Oncologia

Dr. Renato Nogueira-Costa

INTRODUÇÃO

Linfoma de células do manto (LCM) é um subtipo de linfoma maligno que apenas recentemente, após a detecção e caracterização funcional da translocação cromossômica t(11;14), foi aceito como neoplasia distinta, do ponto de vista clínico, morfológico, imunofenotípico, citogenético e molecular.^(1,2) Pacientes portadores de LCM geralmente cursam com doença agressiva, rapidamente progressiva. As opções terapêuticas são limitadas, visto que a maioria destes tumores se torna rapidamente refratária aos tratamentos convencionalmente utilizados. Independentemente da terapia utilizada, a sobrevida mediana dos pacientes portadores de LCM varia de três a quatro anos. A despeito das diversas pesquisas e progressos alcançados, LCM continua sendo uma neoplasia incurável.

EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA

LCM representa cerca de 5%-7% de todos os casos de linfoma de adultos observados na América do Norte e 8%-10% daqueles diagnosticados na Europa.^(3,4) A incidência média anual é de aproximadamente dois a três casos por 100.000 habitantes por ano, havendo predominância do sexo masculino (3:1 a 4:1). Os pacientes são geralmente idosos, com idade mediana de 65 a 70 anos.^(5,6)

A patogênese molecular do LCM não está completamente elucidada.

PATOLOGIA

A patologia do LCM tem sido amplamente estudada através da aplicação de modernas técnicas de imunologia, citogenética e biologia molecular.^(3,7-10)

Linfonodos
Os LCM geralmente consistem de células linfóides pequenas, atípicas, com padrão de crescimento nodular e/ou difuso. O padrão nodular está presente, pelo menos focalmente, em cerca de 40% dos casos, à época do diagnóstico. Mais tardiamente no curso da doença, invasão e obliteração dos centros germinativos reativos e das áreas interfoliculares pelas células neoplásicas resultam em padrão de crescimento difuso e apagamento da arquitetura nodal. Nodularidade tênue e residual pode ser observada nestes casos e centros germinativos desnudos, desprovidos do revestimento de linfócitos normais do manto, são encontrados.

Citologicamente, o LCM consiste de uma população monótona de células linfóides pequenas, atípicas, com núcleos indentados e irregulares, cromatina moderadamente frouxa, nucléolos inconspícuos e citoplasma escasso. Linfócitos pequenos, redondos, a maioria dos quais é T, estão presentes em números variados e células neoplásicas com núcleos clivados são também freqüentemente observadas. Em aproximadamente 20% dos casos de LCM, as células neoplásicas são maiores e apresentam cromatina nuclear mais finamente dispersa e nucléolos menores. Estas variantes de alto grau são descritas como LCM de grandes células pleomórfico ou de formas blásticas e estão associadas com um curso clínico agressivo; podem ocorrer “de novo” ou como transformação de uma doença mais típica.^(7-10)

Assim, a diversidade morfológica dos LCM é ampla. O índice mitótico é geralmente baixo (menos de 20 mitoses por 10 campos) nas formas linfocíticas, podendo ser mais alto nas variantes de alto grau, quando estão geralmente acompanhadas de histiócitos benignos. Elevado índice mitótico está associado com menor sobrevida.

Sangue Periférico e Medula Óssea
Esfregaços de medula óssea comprometida e do sangue periférico geralmente refletem a população celular presente nos linfonodos. As células neoplásicas da medula óssea e do sangue periférico de um mesmo paciente podem ter aparência bastante heterogênea. Não se deve firmar o diagnóstico de LCM com base no exame do sangue periférico ou de medula óssea apenas, devido à falta de critérios precisos para tal diagnóstico. Análise imunológica por citometria de fluxo pode ser útil nestas circunstâncias, mas uma biópsia de linfonodo é geralmente necessária para se firmar o diagnóstico definitivo.⁽¹¹⁾

Imunofenotipagem
As células do LCM têm fenótipo característico; são monoclonais e quase sempre apresentam IgM de superfície e, freqüentemente, IgD. IgG e IgM de superfície são expressas em cerca de 20% dos casos. A razão kappa/lambda está invertida no LCM, com aproximadamente 0% dos casos expressando cadeias leves monoclonais lambda, sendo os centros germinativos residuais policlonais. As células neoplásicas também coram para uma variedade de antígenos pan-B (CD19, CD20, CD22 e CD24) e antígeno anti-DR do leucócito humano e são geralmente negativas para o antígeno CD23.⁽¹²⁾ Interessantemente, estas células tipicamente exibem o antígeno pan-T, CD5, em sua superfície e são negativas para o antígeno CD10. Elas podem também possuir os antígenos associados à linhagem T, CD 43 e Leu 8, mas não coram para outros antígenos pan-T. Casos de LMC de alto grau freqüentemente não expressam IgD, CD5 e CD43 e podem expressar o antígeno CD10. O fenótipo do LCM é bastante semelhante àquele do linfoma linfocítico de pequenas células e da leucemia linfocítica crônica, exceto pela coloração mais intensa para imunoglobulina de superfície e CD20 e pela falta de expressão de CD23.

