Oncologia

INTRODUÇÃO

A perda de peso involuntária é geralmente um dos sinais mais precoces de pacientes com câncer. Assim sendo, os aspectos nutricionais desses doentes devem ser sempre avaliados à luz de qualquer possibilidade terapêutica, ainda que essa seja paliativa. Em geral, esses pacientes apresentam anorexia, vômitos e algum grau de obstrução do trato digestivo, principalmente em tumores localizados nas vias digestivas altas. Como conseqüência, ocorre emagrecimento involuntário, o que em fase avançada caracteriza-se como estado de caquexia. Aproximadamente metade dos pacientes com câncer apresenta a síndrome de caquexia.⁽¹⁾

A palavra caquexia é derivada dos termos gregos kakos (ruim) e hexis (condição), sendo caracterizada por anorexia, alteração do metabolismo intermediário, incapacidade funcional, imunodepressão e perda de peso. Esses pacientes têm incidência aumentada de complicações, principalmente pós-operatórias, levando ao aumento de permanência hospitalar. A caquexia tem também impacto negativo sobre a qualidade e o tempo de vida do paciente com câncer.⁽²⁾ Aproximadamente 20% das mortes de pacientes com câncer são secundárias à desnutrição.⁽²⁾ Além disso, a caquexia diminui a tolerância ao tratamento oncológico, o que pode refletir na expectativa e qualidade de vida do paciente.⁽³⁾

ETIOLOGIA DA CAQUEXIA

Vários fatores induzem a síndrome de caquexia. Os déficits nutricionais são, em geral, conseqüência de fenômenos obstrutivos relacionados à localização do tumor, com conseqüências diretas sobre a digestão e absorção de nutrientes. No entanto, não podemos atribuir apenas ao efeito local do tumor o surgimento da caquexia neoplásica. Algumas teorias têm sugerido como causa da caquexia a competição entre o hospedeiro e o tumor pelos nutrientes. Isso se torna improvável, uma vez que alguns pacientes com tumores muito grandes não apresentam caquexia, enquanto em outros ela pode ocorrer quando a massa tumoral representa menos que 0,01% do peso do paciente.⁽⁴⁾ Além disso, a caquexia não é exclusiva dos pacientes com câncer, estando presente em outros processos inflamatórios, como, por exemplo, na síndrome de imunodeficiência adquirida, artrite reumatóide e insuficiência cardíaca. Portanto, deveríamos considerar a anorexia e caquexia como uma síndrome paraneoplásica, que não se relaciona com o tamanho do tumor, mas sim com o estágio da doença.⁽⁵⁾ Emagrecimento é visto, principalmente, mais em tumores sólidos do que em hematológicos, e pacientes com câncer pancreático e gástrico têm maior incidência de perda de peso com conseqüente aumento de desnutrição. Na doença pancreática, a perda de peso de até 14% está evidente no momento do diagnóstico, chegando a 24,5% de perda antes da morte.⁽⁶⁾

A caquexia ainda não está completamente compreendida, mas um grande número de trabalhos sugere que o desenvolvimento desse estado em pacientes com câncer é secundário à concomitância de três fatores: anorexia, alteração do metabolismo e necessidades do tumor.

Anorexia
A redução no consumo alimentar do paciente com câncer é multifatorial, estando relacionada a problemas específicos do tumor e do tratamento, e também à anorexia propriamente dita. Pacientes com caquexia neoplásica freqüentemente têm problemas como obstrução física do trato gastrointestinal, disfagia, odinofagia, alteração do paladar, estomatites, náuseas e vômitos, déficit cognitivo e dispnéia que dificulta a deglutição. Acrescentem-se também a estes a dor e os aspectos sociais e psicológicos, incluindo a depressão. Entretanto, mesmo quando esses fatores são bem controlados, estes pacientes descrevem redução importante do apetite e saciedade precoce.⁽⁷⁾ O sistema serotoninérgico central parece exercer importante papel sobre esses sintomas. Tem sido postulado, após estudos em animais, que no câncer, níveis plasmáticos aumentados de triptofano (o precursor da serotonina) levam a concentrações altas deste aminoácido no liquor e síntese aumentada de serotonina no sistema hipotalâmico ventriculomedial. Esses fenômenos parecem mediar a ocorrência de anorexia. Entretanto, dados recentes sugerem que outros fatores além do triptofano possam estar envolvidos na patogênese da anorexia propriamente dita, particularmente a interleucina-1 (IL-1). Esta substância agiria diretamente no sistema hipotalâmico ventriculomedial, onde existem receptores sensíveis a ela, aumentando diretamente a liberação de serotonina e, perifericamente, estimulando o fornecimento de triptofano ao sistema nervoso central. Outras substâncias que fariam parte deste mecanismo hipotético seriam o neuropeptídeo Y e o óxido nítrico.⁽⁸⁾

