Oncologia

Prof. Dr. André Márcio Murad (à esq.)
e Dr. Alexander Mol Papa

INTRODUÇÃO

Existem de 35.000 a 40.000 novos casos de câncer de pulmão nos EUA por ano. No Brasil, o número total de óbitos por câncer de pulmão em 2000 foi de 14.715 casos (12,65% do total de óbitos por neoplasias), com estimativa em 2003 de 22.085 casos novos e 16.230 óbitos (INCA, 2003).

Cerca de 20 a 30% dos casos de câncer de pulmão correspondem ao subtipo histológico de pequenas células (CPCP). O CPCP tem uma história natural agressiva, com muita propensão a metástases regionais e a distância. Também difere do tipo não-pequenas células devido à alta sensibilidade ao tratamento quimioterápico e radioterápico iniciais. Dados epidemiológicos sugerem que o CPCP esteja aumentando em incidência, particularmente em mulheres.

A Organização Mundial da Saúde em 1981 subdividiu o CPCP em três subtipos: o de pequenas células, o de células intermediárias e o tipo combinado (pequenas células combinado ao adenocarcinoma ou ao de células escamosas). Em 1988, uma nova classificação internacional surgiu com os seguintes tipos: o de pequenas células puro (variante mais comum), o de pequenas células misto (de 1 a 3% dos casos) e o carcinoma de células grandes combinado com células pequenas (de 3 a 6% dos casos). Não se sabe se existe diferença em relação ao prognóstico e à resposta ao tratamento destes subtipos.

Entre os fatores de risco, o tabagismo é o mais importante, seguido de exposição ao asbesto, ao benzeno e a outros produtos químicos industriais. Já a exposição ao urânio ou a gases como o radônio é controversa. Mais de 90% dos CPCP inativam genes supressores como o P53, alterando assim o ciclo celular. Também hiperexpressam os genes Myc e KIT e a atividade da telomerase.

Com relação ao diagnóstico imunoistoquímico, essencialmente todos os CPCP são imunorreativos à citoqueratina e aos antígenos epiteliais de membrana e, se a amostra tumoral não demonstrar a expressão destes marcadores, outro diagnóstico deve ser considerado. Também existem marcadores de diferenciação neuroendócrina, como: enolase neurônio-específica, sinaptofisina e cromogranina, detectados em aproximadamente 75% dos casos de CPCP.

Entre os principais fatores prognósticos classificamos, em ordem de importância, o estadiamento, a idade, a dosagem de desidrogenase lática (DHL), o desempenho clínico pessoal ou “Performance Status” (PS) e a perda ponderal maior do que 5% em 3 a 6 meses prévios ao diagnóstico. Uma elevação do DHL é vista de 33% a 57% de todos os pacientes com CPCP e em acima de 85% dos pacientes com o CPCP e doença avançada.

A maioria dos CPCP apresenta-se com uma lesão pulmonar identificável, embora em aproximadamente 4% dos casos a doença primária possa ocorrer em sítios extrapulmonares, como cérvix, cabeça e pescoço, esôfago e cólon.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Quando a doença encontra-se limitada, predominam os sintomas locais (relacionados ao tumor ou à sua extensão locorregional), como: tosse (sintoma mais comum), dispnéia, hemoptise, dor torácica, atelectasia, pneumonia pós-obstrutiva, adenopatia, síndrome de compressão da veia cava superior (em menos de 10% dos casos) e compressão de outras estruturas mediastinais, como o nervo laríngeo recorrente (rouquidão) e esôfago (disfagia). Dor torácica e dispnéia aparecem em 30 a 40% dos pacientes ao diagnóstico. Em um terço dos pacientes existe algum grau de atelectasia pulmonar. Acometimento hepático ou adrenal é tipicamente assintomático, sendo sugerido por elevações de DHL, fosfatase alcalina ou das transaminases e confirmado através dos exames de imagem. A maioria dos tumores tem origem central, com localização endobrônquica e é característico o extenso comprometimento linfonodal mediastinal. Outros sintomas sistêmicos e síndromes paraneoplásicas aparecem mais comumente na doença extensa. Nesses casos, estes tumores produzem enzimas que podem descarboxilar aminoácidos, resultando em aminas biologicamente ativas, que por sua vez promovem a síntese de polipeptídios hormonais, como o hormônio antidiurético e o adrenocorticotrófico. A síndrome inapropriada do hormônio antidiurético ocorre em aproximadamente 10% dos casos. Já sinais sistêmicos de aparente hipercortisolismo (síndrome de Cushing) são relativamente raros, ocorrendo em torno de 1% dos casos.

