Hepatologia

Dr. Marcelo Sette (à esq.),
Prof. Dr. Edmundo Lopes e Prof. Dr. Álvaro Ferraz.

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o tumor maligno primário mais comum do fígado e uma das neoplasias de maior incidência mundial, na medida em que ocupa a 7a forma de câncer mais freqüente no homem e a 9a na mulher.⁽¹⁾ No mundo, ocorrem cerca de 315 mil novos casos de CHC a cada ano, constituindo 4,1% de todos os casos de câncer em seres humanos.⁽¹⁾Admite-se que a incidência do CHC venha crescendo, não só pelo aumento da incidência de infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) como também pelo aumento do tempo de sobrevida dos pacientes com cirrose.⁽²⁾

A taxa de mortalidade anual deste tumor é praticamente a mesma da de sua incidência, com cifras em torno de 312 mil mortes por ano, revelando curso rápido e grave prognóstico, com sobrevida menor que 5% em cinco anos.⁽³⁾ Constitui ainda importante causa de morte em pacientes com cirrose, uma vez que 60 a 86% dos pacientes com CHC apresentam cirrose hepática.⁽⁴⁾ Em nosso meio, durante a avaliação de 61 pacientes com CHC, no Hospital das Clínicas, nos últimos anos, foi observado que 91% dos casos apresentavam evidências clínicas e por exames complementares de cirrose hepática.⁽⁵⁾

No sudeste da Ásia e na região do subSaara africano, é particularmente freqüente.⁽⁶⁾ No Brasil, sua incidência parece ser pouco elevada, sendo maior nas regiões Norte, Nordeste e Sudeste do que no Sul do país.⁽⁷⁾Juntos com o consumo de etanol e a exposição à aflatoxina B1, os vírus são consideradas os principais fatores de risco para o aparecimento do CHC.⁽⁸⁾

ETIOPATOGENIA

O envolvimento do VHB e do VHC como fator etiológico do CHC difere de região para região; na maioria das regiões da Ásia e da África, o VHC é menos importante que o VHB, enquanto no Japão e na Itália, mais da metade dos casos de CHC estão associados ao VHC. A tabela 1 demonstra dados sobre a prevalência do antígeno de superfície da hepatite B (AgHBs) e de anticorpos para o VHC (anti-VHC) em casos de CHC em alguns países.

Há uma associação bem definida entre o VHB e o desenvolvimento do CHC, estando a incidência do CHC diretamente relacionada com a prevalência da infecção pelo VHB.⁽⁸⁾ Áreas endêmicas com alta prevalência são observadas na África, na Ásia e partes da América do Sul, assim como em populações etnicamente definidas da Austrália e dos EUA.^(16,17) Nestas regiões, a infecção é mantida pela transmissão vertical e a persistência da infecção no recém-nascido aumenta cerca de 100 vezes o risco de CHC.

O mecanismo molecular pelo qual ocorre a transformação maligna induzida pelo VHB ainda não é totalmente conhecido. Evidências demonstram que no curso da infecção, mecanismos carcinogênicos, tanto diretos quanto indiretos, estão envolvidos.⁽¹⁶⁾ A maioria dos CHC associados ao VHB coexiste com cirrose, sugerindo que a atividade regenerativa extensa (nódulos macrorregenerativos) aumente a seleção de clones de células mutantes e que a doença parenquimatosa necroinflamatória contribua na patogênese deste tumor. Assim, a transformação neoplásica decorrente de ciclos contínuos ou recorrentes de necrose e regeneração do hepatócito pode causar alterações no ADN, levando ao surgimento do CHC.⁽¹⁸⁾

Também tem sido demonstrada forte associação entre o VHC e o CHC, sendo mais evidente no sudeste Europeu e no Japão. Predomina em indivíduos mais velhos do que naqueles com tumores relacionados ao VHB e o intervalo de tempo médio entre a infecção pelo VHC e o desenvolvimento de CHC oscila em torno de 30 anos.⁽¹⁹⁾

O mecanismo pelo qual o VHC causa CHC ainda não está esclarecido. O ARN do VHC não possui oncogene conhecido e a integração do genoma viral para o ADN da célula não parece ser possível, embora o ARN do VHC possa ser detectado no tumor.⁽²⁰⁾A grande maioria dos casos de CHC nos pacientes com VHC ocorre na presença de cirrose e raramente em casos de infecção crônica pelo VHC sem cirrose, sugerindo que o VHC não seja diretamente carcinogênico. Alguns dados revelam que o genótipo 1b do VHC tem maior probabilidade de evoluir com CHC.⁽²¹⁾