As respostas metabólicas, decorrentes do tipo de neoplasia e do comportamento individual de cada doente, parecem estar intimamente envolvidas com os danos causados pela doença avançada, associadas à diminuição da ingestão alimentar e à anorexia.

Alterações do metabolismo
A incapacidade de se reverter a caquexia neoplásica com oferta calórica adequada indica que esta síndrome não é meramente o resultado de ingestão insuficiente de nutrientes. Os tumores necessitam de grandes quantidades de glicose, ácidos graxos e aminoácidos para proliferação, provocando mudanças importantes no metabolismo do hospedeiro.

Carboidratos
As duas principais alterações do metabolismo de carboidratos associadas ao câncer são “turnover” elevado de glicose e disponibilidade periférica reduzida. Há aumento da gliconeogênese. Parece que o mecanismo está relacionado aos níveis aumentados de lactato, resultante da glicólise elevada pelo tumor. O lactato é então metabolizado no fígado e convertido em glicose por meio do ciclo de Cory. Estas alterações podem se tornar mais pronunciadas com a progressão da doença⁽⁹⁾ e contribuem para a depleção nutricional do paciente, uma vez que são processos de alto gasto energético e resultam de ciclos metabólicos fúteis. Tem sido descrito que o custo energético do “turnover” aumentado da glicose nos pacientes com câncer ultrapassa 260 kcal/dia.⁽¹⁰⁾

Intolerância à glicose ocorre em quase 60% dos pacientes com tumor e tem sido atribuída à sensibilidade reduzida do tecido periférico à insulina, devido a alterações do transportador quatro de glicose. Este estado “tipo diabetes” do paciente oncológico pode contribuir para a desnutrição e a perda tissular. Porém, em contraste, a glicose é a fonte energética preferencial do tecido tumoral.⁽¹¹⁾

Lipídios
A gordura constitui 90% das reservas do adulto e a depleção destes estoques é comum na caquexia. Concentrações de glicerol plasmático, no jejum, são mais altas em pacientes com emagrecimento e câncer, quando comparadas com pacientes com peso estável. Este aspecto indica lipólise aumentada.⁽¹²⁾Pacientes com câncer apresentando perda ponderal têm “turnover” aumentado de glicerol e ácidos graxos, quando comparados com indivíduos saudáveis ou pacientes sem emagrecimento. Vale a pena salientar que a hidrólise da gordura endógena não é suprimida pela administração de glicose. A oxidação de triglicérides administrados por via intravenosa também é bloqueada, resultando em redução dos estoques de gordura e hiperlipidemia.

Dois mecanismos são propostos para explicar estas alterações:

1. Inibição da lipase lipoprotéica (LPL), enzima responsável pelo transporte de triglicérides para os adipócitos;

2. Estimulação direta da hidrólise de triglicérides nos adipócitos por ativação da lipase triglicerídeo, como este sendo um hormônio lipolítico. Existe evidência consistente do papel de citocinas pró-inflamatórias como mediadoras das alterações do metabolismo lipídico. Fator de necrose tumoral a (TNF- a), interleucina 6 (IL- 6), interferon g (IFN- g) e fator inibitório leucêmico (LIF) são responsabilizados pela inibição da LPL em intensidades variáveis. No entanto, a alteração do metabolismo lipídico explicada somente por meio da inibição da LPL é improvável como forma única de induzir a grande depleção de gordura vista na caquexia. Alguns relatos têm documentado a produção de um fator mobilizador de lipídeo (LMF) por tumores indutores de caquexia.^(13-15) A urina e o soro de pacientes com câncer e que estavam caquéticos continha LMF, cuja atividade se correlacionou com a intensidade da perda de peso e com a progressão do tumor. Sua atividade foi encontrada reduzida em pacientes respondendo à quimioterapia.⁽¹⁶⁾A importância do LMF na caquexia do câncer vem sendo valorizada em estudos clínicos com a utilização de ácidos graxos poliinsaturados e ácido eicosapentaenóico (EPA). Em estudos in vitro usando LMF isolado de tumor indutor de caquexia, o EPA foi efetivo inibidor da atividade biológica desse fator e, in vivo, foi efetivo contra a caquexia induzida pelo tumor. Pacientes com câncer de pâncreas irressecável recebendo EPA mostraram estabilização na taxa de perda de peso, tecido adiposo, massa muscular, assim como no gasto energético de repouso.⁽¹⁷⁾

