Oncologia

Dr. Maurício Muradian (à esq.) e Dr. Ricardo Caponero.

CENÁRIO

As taxas de incidência de neoplasia da mama têm sido crescentes. A estimativa mundial para o ano de 2002 é de que tenham ocorrido 1.151.298 casos novos, correspondendo a uma taxa de incidência de 37,4 casos/100.000 mulheres. A prevalência estimada em 1 e 5 anos é de 1.060.042 e 4.406.080 casos, respectivamente.⁽¹⁾

Para o presente ano (2005) a estimativa de novos diagnósticos nos EUA é de 211.240 casos.⁽²⁾ No Brasil, a estimativa do Instituto Nacional do Câncer/Ministério da Saúde é de 49.470⁽³⁾ casos novos, com 53 casos para cada 100.000 mulheres. Número superior à estimativa mundial de incidência.

A sobrevida média cumulativa em cinco anos é de 65% (variando de 52 a 74%), nos países desenvolvidos, e de 56% (variando de 49 a 51%) nos países em desenvolvimento.

A diferença de 9% a menos na sobrevida média em cinco anos vem aumentando. Ao passo que nos países desenvolvidos a mortalidade vêm caindo, nos países em desenvolvimento ocorre o contrário. No Brasil, a mortalidade por neoplasia de mama passou de 14,79/100.000 mulheres, no período de 1979 a 1985, para 24,12/100.000, no período de 1993 a 1999.⁽⁴⁾

A redução da mortalidade nos países desenvolvidos vem ocorrendo graças à melhoria no acesso e qualidade dos métodos diagnósticos, assim como pelos progressos e melhor emprego das armas terapêuticas disponíveis.

INDICAÇÕES DE TRATAMENTO ADJUVANTE

As análises do Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), publicadas em 1998⁽⁵⁾e 2005,⁽⁶⁾ demonstram uma redução proporcional para os riscos de recidiva e óbito por neoplasia muito semelhante, quer as pacientes apresentem ou não comprometimento de linfonodos axilares. No entanto, reduções proporcionais do risco relativo traduzem-se em benefícios absolutos tão maiores quanto maiores forem os riscos de recidiva e óbito.

As diversas estratégias de tratamento produzem diferentes taxas de redução do risco relativo, ao mesmo tempo que estão associadas a diferentes taxas e perfis de eventos adversos. Toda a problemática envolvida na indicação do tratamento adjuvante pode ser resumida, então, na forma de avaliar o risco e na ponderação entre riscos, expectativas e potencial toxicidade.

É geralmente aceito que o benefício absoluto de tratar com quimioterapia as pacientes que apresentam comprometimento axilar é amplo o suficiente para que se aceite os potenciais riscos associados ao tratamento.⁽⁷⁾

No entanto, pacientes sem comprometimento axilar, que apresentam tumores grandes e alto grau histológico, podem apresentar riscos mais elevados do que pacientes com tumores pequenos e com comprometimento de poucos linfonodos.

O estadiamento TNM, apesar de importante fator prognóstico, não é suficiente para determinar os riscos. A expressão de receptores de estrógeno e progesterona, a sobreexpressão do HER2 (c-erb-B2), grau histológico e invasão angiolinfática são importantes variáveis aceitas como determinantes de prognóstico.⁽⁸⁾

Novos fatores prognósticos, principalmente genéticos^(9,10,11) e moleculares^(12,13) têm mostrado significativa capacidade em prognosticar riscos de recidiva e óbito por neoplasia. Embora não sejam universalmente aceitos e disponíveis, esses métodos prognósticos têm sido validados.^(14,15)

Na prática diária, o Adjuvant!® ⁽¹⁶⁾ é uma ferramenta útil e de baixo custo para a análise dos riscos e benefícios, possuindo adequada validação.⁽¹⁷⁾

A IMPORTÂNCIA DA ESCOLHA DO TRATAMENTO ADJUVANTE

A maior parte das recidivas das neoplasias de mama são sistêmicas. Uma vez apresentando metástases, a probabilidade de sobrevida em cinco anos é de 5%, ou seja, o tratamento passa a ser eminentemente de intenção paliativa, visando o maior tempo livre de progressão, o controle de sintomas e a melhor qualidade de vida.