Citogenética
A anormalidade citogenética característica do LCM é a t(11;14) (q13;q32), observada em aproximadamente 60% dos casos, detectada por hibridização fluorescente “in situ” (técnica FISH). Este procedimento é também muito útil para detecção de doença residual mínima. Diversas aberrações cromossômicas secundárias têm sido descritas em LCM.^(13,14)

Anticorpos anticiclina D1 são marcadores altamente sensíveis e específicos para LCM, muito úteis para confirmação do diagnóstico ou elucidação da natureza de casos de diagnóstico difícil. A coloração nuclear é específica para ciclina D1, mas apenas uma subpopulação das células neoplásicas pode estar corada no LCM. Casos de LCM ciclina D1 – negativos são classificados como linfoma de células B não classificáveis porque tais casos aparentam ter curso clínico mais indolente que o do LCM típico. A detecção de super-expressão de ciclina D1 por real-time PCR mediada por transcriptase reversa é de grande utilidade para diagnóstico de LCM e detecção de doença residual mínima, mas requer tecido fresco ou recentemente congelado.^(15,16)

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

A maioria dos casos de LCM é diagnosticada em estágios mais avançados (III e IV da classificação de Ann Arbor), geralmente com linfadenomegalias generalizadas. Comprometimento extranodal está presente em cerca de 90% dos casos, incluindo infiltração do trato gastrointestinal (cólon, estômago, ou ambos: 90%), da medula óssea (53% a 82%) e fígado (25%). Uma apresentação freqüente do LCM é polipose linfomatosa múltipla do intestino. Contudo, este achado é, geralmente, pouco diagnosticado devido a procedimentos incompletos de estadiamento. Sítios extranodais menos comuns incluem pele, pulmão, mama e tecidos moles. Comprometimento do sistema nervoso central é encontrado em até 4% a 22% dos casos de recidiva de LCM.

Anemia leve é incomum e em cerca de 50% dos pacientes se encontra uma expressão leucêmica. Alguns pacientes se apresentam apenas com leucocitose e maciça esplenomegalia. Estes casos evoluem com prognóstico significativamente pior. A presença de sintomas constitucionais (B) é descrita em menos de 50% dos casos.

FATORES PROGNÓSTICOS

O LCM está associado com pobre prognóstico e sobrevida mediana de três anos, sem sobreviventes de longo termo, devido ao curso agressivo da doença.

a. Fatores prognósticos clínicos.
Os fatores prognósticos clínicos determinantes são: idade, pobre PS, generalização leucêmica e esplenomegalia. O valor do IPI é de controverso impacto adicional como fator preditivo do curso clínico e de resultados terapêuticos.⁽¹⁷⁾

b. Fatores prognósticos biológicos
A citologia variante, especialmente a blastóide, está associada com pior prognóstico que o LCM clássico. Bernard e cols. demonstraram sobrevida global mediana de 14,5 meses para esta citologia, comparada a 53 meses para a forma comum de LCM.⁽¹⁸⁾

O valor prognóstico do padrão de crescimento do linfoma é questionável.

Outros fatores biológicos relacionados a pior prognóstico são: mutação dos genes p53 ou p16, alta taxa proliferativa (determinada pelo número de mitoses ou índice de coloração Ki 67) e ausência de remissão molecular após altas doses de quimiorradioterapia e transplante de células progenitoras autólogas.^(17,19-21)

ESTADIAMENTOCLÍNICO-ONCOLÓGICO

O estadiamento clínico-oncológico dos portadores de LCM deve incluir exames hematológicos de rotina, mielograma e biópsia de medula óssea com estudos de citometria de fluxo, dosagem dos níveis séricos de desidrogenase lática e beta-2-microglobulina, que podem ser úteis como fatores prognósticos. Estudos radiológicos devem incluir tomografias computadorizadas de abdômen e pelve e, quando indicadas, do tórax, cabeça e pescoço. Devido à elevada incidência de comprometimento gastrointestinal, colonoscopia e gastroscopia com múltiplas biópsias às cegas devem ser realizadas. Exames de reestadiamento devem ser feitos após, pelo menos, dois ou três ciclos de tratamento e devem consistir dos mesmos exames que foram previamente positivos.