Estudos recentes sugerem que os tumores não consomem os estoques de gordura do paciente para seu próprio crescimento. A utilização de gordura pelo tumor é baixa e consiste na perda de enzimas importantes para degradação de ácidos graxos livres e corpos cetônicos. De sorte que alguns investigadores preconizam a utilização de gordura como fonte calórica predominante durante o uso da terapia nutricional. Isto poderá resultar numa interação tumor-paciente mais favorável, o que pode ser assegurado pelas taxas de crescimento relativas de cada um.⁽¹⁸⁾

A utilização de fontes de gordura específica, como o ácido eicosapentaenóico, que além do mencionado acima interfere diretamente na resposta inflamatória em que pacientes com câncer se encontram, parece ser uma boa opção no tratamento desses enfermos.

Proteínas
A depleção da massa corporal magra e da proteína visceral é característica dos pacientes com caquexia neoplásica e a intensidade da perda pode estar associada com a redução da sobrevida. O maior sítio de perda protéica é a musculatura esquelética. Redução da síntese protéica e proteólise acelerada têm sido observadas em biópsias musculares de pacientes com câncer e emagrecimento.⁽¹⁹⁾Este “turnover” protéico aumentado tem custo energético estimado de aproximadamente 100 kcal/dia.

A via proteolítica ATP-dependente, mediada pela ubiquitina, tem sido estudada como importante papel no desenvolvimento da caquexia. Este sistema parece ser preferencialmente ativado na caquexia, em detrimento do sistema proteolítico lisossomal ou cálcio-dependente. Porém, sua relevância permanece para ser compreendida.⁽²⁰⁾

Recentemente, um fator indutor de proteólise (PIF) foi isolado da urina de pacientes com câncer que apresentaram perda de peso, o mesmo não ocorrendo em outros pacientes com emagrecimento por outras causas. O PIF ativa a via proteolítica ubiquitina ATP-dependente e induz transcrição nuclear de fatores que resultam em síntese de citocinas e proteínas de fase aguda.⁽²¹⁾

A IL-1 e a IL-6 são citocinas pró-inflamatórias que parecem ser importantes mediadores da síntese aumentada de proteínas de fase aguda pelo fígado. O TNF-a parece estar envolvido com proteólise aumentada, mas não se relaciona diretamente à perda de peso.

Em uma grande variedade de pacientes com câncer ocorre a priorização da síntese hepática de proteínas de fase aguda, semelhante à resposta ao trauma, inflamação e infecção, onde a síntese de albumina permanece inalterada, mas a de fibrinogênio está significativamente elevada.⁽²²⁾Pacientes com câncer pancreático, à medida que a doença progride, exibem esta resposta de fase aguda, diretamente relacionada com emagrecimento. A resposta de fase aguda, em pacientes com câncer do trato gastrointestinal, é fortemente associada com redução da qualidade de vida e sobrevida.⁽²³⁾Durante a resposta inflamatória, há necessidades modificadas de aminoácidos, mesmo estando a proteólise muscular aumentada, não há supressão desta demanda. Estas alterações parecem acontecer com o intuito de fornecer substratos para a defesa e reparação do hospedeiro, o que pode ser benéfico em insultos de curta duração como infecção e trauma, mas nos pacientes com câncer favorece e exacerba a perda de peso.

Em suma, seria muito simplista assumir que a caquexia neoplásica é meramente o resultado da competição pelos nutrientes induzida pelo crescimento tumoral. Apesar de sugerido que o tumor constitui um novo órgão, com suas elevadas necessidades nutricionais que não satisfeitas levariam à perda de peso, a presença e a gravidade da caquexia não se correlacionam com o tamanho do tumor. Ela é vista muitas vezes na fase precoce da doença, quando alterações do apetite e do metabolismo não são explicadas somente por esta teoria. Um grande número de estudos sugere que a caquexia é mediada por fatores circulantes liberados pelo próprio tumor ou pelo paciente, em resposta ao crescimento tumoral, ou mesmo uma combinação de ambos os fatores.

