INDICAÇÕES
O tratamento da hepatite crônica B está indicado nos pacientes com doença em atividade. Esses indivíduos estão em risco aumentado de progressão da doença e têm maior chance de responder ao tratamento. Para os pacientes que apresentam o AgHBs positivo por um período superior a seis meses (para afastarmos a possibilidade de hepatite aguda), testes adicionais são necessários para avaliarmos o nível de replicação viral, o grau de lesão histológica e a presença de complicações da doença hepática. Determinação dos níveis de ALT, AST, bilirrubina total, albumina, tempo de protrombina, AgHBe, anti-HBe, HBV-DNA quantitativo, e anti-HDV são recomendados. Ultra-sonografia de abdome superior é utilizada para a pesquisa de sinais de hipertensão portal e rastreamento de carcinoma hepatocelular (CHC). A biópsia hepática representa ainda a forma mais acurada de avaliação de gravidade da lesão hepática e pode determinar a necessidade de tratamento antiviral, principalmente naqueles pacientes com enzimas discretamente elevadas (< 1,5 – 2 x LSN).
A atividade da hepatite crônica B é determinada pela elevação persistente de aminotransferases, pelos níveis de HBV-DNA superiores a 104,5 cópias/ml, com presença ou não do AgHBe positivo. Pacientes com perfil sorológico mostrando ausência do AgHBe e a presença do anti-HBe, com carga viral elevada, habitualmente correspondem à cepa mutante precore (encontram-se portanto em fase replicativa, mesmo com o anti-HBe positivo).
Aqueles pacientes com enzimas hepáticas persistentemente normais devem ser monitorizados pelo menos a cada seis meses, e devem ser submetidos à biópsia hepática, quando houver elevação dessas enzimas. Pacientes com diagnóstico clínico de cirrose hepática não necessitam de diagnóstico histológico para que seja indicado o tratamento. Os objetivos do tratamento nesta última situação são o de se prevenir a evolução da doença, com possibilidade de descompensação da cirrose, bem como a evolução para o carcinoma hepatocelular. Já foi demonstrado que pacientes cirróticos tratados por três anos, com ou sem elevação de ALT, tiveram uma chance menor de descompensação e desenvolvimento de hepatocarcinoma.
OBJETIVOS
Dois são os objetivos principais do tratamento da hepatite crônica B: a erradicação da infecção, com conseqüente diminuição da disseminação da doença; e a redução na taxa de progressão da doença, bem como de suas complicações, como a cirrose descompensada e o CHC. O papel da redução do cccDNA durante a terapia antiviral vem sendo atualmente estudado, já que o mesmo tem importante papel na perpetuação da replicação viral, mesmo nos pacientes com evidência sorológica de clareamento viral. Como a erradicação da infecção raramente é atingida com as drogas atualmente disponíveis no mercado, outros benefícios podem ser alcançados com o tratamento, como:
1. Normalização das aminotransferases (resposta bioquímica);
2. Supressão sustentada da replicação viral (HBV-DNA quantitativo indetectável);
3. Soroconversão do AgHBe em anti-HBe;
4. Redução na atividade inflamatória e da fibrose (resposta histológica).
TRATAMENTO
Quatro drogas estão atualmente aprovadas para o tratamento da hepatite crônica B: interferon alfa, lamivudina, adefovir dipivoxil e mais recentemente o entecavir. A escolha da droga ideal no tratamento da hepatite crônica B baseia-se em vários parâmetros relativos ao paciente em questão, como idade, gravidade da lesão hepática, risco de complicações da doença, avaliação dos efeitos adversos e probabilidade de aderência ao tratamento. Esse último fator é particularmente importante nos pacientes AgHBe negativos, pela probabilidade de um período longo de tratamento. A escolha de uma determinada droga deve pesar a chance de resposta sustentada contra o risco de desenvolvimento de resistência ou mesmo o custo da mesma.