TRATAMENTO

O LCM tem curso clinicamente rápido e progressivo. Conseqüentemente, o tratamento deve ser instituído o mais precocemente possível, embora, no presente, não exista evidência de que qualquer tipo de quimioterapia convencional seja curativa para esta doença.^(22-25) Vários regimes quimioterápicos convencionais induzem taxas de respostas objetivas de aproximadamente 70% a 80%, com remissões completas variando de 20% a 50% (tabela 1). Esplenectomia só deve ser realizada em pacientes selecionados, com aplasia importante decorrente de hiperesplenismo.

Radioterapia
Devido à baixa incidência de LCM e ao fato de que este linfoma só tenha sido reconhecido como entidade distinta recentemente, existem poucos e pequenos estudos clínicos relatados na literatura nos quais se tenha utilizado radioterapia. Dados limitados sugerem que radioterapia locorregional pode ser curativa em LCM estádios I e II.⁽²⁶⁾ Extrapolando dados de linfomas indolentes com apresentação clínica semelhante, doses que variam de 30 a 36 Gy aplicadas a campos envolvidos modificados ou estendidos parecem razoáveis.

Quimioterapia
Regimes Contendo Antraciclinas
Diferentes estudos investigaram o uso de regimes contendo antraciclinas (tabela 2). No único estudo prospectivo, randomizado, Meusers e cols. campararam COP x CHOP. As taxas de respostas objetivas foram de 84% e 89% para COP e CHOP, respectivamente . No grupo que recebeu COP, a mediana de sobrevida global foi de 32 meses, enquanto no grupo que recebeu CHOP foi de 37 meses; as medianas de sobrevida livre de recidiva foram de 10 meses e 7 meses, respectivamente, para COP e CHOP, ambas sem significância estatística.⁽²²⁾

Embora os estudos até hoje publicados mostrem dados conflitantes e existam sugestões de que Hyper-CVAD/MTX-Ara-C seja o regime mais eficaz, não há consenso na literatura quanto à terapia de escolha e existe uma discreta tendência a se utilizar CHOP ou esquemas semelhantes a este (acrescidos ou não de rituximab) como tratamento de primeira linha para LCM.

Análogos da Purina
O uso de análogos da purina em LCM tem sido investigado por diferentes grupos. Fosfato de fludarabina, como monodroga, tem significativa atividade em linfoma folicular, mas apenas atividade moderada em LCM, com taxas de respostas que variam de 32% a 41%. No entanto, vários estudos em que a droga foi utilizada em combinação com outros agentes antiblásticos revelaram elevadas taxas de respostas objetivas (tabela 3).

A combinação do análogo da purina, 2-CdA, com mitoxantrona resultou em taxa de remissões completas de 44% e taxa de respostas objetivas de 100%, sugerindo forte sinergismo entre os análogos da purina e antraciclinas ou agentes alquilantes.⁽²⁸⁾

A combinação de drogas como cisplatina, fludarabina e citarabina é promissora em portadores de LCM refratário à terapia inicial.⁽²³⁾

Outros Esquemas Terapêuticos
Touati e cols. analisaram a eficácia de DHAP em LCM refratário, obtendo taxa de respostas objetivas de 67%.⁽⁶²⁾

O uso seqüencial de CHOP e DHAP foi investigado por Lefrere e cols. Após 4 ciclos de CHOP, a taxa de remissões completas foi de 7%. Pacientes que não obtiverem tal resposta receberam 4 ciclos adicionais de DHAP, resultando em taxa de remissões completas de 84%.⁽²⁴⁾

Em estudo fase II, Romaguera e cols. alternaram hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, adriamicina e dexametasona) com altas doses de metotrexato e citarabina, em pacientes com idade superior a 65 anos, virgens de tratamento, não elegíveis para transplante de células-tronco. As taxas de respostas objetivas e de respostas completas foram 92% e 68%, respectivamente (reconhecidamente elevadas!). Com seguimento clínico mediano de 17 meses, a mediana de sobrevida livre de falha foi de 15 meses. Tomados em conjunto, esses dados apontam o regime Hyper-CVAD/MTX-ARA-C como opção terapêutica bastante atraente para LCM, com toxicidade tolerável.⁽²⁹⁾