A cirrose tem sido considerada uma condição pré-neoplásica no desenvolvimento do CHC, embora um possível mecanismo de ação direta do VHC venha sendo proposto por Sakamura et al⁽²²⁾ baseado na propriedade de transformação da proteína NS3 viral. Uma vez estabelecida a cirrose, a taxa de evolução para o CHC é de 1% a 6% ao ano.⁽²³⁾

Supõe-se que o risco de hepatocarcinogênese esteja ainda mais aumentado em pacientes com co-infecção com ambos os vírus (VHC e VHB), o que pode levar a doença hepática mais severa, assim como naqueles que usam concomitantemente álcool.⁽²⁴⁾

De fato, a associação entre o consumo de álcool e o CHC tem sido amplamente investigada. Embora o etanol não possua propriedades mutagênicas per si, o seu consumo crônico está associado ao aumento do risco de câncer em vários órgãos, como no esôfago. O efeito do álcool parece ser dose-dependente e a cirrose a base para o aparecimento do tumor. Em países como os EUA, onde a prevalência do VHB é baixa, o risco de CHC aumenta acima dos 40% quando há consumo importante de álcool.^(8,17)Em alguns países da Europa e no Japão, o consumo de álcool está associado a uma maior incidência de CHC entre os pacientes que apresentam infecção pelo VHC.⁽⁸⁾

Na África e no sudeste da China, uma toxina produzida por fungos (Aspergillus flavus e Aspergillus parasiticus) denominada aflatoxina torna-se importante problema ao contaminar alimentos armazenados, como amendoim, milho, soja e arroz, uma vez que esta toxina tem a capacidade de induzir mutação muito específica do gene p53.⁽²⁵)
A hemocromatose primária, enfermidade mais comum em indivíduos da raça branca, também pode propiciar o surgimento do CHC. Suspeita-se que a hemocromatose primária seja a doença que apresenta o maior risco para o desenvolvimento do CHC. A incidência de CHC em pacientes com hemocromatose primária varia de 5 a 20% e, em alguns estudos, a sobrecarga de ferro parece estar relacionada diretamente com a carcinogênese.⁽²⁶⁾

QUADRO CLÍNICO

Em geral, o CHC é um tumor de curso clínico silencioso nos estágios iniciais e só passa a se manifestar clinicamente quando se encontra muito avançado, volumoso ou com disseminação extra-hepática. Em populações onde a incidência de CHC é baixa, o tumor geralmente ocorre como complicação tardia da cirrose e, muitas vezes, sua presença só é suspeitada quando ocorre deterioração nas condições clínicas do paciente cirrótico.^(18,24)

A queixa do paciente e os sinais clínicos geralmente são provenientes do volume da massa no fígado ou decorrentes da cirrose. Astenia, emagrecimento e dor no quadrante superior direito do abdome são os sintomas mais importantes. Febre, icterícia, ascite e/ou edema e encefalopatia podem também ser observados. O súbito aparecimento de ascite, que pode ser sanguinolenta, sugere trombose da veia hepática ou da porta pelo tumor ou sangramento decorrente de necrose tumoral.⁽²⁷⁾
O CHC nas regiões de alta incidência acomete indivíduos mais jovens, com tumores já volumosos na vigência do diagnóstico e de crescimento rápido.⁽¹⁰⁾Shiratori et al.(28) analisando 205 casos de CHC no Japão, no período de 1990 a 1993, constataram que o CHC associado ao VHB tende a acometer com maior freqüência o fígado não-cirrótico e também pessoas com idade mais jovem. Por outro lado, o CHC associado ao VHC acomete indivíduos mais velhos com cirrose hepática avançada, onde o tumor cresce com padrão menos agressivo.