Interferon alfa
O interferon alfa possui efeito antiviral e imunomodulador. Metanálise de estudos randomizados avaliando o tratamento de pacientes AgHBe positivo demonstrou negativação do HBV-DNA em 37% dos indivíduos tratados, comparado a 17% dos controles não tratados, perda do AgHBe em 33%, comparado a 12%, e perda do AgHBs em 8% dos tratados, comparado a 1,8% dos controles, respectivamente. Os dois principais fatores preditivos de resposta ao tratamento foram HBV-DNA < 200 pg/ml e ALT ≥ 5x LSN. Acompanhamento a longo prazo dos pacientes tratados com interferon mostra que a resposta se mantém na maior parte dos pacientes, e que a possibilidade de soroconversão tardia do AgHBs é maior quando comparado a controles não tratados. O tratamento com interferon também foi relacionado com menor incidência de CHC e morte relacionada à doença hepática.
A dose preconizada em pacientes AgHBe positivos é de 10 MU, subcutâneo, três vezes por semana, ou ainda 5 MU, diariamente, por um período de 16 a 24 semanas. Períodos mais prolongados de tratamento têm demonstrado incrementos significativos nas taxas de resposta.
O paciente anti-HBe positivo, HBV-DNA positivo (mutante pré-core) deve ser tratado com as mesmas doses, por um período de 48 semanas. A negativação sustentada do HBV-DNA com interferon alfa por 6 a 12 meses nessa última população foi de 28%, comparado a 10% nos controles não tratados de acordo com metanálise. Hadziyannis et al.(3) propõem tratamento ainda mais prolongado (24 meses), com negativação do HBV-DNA em 38% dos pacientes.
Trabalho publicado recentemente demonstrou vantagem do peginterferon alfa-2a em relação ao interferon convencional na dose de 4,5 MU, 3 vezes por semana por um período de 48 semanas (24% versus 12% de resposta combinada em pacientes AgHBe positivos). Esta droga já se encontra aprovada nos EUA e Europa para o tratamento da hepatite crônica B, mas ainda não está aprovada em nosso país. Resultados dos estudos fase III com o peginterferon alfa em monoterapia ou associado a lamivudina em comparação ao uso da lamivudina em monoterapia foram recentemente publicados. No primeiro estudo (AgHBe negativos), o peginterferon alfa-2a, com ou sem lamivudina, foi superior à lamivudina isoladamente na supressão a replicação do HBV DNA < 20,000 cópias/mL (43% e 44%, versus 29%).(7) No segundo estudo (AgHBe positivos), o peginterferon alfa-2a, com ou sem lamivudina, foi superior à lamivudina isoladamente na supressão a replicação do HBV DNA < 100,000 cópias/mL (34% e 32%, versus 22%).(8) A soroconversão do AgHBe para anti-HBe ocorreu em 27% e 32% nos dois grupos que utilizaram o peginterferon alfa-2a, com e sem lamivudina, comparados a 19% nos pacientes que usaram apenas lamivudina. Em um terceiro estudo que avaliou a combinação do peginterferon alfa-2b com a lamivudina por 32 semanas comparado à lamivudina por 52 semanas, a resposta sustentada ocorreu em 36% dos pacientes que receberam a combinação, contra 14% dos pacientes tratados com lamivudina em monoterapia, não havendo, no entanto, um braço com o interferon peguilado alfa-2b em monoterapia nesse estudo.(9) A questão da combinação do interferon e outros antivirais ainda merece ser explorada.
Uma das grandes vantagens do uso do interferon está relacionada com o tempo definido de tratamento, e o não aparecimento de cepas resistentes. Além disso, a soroconversão AgHBs/anti-HBs também é demonstrada em maior percentual de pacientes com o uso do interferon.
O uso do interferon está contra-indicado na doença hepática descompensada, na gravidez ou amamentação, na doença psiquiátrica grave, na leucopenia (neutrófilos < 1.500), plaquetopenia (<90.000) e na presença de co-morbidades significativas.
Os efeitos adversos mais comuns são os relacionados à síndrome gripal (febre, calafrios, cefaléia, mialgia, anorexia e fadiga), leucopenia e plaquetopenia. Com menos freqüência, porém mais preocupantes, a disfunção tireoidiana, a depressão, a fibrose pulmonar, etc. Vinte por cento dos pacientes requerem diminuição da dose e aproximadamente 10% requerem interrupção do tratamento.