Alterações hormonais também são associadas ao câncer avançado. Pacientes com câncer apresentam níveis elevados de cortisol e glucagon, que parecem favorecer a resposta protéica de fase aguda, aumento do gasto energético e intolerância à glicose.⁽²⁴⁾

O conhecimento sobre o papel dos mediadores inflamatórios na caquexia, crescente nos últimos anos, abre novas perspectivas para a intervenção nutricional nos pacientes com câncer. A manipulação da resposta inflamatória e o potencial em influenciar na progressão da caquexia são opções que podem beneficiar estes doentes.

IMPACTO NA EVOLUÇÃO E NO TRATAMENTO DO CÂNCER

A piora do estado nutricional em indivíduos previamente sadios resulta em numerosas deficiências funcionais, como apatia, letargia, alterações da capacidade intelectual, depressão, ansiedade, irritabilidade, além de perda de peso e diminuição das capacidades respiratórias, cardíacas e termorregulatórias. Em crianças e adolescentes, o retardo do crescimento é outro sinal.

Pacientes hospitalizados desnutridos apresentaram probabilidades de complicações na sua evolução clínica entre duas e 20 vezes mais, quando comparados com enfermos nutridos.⁽²⁵⁾Pacientes com desnutrição grave tiveram índices de complicações de 42%, enquanto aqueles com desnutrição moderada apresentaram 9%.⁽²⁶⁾Weinsier et al.⁽²⁷⁾ mostraram que pacientes desnutridos tiveram índice de mortalidade três vezes superior ao daqueles que se encontraram nutridos. Seltzer et al.⁽²⁸⁾registraram que doentes com perda de peso acima de 4,5 quilos tiveram aumento na mortalidade de 19 vezes. Meguid et al.⁽²⁹⁾ identificaram, em pacientes submetidos a tratamento cirúrgico de câncer colorretal, taxa de mortalidade de 12% em pacientes desnutridos contra 6% em pacientes nutridos.

Diversos fenômenos orgânicos ocorrem como conseqüência da desnutrição e afetam praticamente todos os sistemas. Um dos mais afetados é o trato gastrointestinal, que além da sua função na digestão e na absorção de nutrientes é considerado importante órgão imunológico ao atuar como barreira à entrada de microrganismos.

Os componentes da barreira intestinal são a própria mucosa intestinal, a mucina, a microflora simbiótica, os anticorpos secretórios específicos (ex.: a IgA secretória), os macrófagos e outras células imunológicas da lâmina própria do intestino e dos linfonodos mesentéricos. Todos esses componentes dependem de nutrição adequada para a sua preservação. As células epiteliais do intestino são renovadas a cada dois a três dias, graças a substratos nutritivos recebidos pelo lúmen intestinal e sangue. Assim sendo, a ausência de nutrientes, a diminuição do fluxo circulatório e fenômenos hormonais podem interferir diretamente na capacidade de regeneração da mucosa intestinal. O melhor estímulo trófico para a proliferação de células é a presença de nutrientes no lúmen intestinal. O jejum, por curto período de tempo, em indivíduos voluntários sadios resulta em alterações das enzimas, do fluxo sangüíneo, do tempo de trânsito intestinal, do tamanho das vilosidades intestinais, da absorção e da permeabilidade intestinal e, do “turnover” de células. O intestino grosso sofre, também, com o jejum, à medida que parece perder a sua capacidade de absorver água e eletrólitos, apesar de ter sua capacidade secretória estimulada. Roediger⁽³⁰⁾ mostrou que até mesmo o íleo tem sua atividade secretória aumentada durante períodos de jejum, o que pode explicar os episódios de diarréia de pacientes com desnutrição grave, associados a mortalidade aumentada. Winter⁽³¹⁾mostrou diminuição da função digestiva em pacientes desnutridos (síntese protéica, secreções gastropancreáticas, e a absorção de gorduras e xilose) quando comparada com a de indivíduos sadios.