Estudos fase III utilizando este esquema de tratamento se encontram em andamento. A combinação gencitabina, dexametasona e cisplatina, utilizada em casos recidivados/refratários a tratamento de primeira linha, produz taxa de respostas objetivas de 50%, mas de curta duração (mediana de duração de resposta = 5 meses).⁽³⁰⁾

Forstpointner e cols. obtiveram taxa de resposta objetiva de 58% e sobrevida livre de progressão de 8 meses em 24 pacientes portadores de LCM recidivado utilizando R-FCM, rituximab+fludarabina+ciclofosfamida+ mitoxantrona.⁽³⁶⁾

Em estudo fase II recente, Rummel e cols. demonstraram a elevada eficácia da combinação rituximab-bendamustina em 16 pacientes portadores de LCM recidivado: taxa de respostas objetivas de 75%, com 50% de respostas completas, à custa de um perfil de toxicidade bastante satisfatório. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 18 meses, com 6 pacientes em remissão continuada (variando de 6 a 22 meses).⁽⁶³⁾

NOVAS PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS

Interferon–a
Interferon–a tem demonstrado eficácia em prolongar a sobrevida livre de progressão em linfomas foliculares; dois estudos clínicos utilizando esta droga como terapia de manutenção em linfoma de células do manto produziram resultados semelhantes.⁽³¹⁾Contudo, o número de pacientes avaliados é por demais pequeno para permitir conclusões definitivas. A combinação de interferon-a com rituximab parece interessante e promissora.

Anticorpos Anticélulas Linfomatosas
Nos últimos anos, vários investigadores avaliaram o uso de rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20) em LCM e demonstraram significativa atividade antitumoral deste agente.^(32-34)Em diferentes estudos, a taxa de respostas variou de 20% a 40% (tabela 4).

A combinação de quimioterapia e rituximab parece sinergística (tabela 5). Em estudo clínico fase II, conduzido por Howard e cols., a combinação rituximab/CHOP (R-CHOP) produziu taxas de respostas objetivas e de remissões completas de 96% e 48%, respectivamente, o que não se traduziu em sobrevida livre de progressão mais duradoura: mediana de apenas 16,6 meses.⁽³⁴⁾

Recente estudo clínico prospectivo e randomizado publicado pelo German, Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) comparou CHOP (60 pacientes) com R-CHOP (62 pacientes). O grupo de pacientes que recebeu R-CHOP obteve resultados significativamente superiores no que se refere a taxa de respostas objetivas (94% x 75%, p = 0,0054), taxa de remissões completas (34% x 7%, p = 0,00024) e tempo até falha terapêutica (medianas de 21 meses x 14 meses,p = 0,01321). Entretanto, não foi observado impacto significativo na sobrevida livre de progressão. Toxicidade hematológica, particularmente leucopenia, foi o efeito adverso mais freqüente.

Em estudo prospectivo e randomizado, Hiddemann e cols. compararam rituximab + fludarabina + ciclofosfamida + mitoxantrona, com o mesmo esquema de quimioterapia sem rituximab, em LCM recidivado. A taxa de respostas objetivas foi significativamente superior no grupo que recebeu rituximab (65% x 33%).⁽³⁵⁾ O German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) publicou recentemente a atualização deste estudo, que envolveu 128 pacientes (FCM: 63; R-FCM: 65) portadores de LCM recidivado/refratário. Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos de tratamento, no que se refere a taxa de respostas objetivas e sobrevida livre de progressão aos 2 anos; no entanto, a sobrevida global favoreceu o braço R-FCM (65% x 35%, p = 0,0042), com inquestionável redução do risco de morte por LCM. Os autores sugerem o uso de R-FCM como terapia padrão para LCM recidivado/refratário, com possível consideração deste esquema para primeira linha de tratamento.^(35-36)

O papel do rituximab como terapia de manutenção após quimioterapia convencional ainda é investigacional.
Outra abordagem inovadora é o uso de anticorpos anti-CD20 radioconjugados (com I131 ou Y90) em regimes convencionais ou mieloablativos. Os radioimunoconjugados demonstram maior eficácia que os anticorpos anti-CD20 não conjugados em termos de respostas objetivas e respostas completas. Diferentes estudos obtiveram taxas de sobrevida global significativamente prolongadas.⁽³⁷⁾

Transplante Autólogo de Células-Tronco
Dada a pobre sobrevida de portadores de LCM tratados com quimioterapia convencional, uma das opções terapêuticas recentemente estabelecidas para tratamento desta neoplasia é a quimioterapia mieloablativa seguida de transplante autólogo de células-tronco (tabela 6).