Lamivudina
A lamivudina é um análogo nucleosídeo da citosina, de administração oral e excelente tolerabilidade, na dose de 100 mg/dia. Após um período de tratamento de 48 semanas, determina um índice de soroconversão AgHBe-anti-HBe de 16% a 18%, correspondendo a melhora na atividade inflamatória e fibrose à biópsia hepática. O índice de soroconversão do AgHBe aumenta com o prolongamento do tratamento, com taxas de 27% com dois anos e 40% após três anos de tratamento. A lamivudina pode ser usada com segurança em pacientes com cirrose descompensada, em lista de espera para transplante hepático, tendo sido demonstrada melhora significativa nos parâmetros de função hepatocelular nesses indivíduos.
Mutação no lócus YMDD do domínio C da polimerase é responsável pelo aparecimento de resistência à lamivudina, que ocorre em torno de 15% no primeiro ano de tratamento, aumentando progressivamente com o passar do tempo, e atingindo 56% dos pacientes após três anos. Caracteriza-se por aumento do HBV-DNA e das aminotransferases, porém deterioração clínica só costuma ocorrer em caso de doença hepática avançada.
Nos pacientes AgHBe negativos, o índice de recidiva da replicação viral após a suspensão de um ano de tratamento é superior a 90%, bem maior que 20% a 30%, descrita para pacientes AgHBe positivos.
Os efeitos adversos mais comuns são náusea, cefaléia e fadiga. Elevação assintomática de aminotransferases pode ser vista em 25% dos pacientes, durante ou após a suspensão do tratamento, e pode ser indicativa de soroconversão. Elevação assintomática de amilase pode ocorrer, mas pancreatite é rara. A dose deve ser reduzida em pacientes com depuração de creatinina < 50 cm3/min.
Adefovir
Adefovir dipivoxil é um análogo nucleotídeo de adenosina, de administração oral e bem tolerado na dose de 10 mg/dia, mesmo em pacientes com doença hepática descompensada. Adefovir também é eficaz nas cepas resistentes à lamivudina, e o tempo ideal de tratamento ainda não está estabelecido.
Os estudos de registro do adefovir tiveram como principal parâmetro de eficácia a melhora histológica, que foi observada em 64% dos pacientes em uso de adefovir, comparado a 35% dos que utilizaram placebo. Normalização da ALT foi observada em 72% dos pacientes, comparada a 29% no grupo controle. Assim como foi observado com a lamivudina, ALT ≥ 5x LSN e baixos níveis de HBV-DNA foram parâmetros preditivos de melhor resposta ao tratamento. Soroconversão AgHBe/anti-HBe é observada em aproximadamente 14% dos pacientes após 48 semanas de tratamento e em 23%, após 72 semanas.
Resistência ao adefovir foi descrita em 3,9% dos pacientes após três anos de tratamento, bem inferior à observada
com a lamivudina no mesmo período. A lamivudina pode ser utilizada no tratamento das cepas resistentes ao adefovir.
Cefaléia, dor abdominal e astenia foram os efeitos adversos mais comumente descritos com o uso do adefovir.
Hipofosfatemia e diminuição nos níveis de L-carnitina também podem ocorrer. Nefrotoxicidade foi observada com doses maiores de adefovir, por isso a função renal deve ser monitorizada durante o tratamento. A dose deve ser reduzida em pacientes com depuração de creatinina < 50 cm3/min.
Terapia Combinada
Estudos preliminares demonstraram vantagem na combinação interferon e lamivudina quando comparada a cada uma das drogas isoladamente, no índice de soroconversão do AgHBe. Mais recentemente, em dois estudos já mencionados anteriormente, foi reportada a combinação do interferon peguilado alfa-2a com a lamivudina, em comparação com cada uma das drogas isoladamente. O interferon peguilado, isoladamente, ou associado à lamivudina, foi superior à lamivudina isolada no controle da replicação do HBV-DNA, mas a combinação das duas drogas não foi superior ao interferon peguilado em monoterapia.
Recente estudo comparando a combinação de adefovir e lamivudina versus lamivudina em monoterapia não demonstrou vantagem na combinação das duas na supressão da replicação viral ou na negativação do AgHBe, porém o aparecimento de resistência foi menor nos pacientes que receberam terapia combinada.
Entecavir
O entecavir encontra-se em fase III de desenvolvimento, e tem se demonstrado bem tolerado, com redução de até 7 logs10 nos níveis de HBV-DNA em 48 semanas de tratamento. Tem ação também nas cepas resistentes à lamivudina, com padrão de segurança semelhante a essa última.