DIAGNÓSTICO

As manifestações clínicas do CHC são variáveis, mas, em geral, são pouco expressivas, fazendo com que os exames laboratoriais e os de imagem sejam de grande importância. A elevação súbita da fosfatase alcalina ou da gama-GT em um paciente com cirrose, que vinha estável, pode sugerir o aparecimento do CHC.⁽²⁹⁾

Na tentativa de possibilitar o diagnóstico precoce deste tumor, momento em que se dispõe de maiores chances de cura, testes de rastreamento, utilizando-se dosagens seriadas de alfa-fetoproteína (AFP) e exame do abdome através da ultra-sonografia, a cada 6 meses, são preconizados nos pacientes cirróticos.⁽¹⁷⁾

Embora a elevação da AFP no soro também tenha sido observada em outros tipos de neoplasias, como tumores de linhagem germinativa (teratocarcinoma de ovários e testículos), tumores do trato gastrointestinal, tumores metastáticos no fígado e na própria hepatite crônica ativa, seus níveis habitualmente não são muitos elevados.^(17,30,31)

Há uma correlação entre os níveis de AFP, o grau de diferenciação histológica e o tamanho do tumor.⁽³¹⁾No entanto, 2/3 dos pacientes com tumores pequenos têm menos de 200 ng/mL de AFP e cerca de 30% dos casos de CHC não produzem níveis elevados de AFP, mesmo nos estágios mais avançados. Apesar de alguns estudos terem demonstrado baixa sensibilidade da AFP, com percentuais menores que 50% no diagnóstico de CHC pequenos, este marcador é considerado específico para CHC, quando são encontrados níveis acima de 400 ng/mL, por ensaio imunorradiológico, ou acima de 500 ng/mL, por ensaio imunoenzimático.⁽¹⁷⁾

Baseado no fato de que hepatócitos malignos têm um defeito adquirido no sistema de carboxilação da vitamina K dependente, o nível sérico da desgamacarboxi protrombina (DCP) também poderia ser utilizado como marcador sorológico do CHC. Em torno de 55 a 95% dos pacientes com CHC apresentam DCP elevada, com alterações em 27% dos pacientes com AFP normal. No entanto, uma pequena proporção dos pacientes com tumor menor que 3 cm apresenta DCP normal.⁽¹⁷⁾

Nos últimos anos, os novos métodos de diagnóstico por imagem, como a ultra-sonografia (US), a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) trouxeram importante contribuição para o diagnóstico do CHC.^(32,33)

A introdução da US de tempo real, na prática clínica, utilizando transdutores linear e convexo de alta resolução, tornou-se método muito útil na detecção do CHC pequeno, pela facilidade de realização e por ser procedimento não-invasivo, inócuo e de baixo custo.⁽³³⁾
Quando empregadas conjuntamente, a dosagem da AFP e a US do fígado podem detectar cerca de 97% dos casos de CHC, com diâmetro entre 0,5 cm a 2 cm.⁽³⁴⁾

A US avalia a morfologia hepática, detectando alterações focais do seu parênquima, que podem produzir três tipos de imagens sugestivas de CHC: hipoecogênica, isoecogênica e hiperecogênica. O aspecto mais freqüente é o de uma massa única que pode provocar bosseladura quando na superfície do lobo hepático, na grande maioria hipoecogênica e homogênea, podendo em alguns casos apresentar-se heterogênea; podem ainda ser encontrados halo hipoecogênico, sombra acústica lateral ou reforço acústico posterior.⁽³³⁾ Cerca de 30% dos CHC têm padrão hiperecogênico na US, assemelhando-se aos hemangiomas.⁽³⁵⁾

Para detectar pequenos nódulos neoplásicos, a acurácia da US tem sido amplamente aceita. Em mãos experientes, 80% dos CHC menores que 2 cm podem ser detectados apenas pela US.⁽³⁶⁾ No entanto, devido a dificuldades técnicas e operacionais, como a localização do tumor, a experiência do operador e a capacidade de resolução do equipamento, muitas vezes faz-se necessária a associação de outros métodos.