ESTADIAMENTO

O sistema TNM não é usado para o estadiamento do CPCP e não prediz com exatidão seu prognóstico, como nos casos de tumor de pulmão de células não-pequenas. O estadiamento do CPCP deve ser subdividido em doença limitada (o tumor encontra-se limitado a um hemitórax e aos linfonodos regionais, os quais podem ser envolvidos em um só campo de tratamento radioterápico, incluindo assim os linfonodos hilares contralaterais, mediastinais e supraclaviculares) ou em doença extensa (incluindo o derrame pleural secundário e a extensão extratorácica). Esta forma de divisão foi baseada segundo a classificação de VALCSG (Veterans Administration Lung Study Group). Um terço dos casos de câncer de pulmão de pequenas células é classificado como doença limitada.

ABORDAGEM PROPEDÊUTICA

Deve sempre incluir a história clínica e o exame físico completo (incluindo exame neurológico detalhado), além de hemograma, dosagens de DHL e creatinina, painel bioquímico incluindo eletrólitos, função hepática, tomografia computadorizada do tórax, abdome e pelve, além de cintilografia óssea, ressonância nuclear magnética do cérebro e os exames imunoistopatológicos. Excluindo-se doença extensa através dos exames acima, deve-se avaliar também a biópsia da medula óssea bilateral (cuja positividade é baixa, menor que 5%).

A tomografia computadorizada de tórax é necessária para planejar o campo radioterápico, bem como avaliar um pequeno número de candidatos à ressecção cirúrgica. A tomografia do abdome serve também para detectar lesões intra-abdominais, presentes em até 35% dos pacientes quando da avaliação inicial. Envolvimento clinicamente silencioso das glândulas adrenais como sítio metastático único é visto em 8% a 11% dos pacientes. Metástases cerebrais detectadas por ressonância nuclear magnética podem ser encontradas em até 15% dos pacientes ao diagnóstico. Em 40% dos pacientes a cintilografia óssea é positiva para lesões secundárias, sendo que em pouco mais de 10% destes os ossos são o único sítio metastático. A infiltração medular ocorre em 15% a 30% dos casos na apresentação, sendo sugestiva através de exames séricos, como: trombocitopenia, elevação da DHL e presença de células precursoras leucocitárias no sangue periférico. Raramente o comprometimento medular aparece como sítio metastático único. Quando a biópsia medular é negativa, após várias tentativas de coleta de material em um paciente com forte suspeita de infiltração medular, a ressonância nuclear magnética pode sugerir a infiltração em até 30% a 60% dos casos.

O “Pet Scan” (tomografia por emissão de pósitrons) com fluorodeoxiglicose não é usado de rotina no estadiamento. Estudos sugerem que este exame poderia ser útil na detecção de doença metastática e na avaliação da eficácia do tratamento.

TRATAMENTO

Os pacientes portadores de CPCP apresentam uma sobrevida mediana de 12 semanas sem nenhum tratamento e, se tratados com regimes de combinações quimioterápicas, alcançam sobrevida mediana de 12 a 20 meses.