Em um estudo multicêntrico duplo-cego, em pacientes AgHBe positivos virgens de tratamento, o entecavir se mostrou superior à lamivudina após 48 semanas.(11) Em 354 pacientes tratados com entecavir, 0,5 mg/dia, 91% atingiram HBV DNA indetectável por bDNA (<0.7 Meq/mL) comparados a 65% de 355 pacientes tratados com lamivudina 100 mg/dia; 69% atingiram HBV DNA indetectável por PCR (< 400 cópias/mL), comparados a 38% daqueles recebendo lamivudina. A média de redução logarítmica do HBV DNA com entecavir e lamivudina foi de 6,98 e 5,46, respectivamente. Melhora histológica foi observada em 72% dos pacientes recebendo entecavir, comparados a 62% dos pacientes recebendo lamivudina. Soroconversão do AgHBe ocorreu em 21% dos pacientes que receberam entecavir e em 18% dos que receberam lamivudina.
Em outro estudo com o mesmo desenho, em pacientes AgHBe negativos virgens de tratamento tratados por 48 semanas, entecavir foi superior a lamivudina. Em 325 pacientes tratados com entecavir, 0,5 mg/dia, 84% atingiram HBV DNA indetectável por bDNA (<0.7 MEq/mL) e normalização de ALT comparados a 78% de 313 pacientes tratados com lamivudina 100 mg/dia. Um maior número de pacientes utilizando entecavir também atingiu HBV DNA indetectável por PCR na semana 48 (89% vs 70%) quando comparado a lamivudina. A média de redução logarítmica do HBV DNA em 48 semanas com entecavir e lamivudina foi de 5,2 e 4,66, respectivamente. Melhora histológica foi observada em 70% dos pacientes que receberam entecavir comparados a 61% dos que receberam lamivudina.(11) Resultados de resposta sustentada após parada do tratamento ainda não estão disponíveis. A tolerância ao entecavir foi comparável à lamivudina nos dois estudos citados. Nenhuma resistência ao entecavir foi observada em 48 semanas de tratamento.
Novos Antivirais
Entricitabina, tenofovir disoproxil, telbivudina e clevudina estão entre os análogos nucleosídeos ou nucleotídeos atualmente em estudos clínicos em andamento.
REFERÊNCIAS
1. Staley S & Terrault N. Treatment of chronic hepatitis B. In Current Hepatitis Reports 2003;2(2):49-59.
2. Perillo R. Hepatitis B: treatment strategies for currently available drugs. In Current Hepatitis Reports 2003;2(2):63-70.
3. Hadziyannis S, Papatheodoridis G, Vassilopoulos D. Treatment of HBeAg-Negative chronic hepatitis B. Sem in Liver Disease 2003;23(1):81-88.
4. Lok A, Heathcote J, Hoofnagle J. Management of hepatitis B: 2000 – summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-1853.
5. Lok A & McMahon B. Chronic hepatitis B - AASLD practice guidelines. Hepatology 2001;34:1225-1241.
6. Torresi J, Locarnini S. Antiviral chemotherapy for the treatment of hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2000;118:S83-103.
7. Marcellin P, Lau G, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351:1206-17.
8. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongasawat S, Cooksley WG et al. Peginterferon alfa-2a monotherapy and in combination with lamivudine is more effective than lamivudine monotherapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B: results from a large multinational study. N Engl J Med. 2005;352:2682-95.
9. Chan HL, Hui AY, Wong VW, Chim AM, Wong ML. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine combination treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2005;41:1357-64.
10. Chang TT, Gish R, de Man RA, Gadano A, Sollano J, H. HK et al. Entecavir is superior to lamivudine for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B: results of phase III study ETV-022 in nucleoside-naïve patients. Hepatology 2004;40:193A.
11. Shouval D, Lai C-L, Cheinquer H, Lok AS, DeHertogh D, Wilber R et al. Entecavir demonstrates superior histologic and virologic efficacy over lamivudine in nucleoside-naive HBeAg-negative chronic hepatitis B:results of phase III trial ETV-027. Hepatology 2004;40:728A.