A função imunológica de doentes desnutridos é alterada, o que provavelmente incorre na incidência aumentada de complicações infecciosas vistas neste grupo de pacientes. Contudo, é extremamente difícil conseguir definir como a imunidade destes indivíduos é afetada em conseqüência da desnutrição, sem sofrer a interferência de outros fatores de confusão. Isto, principalmente, porque a presença de doenças crônicas e imunológicas por si só altera a imunidade.

Alguns estudos têm mostrado que desnutrição é fator de risco para resposta imunológica diminuída.^(32,33)Segundo Chandra,⁽³⁴⁾a imunidade celular encontra-se prejudicada em presença de desnutrição. Pacientes com câncer de cabeça e pescoço, quando desnutridos, tiveram a expressão do HLA-DR de monócitos significativamente diminuída quando comparados com pacientes nutridos.⁽¹⁶⁾Welsh et al.⁽³⁵⁾mostraram que pacientes cirúrgicos desnutridos apresentaram redução do complexo de histocompatibilidade maior tipo II (MHC) quando estimulados com interferon-g, com conseqüente diminuição do número de bactérias fagocitadas por célula. A expressão do MHC foi diretamente correlacionada com a gravidade do estado nutricional. Recentemente, Twomey et al.⁽³³⁾evidenciaram que a desnutrição diminui a capacidade das enzimas mitocondriais dos linfócitos.

A capacidade muscular de indivíduos desnutridos encontra-se significativamente diminuída. Voluntários sadios tiveram sua função muscular avaliada por meio da medida da força da mão (dinamometria manual) e esta foi diretamente correlacionada com a massa muscular total destes. De sorte que a diminuição de massa muscular encontrada em estados nutricionais depauperados está associada à diminuição da capacidade funcional. A associação entre desnutrição e diminuição da capacidade funcional é provável fator causal de maior incidência de pneumonias em pacientes desnutridos. Estes doentes têm alteração da capacidade contrátil dos músculos respiratórios com concomitante fadiga respiratória precoce. Isto dificulta a expectoração, o que favorece o crescimento. Zeiderman & Mcmahon(36) mostraram que pacientes com câncer gastrointestinal, com perda de peso, apresentaram também diminuição da força de contratilidade do músculo adductor pollicis. As alterações funcionais musculares da desnutrição surgem antes das mudanças dos parâmetros antropométricos e laboratoriais.⁽³⁷⁾

Pacientes submetidos a tratamento cirúrgico têm retardo de cicatrização das feridas, com aumento de risco de deiscência da ferida operatória e das anastomoses. Todos estes fatores interferem significativamente no tempo de permanência hospitalar com concomitante aumento de custos.⁽³⁸⁾

Em resumo, as complicações advindas da desnutrição têm impacto negativo na morbidade e mortalidade dos enfermos em estados carenciais.

O aumento dos custos hospitalares e do sistema de saúde como um todo está diretamente relacionado com as complicações acima descritas. Robinson et al.⁽³⁹⁾ mostraram que pacientes desnutridos à internação tiveram seu tempo de permanência hospitalar aumentado em média seis dias, quando comparados ao grupo de pacientes nutridos, com um aumento de gastos de US$ 9.000,00 por paciente. Reilly et al.⁽³⁸⁾ identificaram, à internação, pacientes com risco de desnutrição e os analisaram em função de complicações, tempo de internação e custos. Estes autores mostraram que os doentes com algum fator de risco para desnutrição apresentaram aumento do número de complicações, do tempo de internação e da mortalidade. Os custos associados a esses pacientes estiveram aumentados em cerca de US$ 1,700.00. Meguid⁽²⁹⁾ evidenciou que pacientes desnutridos tiveram permanência hospitalar aumentada, com concomitante aumento dos custos de cerca de US$ 5,000.00 por doente, o que acarretou um gasto anual estimado de 18 bilhões de dólares americanos. Mais recentemente, Chima et al.⁽⁴⁰⁾mostraram, por meio de estudo prospectivo, que pacientes com algum fator de risco para desnutrição apresentaram tempo médio de internação significativamente superior àqueles sem nenhum fator de risco (seis dias versus quatro dias). Além disso, os pacientes desnutridos representaram maior custo hospitalar (US$ 6,196.00 versus 4,563.00) e maior risco de necessidade de internação domiciliar após a alta hospitalar (31% versus 12%).