O CPCP apresenta-se como doença metastática na maioria dos pacientes. Nos 5% a 10% dos pacientes nos quais o tumor é limitado ao parênquima, muitas vezes o diagnóstico é estabelecido somente depois que a massa torácica é removida. Nos casos em que, após o estadiamento adequado, opta-se por tratamento cirúrgico, a quimioterapia adjuvante é recomendada por causa da alta probabilidade de desenvolvimento de metástases a distância após a abordagem cirúrgica. O tratamento cirúrgico é semelhante ao empregado no câncer de pulmão de células não-pequenas, sendo realizada uma pneumectomia ou uma lobectomia acompanhada de dissecção linfonodal mediastinal. A ressecção do tumor no CPCP deve ser limitada aos pacientes que não tenham evidência de metástases linfonodais mediastinais ou supraclaviculares. Por isto, é altamente recomendável a utilização da mediastinoscopia para a seleção de pacientes candidatos à abordagem cirúrgica. Os pacientes com CPCP com estádio I patológico apresentam uma taxa de sobrevida similar à dos pacientes com estádio I com câncer de pulmão de células não-pequenas. Como dito anteriormente, a cirurgia não é o tratamento padrão para o CPCP, mesmo na doença limitada. Nos estudos iniciais, nos quais foi utilizada a radioterapia ou a cirurgia isoladamente como abordagem terapêutica, a sobrevida mediana foi de somente 3 a 4 meses e a taxa de sobrevida em 5 anos de apenas 1% a 2%. A razão para a falência desta terapia foi o rápido aparecimento de metástases a distância. Por isso, o tratamento quimioterápico sistêmico passou a ser sempre utilizado.

Vários agentes quimioterápicos foram avaliados no tratamento do CPCP. Dentre eles, destacamos: cisplatina, carboplatina, etoposido, doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida, taxanos, topotecano e irinotecano. A carboplatina pode substituir a cisplatina com a mesma atividade e melhor tolerância. Tende-se a utilizar combinações de quimioterápicos por períodos de 4 a 6 ciclos. Quimioterapia de manutenção não se mostrou eficaz em termos de resposta objetiva e sobrevida global. Na doença limitada, o esquema CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina) produz uma taxa de resposta global de 80% a 90%, uma taxa de remissão completa de 50 a 60%, e um tempo de sobrevida mediana de 12 a 16 meses, com uma sobrevida livre de recidiva de 10 a 15%. Regimes como o CAV foram equivalentes ao regime EP (etoposido e cisplatina), sendo esse último menos mielossupressivo e com menor índice de toxicidade esofágica e de pneumonite actínica, quando associado ao tratamento radioterápico. Assim, a combinação EP tornou-se o esquema “padrão” de tratamento de primeira linha do CPCP limitado.

Sabe-se que o CPCP é um tumor altamente responsivo à radioterapia torácica, com uma resposta objetiva ocorrendo em mais de 90% dos pacientes no local primário do tumor, sítio este freqüente para recaída em cerca de 80% dos casos de pacientes portadores de doença limitada, quando tratados exclusivamente com quimioterápicos. Vários estudos controlados e duas metanálises mostraram que a radioterapia, principalmente se administrada concomitantemente com a quimioterapia, aumenta a sobrevida em pacientes com doença limitada. A magnitude do tratamento combinado em relação ao benefício para sobrevida foi modesta, variando de um ganho de sobrevida mediana de 1 a 4 meses, além de um incremento na taxa de sobrevida em 2 anos de 7% para 17%. O uso concomitante foi superior ao uso seqüencial após o tratamento quimioterápico em dois estudos controlados (incluindo um estudo recente do grupo japonês JCOG – 9104), embora tenham apresentado resultados semelhantes em um estudo do grupo europeu EORTC (1997).

A radioterapia hiperfracionada mostrou-se superior à radioterapia convencional em um estudo controlado^.(5) Neste estudo, 417 pacientes receberam quimioterapia com cisplatina e etoposido associada à radioterapia convencional ou hiperfracionada. Os resultados sugeriram um aumento de sobrevida global (19 versus 23 meses, p=0,04) para os pacientes tratados com radioterapia hiperfracionada. Entretanto, a radioterapia hiperfracionada está associada a um aumento de toxicidade, como esofagite. Os pacientes tratados com esta estratégia podem necessitar de hospitalização e alimentação oferecida por sondas ou por gastrostomia. Portanto, tal estratégia somente deve ser oferecida a pacientes mais jovens e com excelente estado clínico.