A TC tem papel importante como complemento da US, principalmente na visualização da lesão e sua relação com o tecido hepático circunvizinho, determinando sua localização e extensão, para avaliação do grau de ressecabilidade e acompanhamento do tamanho pós-tratamento.^(17,23,32)

Na TC sem contraste, observa-se o CHC geralmente como uma lesão hipodensa, freqüentemente com áreas centrais de baixa atenuação, representando áreas de necrose. Ocasionalmente, entretanto, o tumor pode ser isodenso em relação ao fígado em imagens sem contraste.⁽³²⁾ Após a administração venosa do contraste, as áreas não necróticas do tumor podem ser realçadas e tornar-se hiperdensas, assim como se pode evidenciar invasão vascular das estruturas venosas pelo tumor, incluindo a veia porta, as veias hepáticas e a cava inferior, fato este que sugere o diagnóstico de CHC.⁽³²⁾

Apesar das vantagens apresentadas, a TC é menos precisa que a US no diagnóstico do CHC menor do que 2 cm. A combinação de angiografia e TC após injeção de lipiodol, que é retido pelo tecido tumoral, é o método de imagem mais preciso para o diagnóstico dos tumores hepáticos, principalmente os pequenos. Vale lembrar que o lipiodol é muito útil para diferenciar o CHC dos nódulos regenerativos, na medida em que estes não apresentam a capacidade de retenção.⁽³²⁾

Na RM, o aspecto do CHC é variável em imagens T1W, dependendo do grau de alteração de gordura, fibrose interna, hemorragia e padrão histológico dominante do tumor. O exame T2W geralmente mostra CHC como hiperintenso em relação ao fígado, com maior intensidade observada em áreas de necrose. No entanto, ainda é um método limitado pelo seu elevado custo e, assim como a TC, sua acurácia é baixa quando o tumor é menor que 2 cm.^(32,34)

De acordo com o tipo histológico, o CHC é classificado em padrão trabecular, pseudoglandular, compacto, esquirroso e carcinoma fibrolamelar. Dentro de cada padrão, pode-se encontrar graus de I a IV, com base na diferenciação celular. Os padrões trabecular e pseudoglandular são os subtipos mais comuns entre os bem a moderadamente diferenciados. Já o padrão fibrolamelar, que em geral não está associado à cirrose, ocorre mais comumente em adolescentes e adultos jovens.⁽³⁷⁾Albuquerque,(5) em nosso meio, avaliando 61 pacientes com CHC, observou que 3 casos (5%) eram do tipo fibrolamelar e os pacientes não apresentavam cirrose.

TRATAMENTO

O tratamento do CHC pode ser realizado em várias fases, desde a prevenção do aparecimento da infecção viral, através do uso de vacinas (hepatite B), passando pelo diagnóstico precoce (AFP e US), até a prevenção de complicações, com o emprego de drogas, na tentativa de impedir a disseminação da neoplasia.

Para o tratamento do nódulo neoplásico propriamente, dispõe-se de amplo arsenal, como a injeção percutânea de etanol a 99% (alcoolização) ou de ácido acético a 50%, a embolização arterial com ou sem quimioterapia (mitomicina e/ou outras drogas), a ablação por radiofreqüência, a ressecção cirúrgica e o transplante hepático, além do questionável uso de interferon ou tamoxifeno.^(14,38-40) Diante de tantas opções terapêuticas, há de se convir que poucas alternativas sejam realmente eficazes no tratamento do CHC ou que existem indicações terapêuticas específicas para cada forma de apresentação do CHC.

Tornou-se clássico o estudo publicado por Chang et al.⁽⁴¹⁾ avaliando a incidência de CHC em Taiwan após a instituição de programa de vacinação contra a hepatite pelo VHB, que revelou declínio significante de 0,70 por 100.000, entre 1981 e 1986, para 0,36, entre 1990 e 1994. Vale salientar que a vacina contra a hepatite B foi a primeira vacina utilizada na prevenção de uma doença neoplásica.

Nos últimos anos, algumas pesquisas têm sugerido que o emprego do interfe--ron-a, como terapia da cirrose pelo VHC, poderia reduzir a incidência de CHC durante a evolução da doença após o tratamento. Admite-se que a redução do risco ocorreria nos pacientes que persistissem com os níveis séricos de ALT normais ou próximos da faixa da normalidade.^(39,42)

O rastreamento do CHC no paciente cirrótico parece ser de fundamental importância, na medida em que aumenta as chances de resposta ao tratamento. Com efeito, Yuen et al.⁽⁴³⁾ avaliando 142 pacientes com CHC, diagnosticados durante rastreamento com AFP e US, e 164 pacientes diagnosticados por referir sintomas, revelaram que os pacientes do segundo grupo apresentaram mais lesões bilobulares, envolvimento portal e metástases a distância, do que os assintomáticos.

