível apenas em apresentação endovenosa, apresenta meia-vida de 8-9 horas, permitindo assim administração uma vez ao dia. Daptomicina apresenta alta taxa de ligação protéica (92%) e excreção predominantemente renal. Cerca de 80% é excretada pelo rim, sendo 2/3 destes (cerca de 50% do total) na forma ativa. Dessa maneira, é necessário ajuste da dose nos casos de insuficiência renal grave (clearance <30%). O principal efeito colateral encontrado em estudos com animais foi miopatia de músculos esqueléticos. A miopatia parece estar relacionada à freqüência de doses, ou seja, a concentração de vale, como os aminoglicosídeos. Como se trata de uma droga com atividade bactericida concentração-dependente, a administração uma vez ao dia irá propiciar mais atividade bactericida e menor chance de toxicidade muscular. De qualquer forma, é recomendado acompanhamento das enzimas musculares (CPK), especialmente em tratamentos prolongados com altas doses.
A tigeciclina (Tygacil®, Wyeth, EUA) é o mais recente antibiótico lançado nos EUA (agosto de 2005). A tigeciclina foi aprovada para tratamento de infecções de pele e tecidos moles, e está sendo avaliada para tratamento de infecções intra-abdominais e pulmonares. A tigeciclina é uma glicilciclina derivada da minociclina. Dessa maneira, apresenta mecanismo de ação semelhante à tetraciclina. Porém, a tigeciclina apresenta uma ligação ao ribossomo bacteriano bem mais forte que tetraciclina ou minociclina, sendo assim ativa contra bactérias resistentes a esses antimicrobianos. Outro importante mecanismo de resistência às tetraciclinas é o efluxo ativo pelas chamadas bombas de efluxo; porém, as bombas ativas contra as tetraciclinas não reconhecem a tigeciclina como substrato. Vários estudos têm demonstrado que a tigeciclina é ativa contra bactérias resistentes a tetraciclina e minociclina, independente do mecanismo de resistência.
A tigeciclina apresenta potente atividade in vitro contra cocos Gram-positivos, bacilos Gram-negativos (exceto Pseudomonas aeruginosa e Proteus mirabilis) e a maioria dos anaeróbios de importância clínica. Sua atividade contra cocos Gram-positivos não é afetada pela resistência aos b-lactâmicos ou glicopeptídeos, sendo assim ativa contra estafilococos resistentes à oxacilina, enterococos resistentes à vancomicina e estreptococos resistentes às penicilinas ou cefalosporinas. Com relação aos Gram-negativos, apresenta excelente atividade contra a grande maioria das enterobactérias, exceto P. mirabilis, e sua atividade não é afetada por outros mecanismos de resistência freqüentes nesses patógenos, como produção de b-lactamases de espectro ampliado (ESBL) ou b-lactamases cromossômicas. Também não ocorre resistência cruzada com fluoroquinolonas, aminoglicosídeos ou tetraciclinas.
A tigeciclina apresenta também excelente atividade in vitro contra alguns bacilos Gram-negativos não-fermentadores da glicose, como Acinetobacter spp. e Stenotrophomonas maltophilia; porém, apresenta baixa atividade contra P. aeruginosa. Apresenta também excelente atividade contra bactérias anaeróbias, incluindo o grupo Bacteroides fragilis e o Clostridium difficile.
A tigeciclina tem apenas apresentação para uso endovenoso, devendo ser aplicada durante 1 hora (tempo de infusão) duas vezes ao dia. A droga apresenta excelente distribuição tecidual, sendo que as concentrações mais altas foram encontradas na medula óssea, glândula salivar, tireóide, baço e rim. Estudos em animais (coelhos) demonstraram boa penetração pelas meninges cerebrais. A tigeciclina é eliminada predominantemente pelo fígado e vias biliares em sua forma ativa. Somente menos de 30% é eliminada pelos rins. Os principais efeitos colaterais são náusea e vômitos, que apresentam freqüência relativamente alta (cerca de 30 e 20%, respectivamente). Outros efeitos colaterais incluem diarréia, dor abdominal e cefaléia.