Em virtude disto, a recomendação terapêutica atual é a do uso da associação de cisplatina na dose de 60 a 75 mg/m2 i.v. no primeiro dia do ciclo de tratamento (pode-se utilizar a carboplatina na dose baseada na área abaixo da curva de 6, em caso de disfunção renal, neuropatia, intolerância à cisplatina ou contra-indicação à hidratação vigorosa), e etoposido na dose de 120 mg/m2 nos dias 1, 2 e 3 do ciclo a cada três semanas por 4 ciclos, além de radioterapia concomitante, iniciada a partir do segundo ciclo de quimioterapia (em um total de 25 frações por um período de cinco semanas – dose total de 45Gy). O grupo norte-americano SWOG avaliou este regime em 154 pacientes, os quais apresentaram uma sobrevida mediana de 17,5 meses e sobrevida de 2 anos de 42%.

Portanto, o CPCP com doença limitada deve ser bordado terapeuticamente visando-se um controle local e sistêmico efetivos e com probabilidade de longa sobrevida livre de recaída, diferentemente do CPCP com doença extensa, para o qual o tratamento quimioterápico deverá proporcionar apenas um controle temporário da doença.

Para os pacientes que obtiveram remissão completa com o tratamento proposto, devemos considerar o uso de radioterapia craniana profilática ao término da quimioterapia. Sua não utilização implica uma probabilidade de desenvolver metástase cerebral de 50 a 60% em dois anos. A radioterapia profilática do sistema nervoso central reduz a detecção clínica de metástases cerebrais de 24% para 6%. As doses de radioterapia para a profilaxia do sistema nervoso central variam de 25 a 30Gy, com uma fração diária de 2 a 3Gy, administradas em um período de 2 a 3 semanas, sendo seu início recomendado depois do término da quimioterapia (pelo menos duas semanas após). Estudos controlados demonstram uma consistente redução na incidência de metástases cerebrais nos pacientes que receberam radioterapia profilática. Um estudo de metanálise recente mostrou uma redução na incidência de metástases cerebrais de 58,6% no grupo controle versus 33,3% no grupo tratado com radioterapia craniana profilática, e um aumento da sobrevida absoluta de 5,4% em três anos. Somente pacientes que atingem resposta completa beneficiam-se da radioterapia profilática.

Nos pacientes mais jovens e com bom condicionamento clínico, podemos avaliar a possibilidade da utilização de regimes quimioterápicos mais intensivos e com mais drogas associadas. O protocolo ICE-V (ifosfamida: 5 g/m2 i.v.no dia 1, carboplatina: 300 mg/m2 i.v. no dia 1, etoposido: 120 mg/m2 i.v. nos dias 1 e 2 e 240 mg/m2 PO no dia 3 e vincristina: 1 mg/m2 i.v. no dia 14 a cada quatro semanas por quatro ciclos) associado à radioterapia torácica parece ser uma opção adequada. O British Medical Research Council recentemente demonstrou em um estudo controlado (LV21) que o regime ICE-V proporcionou maior sobrevida global (15,1 meses x 11,6 meses) e sobrevida de 1 ano (54% x 45%) que o regime padrão baseado em cisplatina e etoposido, apesar de oferecer maiores taxas de septicemia e de sangramento. Por isso, deve ser administrado cuidadosamente e associado ao uso de fatores de crescimento de granulócitos.

Os pacientes devem sempre ser aconselhados a parar de fumar, pois os pacientes que continuam fumando após o tratamento apresentam prognóstico mais desfavorável do que aqueles que abandonam o tabagismo.

REGIMES DE RESGATE APÓS FALHA AO TRATAMENTO INICIAL

Os pacientes que recaem após o tratamento preconizado ou não respondem adequadamente ao mesmo devem ser tratados em bases individuais, de acordo com a agressividade da doença e da condição clínica do paciente. Recomendamos combinações em pacientes que precisam de resposta rápida e agente únicos nos outros pacientes. Pacientes com tumor recorrente ou com progressão após a terapia inicial apresentam prognóstico muito desfavorável, experimentando uma sobrevida mediana de apenas dois a três meses. Existem vários quimioterápicos que podem ser avaliados como segunda linha de tratamento, destacando-se o topotecano, o irinotecano, os taxanos, a ifosfamida e a gencitabina, administrados isoladamente ou em combinação, mas em caráter meramente paliativo.

REFERÊNCIAS

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