Ao se avaliar especificamente a resposta ao tratamento quimioterápico e radioterápico, pacientes desnutridos apresentam pior evolução quando comparados a enfermos em melhores condições nutricionais. A diminuição de peso superior a 20% do peso habitual em pacientes com câncer de cabeça e pescoço incorreu em aumento da toxicidade do tratamento quimioterápico e radioterápico.⁽⁴¹⁾Bozzetti e colaboradores randomizaram pacientes com câncer de esôfago submetidos a radioterapia, para tratamento convencional (sem terapia nutricional) e grupo com nutrição enteral. Os pacientes que receberam a nutrição enteral pararam de perder peso, mantiveram os níveis de proteínas viscerais e tiveram diminuição da incidência de complicações, associadas ao tratamento oncológico.⁽⁴²⁾

CONCLUSÃO

A perda de peso em pacientes com câncer deve ser agressivamente tratada, uma vez que a mesma tem impacto negativo na resposta ao tratamento cirúrgico, quimioterápico e radioterápico. Vários fatores estão associados a sua gênese, dentre os quais a resposta inflamatória e imunológica induzida pelo tumor. Por conseguinte, sugere-se que tratamento nutricional deva tentar modular essa resposta, por meio de nutrientes específicos. Os ácidos graxos ômega-3 parecem, no momento, ser boa opção terapêutica.