Há alguns anos, Livraghi et al.⁽⁴⁴⁾ publicaram interessante estudo retrospectivo, avaliando cirróticos Child A e B, com um único nódulo com menos de 5 cm, submetidos a ressecção cirúrgica, alcoolização e nenhum tratamento. Revelaram que não ocorreram diferenças significativas, na sobrevida em três anos, entre os pacientes submetidos a ressecção ou a alcoolização, mas que os casos sem terapia tiveram menor sobrevida.

Mais recentemente, Yamamoto et al.⁽⁴⁵⁾ publicaram estudo comparando o emprego da alcoolização com a ressecção cirúrgica, em pacientes cirróticos (Child A e B) com pequenos CHC (até 3 nódulos, sendo o maior com menos de 3 cm). A taxa de sobrevida, em cinco anos, para ambos os procedimentos oscilou em torno de 60%, sem diferenças significativas, sugerindo que a ressecção cirúrgica ou a alcoolização parecem ser opções razoáveis para pacientes com nódulos pequenos.

Uma grande questão na terapia do CHC diz respeito às condições da doença de base (cirrose) do paciente, tanto no sentido do risco para ressecção, como na possibilidade de óbito por hemorragia digestiva ou outras complicações em um paciente com o nódulo já tratado. Nos últimos anos, alguns autores têm revelado que certos aspectos da doença hepática, como a presença de varizes esofágicas, os níveis séricos de bilirrubina (< 1 mg/dL), os de uréia (< 35 mg/mL) e o gradiente de pressão de veia hepática livre/ocluída (< 10 mm Hg) seriam importantes fatores no risco cirúrgico da ressecção.^(46,47)

Desta forma, os pacientes que não preenchessem os critérios acima descritos não deveriam ser submetidos à ressecção, mas teriam como opção terapêutica o transplante hepático. Para o transplante, aceita-se que o tamanho máximo do nódulo seria 5 cm de diâmetro em pacientes com um único nódulo ou até 3 cm em pacientes com no máximo três nódulos. Utilizando-se tais parâmetros, a sobrevida em cinco anos após o transplante seria de 70%.^(47-49)

De fato, Min et al.,⁽⁴⁹⁾ avaliando a sobrevida em seis anos pós-transplante hepático de 55 pacientes com cirrose e CHC e 55 pacientes com cirrose sem CHC, não encontraram diferenças significativas. Cabe ressaltar, entretanto, que a grande maioria dos pacientes - mais de 90% - em ambos os grupos apresentava mais de sete pontos na classificação de Child-Pugh e também que, em 53% dos casos do grupo com CHC, a neoplasia foi diagnosticada após o procedimento, no fígado explantado. Diante destes dados, parece razoável supor que o transplante hepático seria boa opção terapêutica para os pacientes com pequenos nódulos e evidências de insuficiência hepática (Child B e C).

Outro problema, contudo, vem surgindo com a opção do transplante hepático no tratamento do CHC, em decorrência do aumento do tempo de espera na lista e a possibilidade de crescimento ou disseminação da neoplasia durante esse período. Protocolos vêm sendo desenvolvidos com o intuito de impedir ou conter a disseminação do CHC antes do transplante, destacando-se os resultados obtidos na Clínica Mayo através da quimioembolização antes do transplante.(38) Assim como outros protocolos vêm associando ablação por radiofreqüência ou alcoolização ou mesmo a ressecção hepática prévia e em seguida o transplante.⁽⁴⁷⁾

Para os pacientes com CHC que se encontram na lista de espera na Unidade de Transplante Hepático do Hospital das Clínicas (UFPE), vêm sendo realizadas tanto a alcoolização como a quimioembolização, ou ambas, de acordo com a apresentação de cada caso, com bons resultados.

Já para os pacientes com lesões avançadas, maiores que 5 cm ou múltiplos nódulos, os procedimentos passam a ser considerados paliativos, na medida em que os resultados da alcoolização, da injeção percutânea de ácido acético, da ablação por radiofreqüência, da embolização com ou sem quimioterápico, do emprego do tamoxifeno ou do interferon, encontrados na literatura, são extremamente questionáveis.

Enfim, convém enfatizar que estudos mais acurados e com maior abrangência tornam-se fundamentais, tanto no sentido do diagnóstico ainda mais precoce do CHC nos pacientes com cirrose, quanto no que se refere à problemática da terapêutica das lesões mais avançadas.

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