Para as pacientes com neoplasia de mama, as chances de cura repousam no diagnóstico precoce, tratamento cirúrgico apropriado e na melhor escolha do tratamento adjuvante.

A opção por tratamentos de menor complexidade e com menor risco de eventos adversos está, geralmente, associada à aceitação de uma menor redução do risco relativo de recidiva e, conseqüentemente, com um menor ganho no benefício absoluto. De forma que uma menor toxicidade no presente pode estar associada a uma menor chance de cura.

Os dados das metanálises do EBCTCG^(5,6) demonstram um benefício para os esquemas contendo antraciclinas. Apesar de numericamente pequeno, esse benefício é estatisticamente significativo e clinicamente relevante.
Um estudo randomizado fase III, envolvendo 985 mulheres, comparou o esquema “CMF” com o esquema “FAC”, demonstrando que os maiores benefícios do esquema “FAC” estão exatamente nas pacientes sem comprometimento axilar.⁽¹⁸⁾

Grandes estudos randomizados realizados na década de 1990 já indicavam o potencial benefício da adição das taxanas no tratamento adjuvante.⁽¹⁹⁾ Os resultados mais maduros, que começaram a ser apresentados recentemente (NSABP-B28,⁽²⁰⁾ CALGB 9344,⁽²¹⁾ CALGB 9741,⁽²²⁾ BCIRG 001,⁽²³⁾ PACS01,⁽²⁴⁾ etc.), confirmam essa hipótese. A Tabela 1 resume os principais resultados desses estudos.

Da mesma forma que as antraciclinas, o uso de taxanas favorece principalmente as pacientes com menor número de linfonodos axilares comprometidos⁽²³⁾ e, provavelmente de forma mais acentuada, as pacientes com axila negativa e tumores de alto grau histológico, principalmente se HER2 positivo e sem expressão de receptores hormonais.

Esses dados colocam na berlinda nossa postura de utilizar esquemas com menos eventos adversos nos estádios mais precoces, reservando os esquemas de maior toxicidade para os casos de maior risco. Talvez o mais apropriado seja exatamente o contrário.

A idade cronológica também não parece ser motivo para a não adoção de esquemas de maior eficácia,⁽²⁵⁾ ficando a juízo clínico a análise do estado geral, doenças concomitantes e outros fatores que possam predizer um maior risco de toxicidade.

A Tabela 2 resume os benefícios acumulados com o uso de esquemas mais potentes de quimioterapia adjuvante.

Nas pacientes com expressão de receptores hormonais, tratadas com o esquema TAC seguido por terapia antiestrogênica, a redução proporcional de risco chega a 79%,⁽¹⁶⁾ não computado o eventual benefício da adição do trastuzumabe em pacientes HER2 positivo, sendo o maior benefício que pode ser obtido nesse grupo de pacientes.

A INTRODUÇÃO DO TRASTUZUMABE

Os dois estudos apresentados, este ano, na sessão plenária do congresso da American Cancer Society (ASCO) mostram que a inclusão do trastuzumabe na estratégia do tratamento adjuvante de pacientes com sobreexpressão do HER2 produz expressivo benefício na redução do risco relativo de recidiva e de óbito por neoplasia.

Os dados da análise interina do estudo HERA⁽²⁶⁾ mostram que os maiores benefícios ocorreram no grupo de pacientes que não haviam recebido quimioterapia adjuvante com esquemas contendo taxanas. Isto demonstra, de forma indireta, que as pacientes tratadas com esquemas menos potentes (sem taxanas) permanecem expostas a um risco maior; logo, obtêm maior benefício. Como se o trastuzumabe “corrigisse” parcialmente um tratamento não adequado.