Fatores que influenciam os resultados são o tempo da realização do transplante (consolidação inicial x recidiva), uso de irradiação corpórea total e critérios de seleção dos pacientes.

Estudo clínico prospectivo, randomizado, conduzido pelo European Mantle Cell Lymphoma Intergroup comparou radioquimioterapia em altas doses seguida de transplante de células-tronco autólogas com manutenção com interferon-a.⁽³⁸⁾ Análise de 109 pacientes mostrou sobrevida livre de doença mais duradoura e melhora limítrofe da sobrevida global no grupo de pacientes que recebeu radioquimioterapia seguida de transplante autólogo em primeira remissão (completa ou parcial) comparativamente ao grupo que recebeu manutenção com interferon-a. Por outro lado, a eficácia deste procedimento em pacientes extensivamente tratados é limitada. Apesar de ser esta terapia considerada padrão para pacientes jovens em primeira remissão, a maioria dos pacientes recidiva.

Outra abordagem atraente é a combinação de transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas com consolidação por rituximab.⁽³⁹⁾

Transplante Alogênico de Células-Tronco
A única terapia potencialmente curativa para o LCM é o transplante alogênico de células-tronco. Este procedimento tem duas grandes vantagens teóricas sobre o transplante autólogo. Primeira, o efeito transplante versus linfoma deve reduzir acentuadamente o risco de recidiva, a principal causa de insucesso do transplante autólogo. Segunda, o transplante alogênico elimina a possibilidade de reinfusão de células linfomatosas juntamente com o material transplantado, risco este que constitui uma grande preocupação no caso de transplante autólogo, visto que a medula óssea e o sangue periférico estão freqüentemente comprometidos nos portadores de LCM. Diferentes estudos demonstram que o fenômeno transplante-versus-linfoma é capaz de induzir remissões completas de longa duração, mesmo em pacientes pré-tratados. Contudo, a toxicidade deste procedimento é elevada, especialmente as complicações infecciosas. Utilizando o esquema Hyper-CVAD - MTX/Ara-C, em altas doses ‡ transplante de células-tronco hematopoéticas em 37 pacientes portadores de LCM com idade inferior a 66 anos, Khouri e cols. obtiveram taxa de resposta objetiva de 95% (RC = 46%) após 4 ciclos da quimioterapia de indução; 26 pacientes se submeteram a transplante, subseqüentemente. Com seguimento clínico mediano de 34 meses, a sobrevida projetada para os 4 anos é de 90%. Remissão molecular foi obtida em 5 de 7 pacientes analisados nos primeiros 7 meses após o transplante.⁽⁴⁰⁾

A despeito das óbvias vantagens do transplante alogênico, este procedimento não é amplamente utilizado em LCM devido a sua alta complexidade, morbidade, mortalidade e custo, se comparado com o transplante autólogo. Uma alternativa para redução das complicações mencionadas seria o transplante alogênico não-mieloblativo, que exploraria os efeitos benéficos advindos da reação transplante versus linfoma com acentuada redução da mortalidade relacionada com o transplante alogênico mieloablativo.

Novas Modalidades Terapêuticas
Flavopiridol é um composto semi-sintético que inibe fortemente aexpressão de ciclina D1, superexpressada no LCM, como resultado da translocação t (11;14) (q13;q32). Trata-se, portanto, de um novo agente de alvo molecular potencialmente útil para tratamento desta neoplasia, o qual, adicionalmente, demonstra linfocitotoxicidade no modelo animal. Connors e cols. investigaram sua eficácia quando administrado três vezes por semana. De 25 pacientes tratados, 3 obtiveram respostas parciais e 18 tiveram sua doença estabilizada.⁽⁴¹⁾Existem indícios experimentais de que o flavopiridol funcione como quimiossensibilizador, o que favorece sua utilização em combinação com quimioterapia.

O inibidor de proteasoma, PS-341, é um composto interessante que leva à supressão do fator de necrose kB, um fator de transcrição essencial que promove genes antiapoptóticos como Bfl/A1 ou IAP1, o qual está sendo explorado em diversas neoplasias, inclusive mieloma múltiplo (em que se mostrou ativo) e LCM. Diferentes estudos “in vitro” demonstram que PS-341 é capaz de inibir o crescimento celular e de induzir apoptose.⁽⁴²⁾Estudos clínicos para avaliar a eficácia de PS-341 em LCM encontram-se em andamento.