Outros antibióticos em fase avançada de pesquisa incluem a dalbavancina (Pfizer), o carbapenem doripenem (Johnson & Johnson) e a cefalosporina ceftobiprole (Johnson & Johnson). A dalbavancina é um glicopeptídeo com estrutura química semelhante à estrutura da teicoplanina, e que apresenta como característica principal uma meia-vida extremamente longa, que permite a administração uma vez por semana.
Apesar de ser um glicopeptídeo, dalbavancina apresenta potência muito superior a vancomicina ou teicoplanina contra cocos Gram-positivos. Dalbavancina é cerca de 8 a 16 vezes mais potente que vancomicina ou teicoplanina contra enterococos sensíveis à teicoplanina. Ela é ativa somente contra enterococos resistentes a vancomicina com fenótipo VanB (resistentes a vancomicina e sensíveis a teicoplanina), sendo que amostras de enterococos com fenótipo VanA (resistentes a vancomicina e teicoplanina) serão resistentes a dalbavancina. Essa droga é extremamente potente contra estafilococos (mesmo amostras resistentes à oxacilina) e estreptococos (mesmo amostras multirresistentes). Os estudos clínicos utilizando dalbavancina uma vez por semana têm demonstrado bons resultados no tratamento de infecções de pele e tecidos moles e esse antibiótico deve ser aprovado pelo FDA para essa indicação nos próximos meses.
O doripenem se encontra em fase avançada de estudos clínicos. Esse carbapenem apresenta atividade in vitro semelhante a meropenem contra Gram-negativos e semelhante ao imipenem contra Gram-positivos. Porém, o espectro é muito semelhante ao desses carbapenens. Os mecanismos de resistência que afetam imipenem e meropenem também afetam doripenem. Seu espectro contra P. aeruginosa e Acinetobacter spp. é semelhante àquele apresentado por meropenem e imipenem.
Por outro lado, a cefalosporina ceftobiprole (antiga BAL-9141) deverá representar um importante acréscimo ao armamentário antibacteriano. Essa droga ainda se encontra em fase inicial de estudos clínicos, mas apresenta um espectro de ação bastante promissor. Trata-se de uma cefalosporina com excelente atividade contra estafilococos resistentes à oxacilina. Na verdade, ceftobiprole apresenta atividade bastante superior contra bactérias Gram-positivas e mantém excelente atividade contra bactérias Gram-negativas, comparável a ceftazidima ou cefepima. Caso venha a ser aprovada para uso clínico, deverá representar uma excelente opção para tratamento empírico de infecções comunitárias graves que necessitam de internação. Com a emergência e disseminação do Staphylococcus aureus resistente a oxacilina (ORSA) comunitário, tem havido uma grande pressão para a cobertura empírica de ORSA em infecções comunitárias graves, especialmente em crianças. Essa droga apresenta um espectro excelente para esse fim, pois propicia excelente cobertura para estafilococos e estreptococos (incluindo amostras multirresistentes), mantendo também excelente cobertura para enterobactérias.
Em resumo, a lista de “novos antibióticos” é bastante restrita e não contempla os principais problemas de resistência bacteriana que enfrentamos hoje no Brasil, ou seja, P. aeruginosa e Acinetobacter spp. multirresistentes. Na verdade, não tenho conhecimento de nenhuma droga com atividade contra esses patógenos em desenvolvimento. Como o desenvolvimento de um novo antibiótico leva cerca de oito a dez anos, podemos concluir que teremos de contar apenas com drogas alternativas, como as polimixinas, por exemplo, ainda por um longo tempo para tratamento de infecções por P. aeruginosa e Acinetobacter spp. multirresistentes. Dessa maneira, é importante ressaltar a importância da implementação de medidas com objetivo de controlar a emergência e disseminação de bactérias multirresistentes no ambiente hospitalar.
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