Na análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG-N9831,⁽²⁷⁾ onde todas as pacientes receberam paclitaxel (a cada 21 dias) na adjuvância, a adição do trastuzumabe também mostrou ganhos substanciais na sobrevida. Nesse estudo ainda não publicado, a análise comparativa entre os dois braços tratados com trastuzumabe mostra que a eficácia é ligeiramente superior quando este é administrado concomitantemente com o paclitaxel, mas a toxicidade miocárdica é menor quando ele é administrado após o paclitaxel.

O expressivo número de pacientes envolvido nos dois estudos e a magnitude dos benefícios observados praticamente tornam padrão a indicação do trastuzumabe em pacientes com sobreexpressão do HER2.

Considerando a análise de subgrupos do HERA, surge a dúvida de qual seria a magnitude do benefício do trastuzumabe em pacientes que recebem esquemas mais potentes de quimioterapia, tais como o AC T (dose densa)⁽²²⁾ em pacientes sem expressão de receptores hormonais, ou o TAC⁽²³⁾ em pacientes de qualquer situação quanto aos receptores hormonais.

Em relação ao perfil de cardiotoxicidade, surge a dúvida se as taxas de eventos adversos não serão maiores em pacientes que recebem AC T dose densa (maior proximidade cronológica da administração da doxorrubicina e densidade da dose do paclitaxel) ou nos que recebem TAC (dose cumulativa maior de doxorrubicina). Novos estudos abordando estas questões estão em curso e seus resultados são ansiosamente aguardados.

QUALIDADE DE VIDA

O maior benefício nas taxas de recidiva e sobrevida está associado a uma maior incidência de eventos adversos e à necessidade de administração de adequado suporte clínico e hematológico, muitas vezes com o uso de fatores de crescimento de colônia e eritropoietina.

A toxicidade que preocupa o médico (mielotoxicidade, nefrotoxicidade, neutropenia febril, etc.) tem menos impacto na qualidade de vida do que náuseas, vômitos, mucosite, diarréia, alopecia, etc., que raramente envolvem risco de vida, mas que trazem grande desconforto aos pacientes.

No estudo BCIRG001,⁽²³⁾ os valores nas escalas de qualidade de vida foram semelhantes tanto nos dois grupos de tratamento, com uma pontuação média de 72 (Subescala do Estado Global de Saúde do Quality of Life Questionnaire). Ao final do tratamento, a pontuação média foi de 62 pontos no grupo que recebeu TAC (intervalo de confiança de 95%: 61 a 64 pontos) e 69 pontos para os pacientes que receberam FAC (intervalo de confiança de 95%: 67 a 70 pontos). Já na primeira visita de seguimento, após o término do tratamento, as pontuações haviam retornado a valores acima dos basais, com 76 e 75 pontos para as pacientes tratadas com TAC e FAC, respectivamente. As medidas subseqüentes na qualidade de vida mantiveram-se equiparadas em todo o período de seguimento.

CUSTOS

Quando a diferença em termos de redução no risco de recidiva varia de 25% (CMF x 6 ou AC x 4) para 64% (AC T dose densa ou TAC), o valor monetário envolvido só pode ser discutido do ponto de vista ético e farmacoeconômico.

Para os esquemas, assim chamados, de terceira geração, assumindo-se a igualdade de eficácia em pacientes com comprometimento axilar e negatividade para a expressão dos receptores hormonais, o custo associado aos esquemas de dose densa são bem mais elevados, com um aumento de, pelo menos, U$ 7.000 no custo dos medicamentos envolvidos no tratamento todo.⁽²⁸⁾

CONCLUSÃO

É cada vez maior o número de pacientes com neoplasia de mama e de pacientes com indicação para tratamento adjuvante, o qual representa a melhor oportunidade para cura dessas pacientes.

O receio da potencial toxicidade não deve impedir o uso de esquemas mais potentes de quimioterapia, já que os eventos adversos não são fatais, são contornáveis com medidas adequadas de suporte clínico e hematológico, não apresentando detrimento da qualidade de vida ao final do tratamento.