CONCLUSÕES

O linfoma de células do manto é uma entidade clínico-patológica distinta que se apresenta tipicamente em estádios avançados e tem curso clínico agressivo, permanecendo uma neoplasia resistente, incurável pela quimioterapia convencional, com possível exceção para o regime hyper-CVAD, alta dose de citarabina, alta dose de metotrexato e rituximab.

A doença geralmente evolui com progressão contínua, apresentando sobrevida mediana de três anos e apenas alguns raros sobreviventes de longa duração. Devido à falta de estudos clínicos prospectivos, randomizados, multicêntricos, não está ainda estabelecida a quimioterapia padrão para este linfoma. Contudo, dados recentes de estudos prospectivos e randomizados atestaram o benefício da combinação imunoquimioterapia com rituximab.

Em pacientes jovens, quimioterapia em altas doses seguidas de transplante autólogo de células-tronco melhorou a sobrevida livre de progressão. Entretanto, a única abordagem curativa conhecida até o momento para esta neoplasia é o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas, indicando que novas estratégias terapêuticas são necessárias para alterar positivamente os resultados clínicos. Com base nos dados disponíveis, os portadores de LCM devem ser encorajados a participar de grupos de estudos cooperativos. Fora de estudos clínicos, a terapia individualizada é a conduta apropriada.