REFERÊNCIAS

1. Strasser F, Bruera ED. Update on anorexia and cachexia. Hem Clin N Am 2002;16:589-617.
2. Sloan JA, Loprinzi CL, Laurini JA et al. A simple stratification factor prognostic for survival in advanced cancer. J Clin Oncol 2001;19:3539-46.
3. Meguid MM, Debonis D, Meguid V et al. Complications of abdominal operations for malignant disease. Am J Surg 1988;156:341-5.
4. Dunlop R. Clinical epidemiology of cancer cachexia. In: Bruera E, Higginson I eds. Cachexia-anorexia in cancer patients. Oxford University Press; 1996. p. 76-82.
5. Morrison SD. Control of food intake in cancer cachexia: a challenge and a tool: Physiol Behav 1976;17:705-14.
6. Wigmore SJ, Plester CE, Richardson RA, Fearon KCH. Changes in nutritional status associated with unresectable pancreatic cancer. Br J Cancer 1997;75:106-9.
7. Fearon KCH. The mechanisms and treatment of weight loss in cancer. Proc Nutr Soc 1992;51:251-65.
8. Laviano A, Meguid MM, Yang ZJ, et al. Cracking the riddle of cancer anorexia. Nutrition 1996;12:706-9.
9. Shaw JHF, Wolfe RR. Glucose and urea kinetics in patients with early and advanced gastrointestinal cancer: The response to glucose infusion, parenteral feeding, and surgical resection. Surgery 1997;101:181-91.
10. Edén E, Edström S, Bennegard K et al. Glucose flux in relation to energy expenditure in malnourished patients with and without cancer during periods of fasting and feeding. Cancer Res 1984;44:1718-24.
11. Yoshikawa T, Noguchi Y, Satoh S, et al. Insulin resistance and the alterations of glucose transporter-4 in adipose cells from cachectic tumor-bearing rats. J Parent Ent Nutr 1997;21:34752.
12. Shaw JH, Wolfe RR. Fatty acid and glycerol kinetics in septic patients and in patients with gastrointestinal cancer. Ann Surg 1987;205:368-75.
13. Beck SA, Tisdale MJ. Production of lipolytic and proteolytic factors by a murine tumor-producing cachexia in the host. Cancer Res 1987;47:5919-23.
14. Drott C, Persson H, Lundholm K. Cardiovascular and metabolic response to adrenaline infusion in weight-losing patients with and without cancer. Clin Physiol 1989;9:427-39.
15. Kitada S, Hays EF, Mead JF. A lipid mobilizing factor in serum of tumor-bearing mice. Lipids 1980;15:168-74.
16. Beck SA, Groundwater P, Barton C, Tisdale MJ. Alterations in serum lipolytic activity of cancer patients with response to therapy. Br J Cancer 1990;62:822-5.
17. Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS et al. The effect of polyunsaturated fatty acids on the progress of cachexia in patients with pancreatic cancer: Nutrition 1996;12(S):S27-S30.
18. Buzby GP, Mullen JL, Stein TP et al. Host-tumor interaction and nutrient supply. Cancer 1980;45:2940-4.
19. Lundholm K, Bylund AC, Holm J, Schersten T. Skeletal muscle metabolism in patients with malignant tumor. Eur J Cancer 1976;12:465-73.
20. Llovera M, Garcia-Martinez C, Agel N et al. Muscle wasting associated with cancer cachexia is linked to an important activation of the ATP-dependent ubiquitin-mediated proteolysis. Int J Cancer 1995;61:138-41.
21. Cabal-Manzano R, Bhargava P, Torres-Duarte A et al. Proteolysis-inducing factor is expressed in tumors of patients with gastrointestinal cancers and correlates with weight loss. Br J Cancer 2001;84:1599-601.
22. Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immunol Today 1994; 15:74-80.
23. Barber MD, Ross JA, Fearon KCH. Changes in nutritional, functional and inflammatory markers in advanced pancreatic cancer. Nutr Cancer 1999; 35:106-10.
24. Burt ME, Aoki TT, Gorschboth CM et al. Peripheral tissue metabolism in cancer-bearing man. Ann Surg 1983;198:685-691.
25. Buzby JP, Mullen JL, Mattews DC, Hobbs CL, Rosato EF. Prognostic nutritional index in gastrointestinal surgery. Am J Surg 1980;139:160-7.
26. Detsky AS, Baker JP, O’Rourke K, Goel V. Perioperative parenteral nutrition: a meta-analysis. Ann Int Med m 1987;107:195-203.
27. Weinsier RL, Hunker EM, Krumdieck CL, Butterworth CE. Hospital malnutrition: a prospective evaluation of general medical patients during a course of hospitalization. Am J Clin Nutr 1979;32:418-26.
28. Seltzer MH, Fletcher HS, Slocum BA, Engler PE. Instant nutritional assessment. J Parent Ent Nutr 1979;3:157-9.
29. Meguid M, Mughal M, Meguid V. Risk-benefit analysis of malnutrition and preoperative nutritional support: a review. Nutrition 1987;3:25.
30. Roediger WEW. Famine, fiber, fatty acids, and failed colonic absorption: does fiber fermentation ameliorate diarrhea? J Parent Enter Nutr 1994;18:4-8.
31. Witner TA, Ogden JM, Lemmer E. The vicious circle of malnutrition, maldigestion, and malabsorption; response to specialized refeeding. Nutrition 1994;10:489.
32. Van Bokhorts-De Van Der Schueren MAE, Von Blomberg-Van Der Flier BmmE, Fiezebos, R.K. Differences in immune status between well-nourished head and neck cancer patientes. Clin Nutr 1998;17:107-11.
33. Twomey C,Briet F, Jeejeebhoy KN. Adverse effect of malnutrition on lymphocyte mitochondrial complex I activity in humans. Clin Nutr 1999;5:18(S).
34. Chandra RK, Kumary S. Effects of nutrition on the immune system. Nutrition 1994;10:207-10.
35. Welsh FKS, Farmey SM, Ramsden C, Guillou PJ, Reynolds JV. Reversible impairment in monocyte major histocompatibility complex class II expression in malnourished surgical patients. J Parent Enter Nutr 1996;20:344-8.
36. Zeiderman MR, Jchahon MJ. The role of objective measurement of skeletal muscle function in the pre-operative patient. Clin Nutr 1989;8:161-6.
37. Jeejeebhoy KN. Nutritional assessment. Gastroenterology Clinics 1998;27:347-69.
38. Reilly JJ, Hull SF, Albert N, Waller A, Bringardener S. Economic impact of malnutrition: a model system for hospitalised patients. J Parent Enter Nutr 1988;12:371-6.
39. Robinson G, Goldstein M, Levin GM. Impact of nutritional status on DRG length of stay. J Parent Enter Nutr 1987;11:49-51.
40. Chima CS, Barco K, Dewitt JLA, Maeda M, Teran JC, Mullen KD. Relationship of nutritional status to length of stay, hospital costs, and discharge status of patients hospitalised in the medicine service. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:975-8.
41. Colasanto JM, Prasad P, Nash MA, Decker RH, Wilson LD. Nutritional support of patients undergoing radiation therapy for head and neck cancer. Oncology 2005;19:371-9
42. Bozzetti F, Cozzaglio L, Gavazzi C, Bidoli P, Bonfanti G, Montalto F. Nutritional support in patients with cancer of the esophagus: impact on nutritional status, patient compliance to therapy, and survival. Tumori 1998;84:681-6.