O menor benefício obtido com um esquema adjuvante menos tóxico pode significar a recidiva da doença e, muito provavelmente, a perda da capacidade de cura.

REFERÊNCIAS

1. http://www-dep.iarc.fr/ acessado em 17 de agosto de 2005.
2. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta – GA: American Cancer Society, 2005.
3. Instituto Nacional do Câncer – INCA. Estimativa 2005: Incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2004. 94p il.
4. http://www.inca.gov.br/atlas/docs/eapc_MAMA.pdf acessado em 17 de agosto de 2005.
5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 1998;352: 930-942.
6. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. The Lancet 2005;365(9472):1687-1717.
7. Cianfrocca M. Patients who don’t require adjuvant chemotherapy: Do they exist and who are they? Educat Booklet Am Soc Clin Oncol 2005;3-7.
8. St Gallen Consensus Conference. St Gallen – Suíça, 26 a 29 de janeiro de 2005.
9. Van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1999-2002.
10. Paik S, Shak S, Tang et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;351: 2817-2826.
11. Paik S, Shak S, Tang G et al. Expression of 21 genes in the recurrence score assay and prediction of clinical benefit from tamoxifen in NSABP B-14 and chemotherapy in NSABP B-20. Breast Cancer Res Treat 2004;88:S15 (abstr. 24).
12. Keyomarsi K, Tucker SL, Buchholz TA et al. Cyclin e and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1566-1575.
13. Arnold A, Papanikolaou A. Cyclin D1 in breast cancer pathogenesis. J Clin Oncol 2005;23(18):4215-4224.
14. Piccart MJ, Loi S, van’t Veer J et al. Multicenter external validation study of the Amsterdan 70-gene prognostic signature in node-negative untreated breast cancer: Are the results outperforming the clinical-pathological criteria? Breast Cancer Res Treat 2004;88:(abstr. 38).
15. Esteva FJ, Sahin AA, Coombes K, et al. Multi-gene RT-PCR assay for predicting recurrence in node-negative breast cancer patients: MD Anderson Clinical Validation Study. Breast Cancer Res Treat 2003;82:S11 (abstr. 17).
16. http://www.adjuvantonline.com acessado em 18 de agosto de 2005
17. Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM et al. Population-based validation of the prognostic model. Adjuvant! for Early Breast Cancer. J Clin Oncol 2005;23(12):2716-2725.
18. Martin M, Villar A, Sole-Calvo A et al. Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: a study by the GEICAM group. Ann Oncol 2003;14:833-842.
19. Vogel CL. Adjuvant taxanes. Educt Booklet Am Soc Clin Oncol 2003;58-64.
20. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: Results From NSABP B-28. J Clin Oncol 2005;23(16):3686-3696.
21. Henderson IC, Berry A, Demetri GD et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:976-983.
22. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;21: 1431-1439.
23. Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;352(22):2302-2313.
24. Roché H, Fumoleau P, Spielmann M et al. Five years analysis of the PACS 01 trial: 6 cycles of FEC100 vs 3 cycles of FEC100 followed by 3 cycles of docetaxel (D) for the adjuvant treatment of node positive breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2004;(abstr. 27).
25. Muss HB, Woolf SH, Berry DA et al. Older women with node positive breast cancer get similar benefits from adjuvant chemotherapy as younger patients. The Cancer and Leukemis Group B (CALGB) experience. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:4(abstr.11).
26. Piccart-Gebhart MJ et al. First results of the Hera trial. Am Soc Clin Oncol Conference 2005.
27. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab as adjuvant therapy for patients with HER-2 positive operable breast cancer: Combined Analysis of NSABP-B31/ NCCTG-N9831. Am Soc Clin Oncol Conference 2005.
28. Hamilton A, Hortobagyi GN. Chemotherapy: What progress in the last 5 years? J Clin Oncol 2005;23(8):1760-1775.