REFERÊNCIAS

1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al. World health organization classification of tumors: tumours of the haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2001.
3. Argatoff LH, Connors JM, Klasa RJ et al. Mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study of 80 cases. Blood 1997;89:2067.
4. Meusers P, Hense J, Brittinger G. Mantle cell lymphoma: diagnostic criteria, clinical aspects and therapeutic problems. Leukemia 1997;11[Suppl2]:S60.
5. Hiddemann W, Unterhalt M, Herrmmann R et al. Mantle-cell lymphomas have more widespread disease and a slower response to chemotherapy compared with follicle-center lymphomas: results of a prospective comparative analysis of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 1998;16:1922.
6. Hiddemann W, Brittinger G, Tiemann M et al. Presentation features and clinical course of mantle cell lymphomas – results of a European survey. Ann Oncol 1996;7:22.
7. Lai R, Medeiros LJ. Pathologic diagnosis of mantle cell lymphoma. Clin Lymphoma 2000;197:discussion 198.
8. Weisenburger DD, Vose JM, Greiner TC et al. Mantle cell lymphoma. A clinicopathologic study of 68 cases from the Nebraska Lymphoma Study Group. Am J Hematol 2000;64:190.
9. Yatabe Y, Suzuki R, Matsumo Y et al. Morphological spectrum of cyclin D1-positive mantle cell lymphoma: study of 168 cases. Pathol Int 2001;51:747.
10. Swerdlow SH, Williams ME. From centrocytic to mantle cell lymphoma: a clinicopathologic and molecular review of 3 decades. Hum Pathol 2002;33: 7.
11. Schlette E, Lai R, Onciu M et al. Leukemic mantle cell lymphoma: clinical and pathologic spectrum of twenty-three cases. Mod Pathol 2001;14:1133.
12. Gonz JZ, Lagoo AS, Peters D et al. Value of CD23 determination by flow cytometry in differentiating mantle cell lymphoma from chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Am J Clin Pathol 2001;116:893.
13. Cuneo A, Bigoni R, Rigolin GM et al. Cytogenetic profile of lymphoma of follicle mantle lineage: correlation with clinicobiologic features. Blood 1999;93:1372.
14. Vaishampayan UN, Mohamed AN, Dungan MC et al. Blastic cell Lymphoma associated with Burkitt-type translocation and hypodiploidy. Br J Haematol 2001;115:66.
15. Yatabe Y, Suzuki R, Tobinai K et al. Significance of cyclin D1 over-expression for the diagnosis of mantle cell lymphoma: a clinicopathologic comparison of cyclin D1-positive MCL ande cyclin D1-negative MCL – like B-cell lymphoma. Blood 2000;95:2253.
16. Suzuki R, Takemura K, Tsutsumi M et al. Detection of cyclin D1 overexpression by real-time reverse-transcriptase–mediated quantitative polymerase chain reaction for the diagnosis of mantle cell lymphoma. Am J Pathol 2001;159:425.
17. Bosh F, Lopez-Guillermo A, Campo E et al. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to therapy, and prognostic factors. Cancer 1998;82:567.
18. Bernard M, Gressin R, Lefrere F et al. Blastic variant of mantle cell lymphoma : a rare but highly aggressive subtype. Leukemia 2001;15:1985.
19. Hernandez L, Fest T, Carzola M et al. p53 gene mutations and protein overexpression are associated with aggressive variants of mantle cell lymphomas. Blood 1996;87:3351.
20. Pinyol M, Cobo F, Bea S et al. p16(INK4a) gene inactivation by deletions, mutations and hypermethylation is associated with transformed and aggressive variants of non-Hodgkin’s lymphomas. Blood 1998;91:2977.
21. Pout C, Schrader C, Dermer N, Bruggemann M, et al. Molecular remission predicts progression-free survival in mantle cell lymphoma after peripheral blood stem cell transplantation. Ann Oncol 2002;69.
22. Meusers P, Engelhard M, Bartels H et al. Multicentre randomized therapeutic trial for advanced centrocytic lymphoma: anthracycline does not improve the prognosis. Hematol Oncol 1989;7:380.
23. Seymour JF, Grigg AP, Szer J et al. Cisplatin, fludarabine, and cytarabine: a novel, pharmacologically designed salvage therapy for patients with, histologically aggressive or mantle cell non Hodgkin´s lymphoma. Cancer 2002;94:585.
24. Lefrere F, Delmer A, Suzan F et al. Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by high-dose therapy with stem cell tranplantation induces a high rate of complete response and improves event-free survival in mantle cell lymphoma: a prospective study. Leukemia 2002;1616:587.
25. Teodorovic I, Pittaluga S. Kluin-Nelemans JC et al. Efficacy of four different regimens in 64 mantle-cell lymphoma cases: clinicopathologic comparison with 498 other non-Hodgkin’s lymphoma subtypes. Europen Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1995;13:2819.
26. Stuschke M, Hoederath A, Sack H et al. Extended field and total central lymphatic radiotherapy in the treatment of early stage lymph node centroblastic lymphomas: results of a prospective multicenter study. Study Group NHL-fruhe Stadien. Cancer 1997;80:2273.
27. Decaudin D, Bosq J, Tertian G et al. Phase II trial of fludarabine monophosphate in patients with mantle-cell lymphomas. J Clin Oncol 1998;16:579.
28. Rummel M, Chow T et al, Reduced-dose cladribine (2-CdA) plus mitoxantrone is effective in the treatment of mantle-cell, and low-grade non-Hodgkin´s lymphoma. Eur J Cancer 2002;38:1739.
29. Romaguera JE, Khouri IF, Kantarjian HM et al. Untreated aggressive mantle cell lymphoma: results with intensive chemotherapy without stem cell tranplant in elderly patients. Leuk Lymphoma 2000;39:77.
30. Morschhauser F, Marit G, Jourdan E et al. Gemcitabine with dexamethasone +/- cisplatin in patients with relapsing/refractory mantle cell lymphoma. Blood supplement, 44th annual meeting program and abstracts. 2002;100.
31. Teodorovic I, Pittaluga S. Kluin-Nelemans JC et al. Efficacy of four different regimens in 64 mantle-cell lymphoma cases: clinicopathologic comparison with 498 other non-Hodgkin’s lymphoma subtypes. Europen Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1995;13:2819.
32. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 1998;92:927.
33. Ghielmini M, Schimitz, SF, Burki K et al. The effect of rituximab on patients with follicular and mantle-cell lymphoma. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). Ann Oncol 2000;11:123.
34. Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol 2002;20:1288.
35. Hiddemann W, Dreyling MH, Unterhalt M et al. Rituximab plus chemotherapy in follicular and mantle-cell lymphomas. Semin Oncol 2003;30.
36. Forstpointner R, Dreyling M Repp R et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared to FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas – results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood, 2004;104:3064.
37. Behr TM, Griesinger F, Riggert J et al. High-dose myeloablative radioimmunotherapy of mantle cell non-Hodgkin’s lymphoma with the iodine-131-labeled chimeric anti-CD20 antibody C2B8 and autologous stem cell support. Results of a pilot study. Cancer 2002;94:1363.
38. Mulpied N, Gaillard F, Moreau P et al. High-dose therapy with stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: results and prognostic factors, a single center experience. Bone marrow transplant 1998;22:645.
39. Brugger W, Hirsch J, Repp R et al. Treatment of follicular and mantle cell lymphoma with rituximab after high-dose chemotherapy and autologous blood stem cell transplantation: a multicenter phase II study. Blood 2002;100:644a.
40. Khouri IF, Romaguera I, Kantarjian H et al.. Update of the Hyper-CVAD regimen followed by stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: American Society of Hematology. Blood 1999;94:610.
41. Connors J, Kouroukis C, Belch A et al. Flavopiridol for mantle cell lymphoma: moderate activity and frequent disease stabilization. Blood 2001;98:807a.
42. Pham L, Tamayo A, Lo P et al. Anti-tumor activity of the proteasome inhibitor ps-341 in matle cell lymphoma B cells. Bood 2001;98:465b.
43. Pittaluga S, Wolodarska I, Stul MS et al. Mantle cell lymphoma: a clinicopathological study of 55 cases. Histopathology 1995;26:17.
44. Zucca E, Roggero E, Pinotti G et al. Patterns of survival in mantle cell lymphoma. Ann Oncol 1995;6:257.
45. Vandenberghe E, De Wolf-Peeters C, Vaughan Hudson G et al. The clinical outcome of 65 cases of mantle cell lymphoma initially treated with non-intensive therapy by the British National Lymphoma Investigation Group. Br J Haematol 1997;99:842.
46. Unterhalt M, Herrmann R, Tiemann M et al. Prednimustine, mitoxantrone (PmM) vs cyclophosphamide, vincristine (COP) for the treatment of advanced low–grade non-Hodgkin´s lymphoma. German Low-Grade Lymphoma Study Group. Leukemia 1996;10:836.
47. Zinzani PL, Magagnoli M, Moretti L et al. Randomized trial of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treatment in patients with indolent or mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2000;18:773.
48. Samaha H, Dumontel C, Ketter N et al. Mantle cell lymphoma: a retrospective study of 121 cases. Leukemia 1998;12:1281.
49. Foran JM, Rohatiner AZ, Coiffier B et al. Multicenter phase II study of fludarabine phosphate for patients with newly diagnosed lymphoplasmacytoid lymphoma. Waldenström’s macroglobulinemia, and mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:546.
50. Cohen BJ, Moskowitz C, Straus D et al. Cyclophosphamide/fludarabine (CF) is active in the treatment of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2001;42:1015.
51. Nguyen DT, Amess JA, Doughty H et al. IDEC-C2B8 anti-CD20 (rituximab) immunotherapy in patients with low-grade non-Hodgkin’s lymphoma and lymphoproliferative disorders: evaluation of response on 48 patients. Eur J Hematol 1999;62:76.
52. Foran JM, Rohatiner AZ, Cunningham D et al. European phase II study of rituximab (chimeric anti-C20 monoclonal antibody) of patients with new diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2000;18:317.
53. Tobinai K. Monoclonal antibody therapy for B-cell lymphoma: clinical trials of an anti-CD20 monoclonal antibody for B-cell lymphoma in Japan. Int J Hematol 2002;76:411.
54. Lenz G, Dreyling M, Hoster E et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the german low grade lymphoma study group (GLSG)
55. Stewart DA, Vose JM, Weisenburger DD et al. The role of high-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Ann Oncol 1995;6:263.
56. Haas R, Brittinger G, Meusers P et al. Myeloablative therapy with blood stem cell transplant is effective in mantle cell lymphoma. Leukemia 1996;10:1975.
57. Blay JY, Sebban C, Surbiguet C et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation in patients with mantle cell or diffuse centrocytic non-Hodgkin’s lymphomas: a single center experience on 18 patients. Bone Transplant 1998;21:51.
58. Kroger N, Hoffknecht M, Dreger P et al. Long-term disease-free survival of patients with advanced mantle-cell lymphoma following high-dose chemotherapy. Bone Transplant 1998;21:55.
59. Freedman AS, Neuberg D, Gribben JG et al. High-dose chemoradiotherapy and anti-B-cell monoclonal antibody-purged autologous bone marrow transplantation in mantle-cell lymphoma: no evidence for long-term remission. J Clin Oncol 1998;16:13.
60. Decaudin D, Brousse N, Brice P et al. Efficacy of autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a 3-year follow-up study. Bone Marrow Transplant 2000;25:251.
61. Vose JM, Bierman PJ, Weisemburger DD et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2000;6:640.
62. Touati M, Fitoussi O, Jaccard A et al. DHAP regimen for relapsed or refractory low grade lymphoma: a study of 86 cases. Blood 2002;100:302b.
63. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim S-Z et al. Bedamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of Mantle cell and low-grade non-Hodgkin`s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:3383.