Oncologia

Carlos Eugênio Santiago Escovar (à esq.), Dr. José Luiz Miranda Guimarães,
Fernanda Costa do Nascimento e Carlos Augusto Hummes.

Apesar de um estrondoso sucesso da quimioterapia em tumores germinativos testiculares, mesmo com doença avançada, há de se entender que aproximadamente 35% a 40% dos casos de mau prognóstico não irão responder ao tratamento de primeira linha considerado padrão. Além destes, devemos acrescentar outros 20%, que após a abordagem convencional irão recidivar, representando um grupo de doentes que seguramente necessitam de novas estratégias, ou opções mais agressivas. Portanto, neste pequeno universo é imperiosa uma análise cuidadosa das alternativas a serem empregadas, pois implicará uma tomada de decisão que acarretará importantes conseqüências, seja na expectativa de resultados, nas possíveis toxicidades e nos custos.

Certamente a “expertise” da equipe médica, o perfil da instituição em que estes pacientes serão tratados, o acesso e a disponibilidade da incorporação de novas técnicas de tratamento, contribuirão para o resultado final. Os autores abordarão o tema tendo como sustentação a enorme experiência obtida nos últimos anos no tratamento destes pacientes, enfocando fortemente uma linha de tratamento agressiva, principalmente na ocasião do diagnóstico.

GRUPOS DE RISCO

O tratamento dos tumores germinativos sofreu duas grandes modificações nas últimas décadas. A primeira modificação foi no início dos anos 80, quando a quimioterapia baseada em cisplatina e posteriormente a cirurgia para ressecção de massas linfonodais residuais (anos 90) tornou-se tratamento de primeira linha para tumores germinativos não-seminomatosos.⁽¹⁾ Os resultados obtidos com esta abordagem atingiam patamares jamais vistos, beirando taxas de 80% a 90% de curabilidade. Com o passar do tempo e com estudos mais aprofundados, percebeu-se que alguns pacientes não eram aquinhoados com a excelência daqueles resultados. O comportamento biológico de alguns pacientes não fazia jus ao sucesso terapêutico até então largamente difundido.

Na verdade, em torno de 40% deles não obtinham respostas favoráveis e 1/5 dos que se submetiam ao tratamento convencional recidivavam precocemente. Portanto, estes dados intrigaram os oncologistas clínicos, obrigando-os a identificar razões para este insucesso.⁽²⁾ As pesquisas se concentraram em descobrir características (clínicas, genéticas, moleculares, etc.) comuns a estes pacientes, definindo talvez um fenótipo específico que pudesse explicar um comportamento mais agressivo de não-resposta ao tratamento e/ou da não-manutenção da resposta máxima.

Os trabalhos publicados não conseguiram definir parâmetros de maneira consistente; entretanto, o volume de doença, a magnitude da elevação de marcadores tumorais e a presença de metástases viscerais foram citados pela maioria dos investigadores como fatores adversos que contribuíam para o insucesso terapêutico. Criaram-se várias classificações, com diversos níveis de complexidade (modelos matemáticos, modelos logarítmicos, etc.) tentando separar pelo menos três subgrupos com prognósticos diferentes entre si. Em 1995 possuíamos pelo menos seis classificações distintas (figura 1), sendo que a proposta por Einhorn da Universidade de Indiana, por ser mais prática e fácil, ganhou repercussão e aplicabilidade mundial. Esta plêiade de classificações gerou uma impossibilidade de comparar os resultados dos mais diversos tratamentos propostos para pacientes com características de mau prognóstico. Este cenário, portanto, influiu decisivamente na busca de uma linguagem comum a todos os pesquisadores.

Logo, em 1997 foi publicado o Consenso Internacional para índice prognóstico pelo International Germ Cell Cancer Consensus Group (IGCCCG: figura 2), onde se identificaram fatores prognósticos independentes: localização primária mediastinal, presença de metástases viscerais não-pulmonares e taxas séricas de -fetoproteína, ß-HCG e desidrogenase láctica.⁽³⁾

Esta classificação teve o mérito de propor uma estratificação de pacientes que representasse o pensamento da maioria dos pesquisadores, permitindo ser seguida por todas as instituições, e que de fato teve êxito, a despeito da não concordância de alguns formadores de opinião, como Lawrence Einhorn, da Universidade de Indiana. Einhorn e sua equipe teceram críticas, enfatizando o possível prejuízo na avaliação de volume de doença pulmonar, o que na verdade se faz pertinente este questionamento. Este consenso nos permitiu estratificar os pacientes em grupo de baixo risco, risco intermediário e alto risco para a recidiva. Enquanto no grupo de baixo risco as taxas de cura giram em torno de 90% com tratamento convencional (quimioterapia associada ou não a ressecção cirúrgica de massas residuais), nos pacientes de risco intermediário as chances se aproximam dos 80%. Nos casos de alto risco, objeto de nosso enfoque, somente 48% deles terão uma sobrevida livre de doença aos cinco anos.

ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO

Quimioterapia convencional com esquemas baseados em platina (BEP, EP, PEB) deixa a desejar no que se refere aos índices de curabilidade a longo prazo. Vários grupos iniciaram então a busca por protocolos mais intensivos e, até mesmo, o uso de quimioterapia em altas doses com resgate de células progenitoras, sem, no entanto, demonstrarem resultados superiores aos protocolos tradicionais em primeira linha de tratamento. Antes do advento da Classificação Internacional, quatro estudos randomizados foram concluídos, cada um deles utilizando classificações ou parâmetros próprios para a definição de pacientes de alto risco (figura 3). Estes estudos não conseguiram demonstrar a superioridade de um esquema sobre outro, em termos de sobrevida. Uma das causas apontadas seria a alta taxa de proliferação dos tumores germinativos. Malaise refere que a taxa de duplicação da doença seria da ordem de 19,5 dias, enquanto num estudo do Royal Marsden Hospital a taxa de duplicação seria de somente oito dias. Logo, diante destes dados, se torna lógico implementar programas de tratamento que contemplem intensificações.

Diante deste dilema, didaticamente podemos lançar mão de três estratégias para melhorar os resultados:

a. intensificação de doses
esquemas semanais
perfusão de células progenitoras (transplante)

b. inclusão de novas drogas

c. associação com agentes inteligentes

Nos últimos anos, a pesquisa nesta área se direcionou para regimes de intensificação, com particular interesse na perfusão de células progenitoras. O arsenal terapêutico disponível não viu incorporar de maneira sólida uma droga que pudesse modificar o cenário sombrio, exceção feita talvez ao surgimento dos taxanos. De maneira mais evidente ainda é a ausência de dados preliminares que comprovem algum benefício no uso de drogas ditas inteligentes (drogas-alvo) em estudos fase I e II.

INTENSIFICAÇÃO DEDOSES

Perseguindo esta estratégia, estudos fase II foram publicados com resultados desapontadores. Na verdade, todos eles não conseguiram melhorar significativamente o prognóstico deste subgrupo de doentes, variando de 36% a 45% a sobrevida. Os esquemas estudados ora acrescentavam fatores de crescimento, ora utilizavam a associação de cinco ou seis drogas (figura 4). Fazendo um paralelo com o tratamento convencional, verificamos, grosso modo, uma superposição de resultados. Portanto, aparentemente não se conseguiu agregar melhorias nos resultados de sobrevida com a intensificação de esquemas existentes.

Entretanto, é conveniente ressaltar que numa análise mais acurada percebemos maiores taxas de resposta com estes programas, o que chamou a atenção dos pesquisadores para uma possível vertente a ser melhor explorada em estudos futuros. Com certeza o maior entrave, até então, era a dificuldade em avaliar e consolidar um possível benefício de programas que contemplassem uma intensificação.

QUANDO E COMO INTENSIFICAR?

Historicamente houve uma percepção de que havia uma resposta maior quando regimes mais agressivos eram empregados, porém restando dúvidas quando o foco passa a ser sobrevida global. Se por um lado temos um possível caminho a ser investigado, por outro nos deparamos com a seguinte pergunta: Quando intensificar? É compreensível que este questionamento deixe mais dúvidas. Importante salientar que os dados disponíveis até o momento são, por vezes, contraditórios; são resultados de políticas de tratamento institucionais e sobretudo de hipóteses operacionais de uma determinada equipe de “experts” no que concerne ao tratamento deste grupo de doentes de mau prognóstico. Além disso, convém ressaltar que o número de pacientes incluídos nestes estudos pode não conferir o poder estatístico de que se espera, em função de uma doença relativamente rara. Portanto, é imperdoável não admitir eventuais erros estratégicos de tratamento, bem como não considerar e assumir alguns dogmas conceituais.

Do ponto de vista didático podemos empregar uma estratégia de intensificação de dose em três situações, a saber:

a) em programas de salvamento

b) na doença refratária
refratariedade absoluta
refratariedade adquirida

c) em primeira linha
associado a um esquema padrão (regimes clássicos seguidos de intensificação) como abordagem inicial (novos regimes intensificados)

A estratégia de salvamento impõe necessariamente uma seleção rigorosa do tipo de doente candidato a um tratamento com estas características. Via de regra são candidatos sobejamente tratados, não raro tendo recebido três linhas de tratamento, com reserva medular cambaleante em função de doses maciças de platina e etoposide recebidas, e não raro com déficit de função renal. Esta opção carrega por si só um prognóstico muito sombrio, visto que as reais possibilidades de algum sucesso margeiam índices de 20%, implicando intervenções cirúrgicas e complicações inerentes a esta abordagem. Entenda-se que o eventual sucesso será mensurado através do aumento de sobrevida livre de doença e que dificilmente poderemos pensar em índices de curabilidade. Portanto, a condição clínica merece atenção maior, em função da complexidade exigida de esquemas de intensificação de dose. O nosso sentimento faz supor que um programa de salvamento baseado em regimes de intensificação em pacientes politratados não seria uma opção com sólida validade.

Nos casos de refratariedade, a intensificação parece ter uma maior aceitabilidade, principalmente na refratariedade adquirida. Partindo do pressuposto de que o tumor possa responder a um tratamento mais agressivo com um planejamento de intensificação que considere a inclusão de drogas não utilizadas e que agregue fatores de suporte, a idéia não seria de todo absurda. Entretanto, a possibilidade teórica de induzirmos resposta é real, porém mínima no que concerne a uma eventual curabilidade. Com menos propriedade esta tese se aplicaria nos casos de refratariedade absoluta, sendo uma heresia almejar respostas com drogas que sabidamente não terão ação efetiva pela sua resistência natural. Logo, em termos teóricos não nos surpreende a ineficácia desta estratégia em termos de curabilidade nestes casos que se submetem a programas de intensificação em doença refratária.

De maneira diferente das considerações anteriores, numa situação inicial onde se caracteriza de forma insofismável o mau prognóstico de um paciente ainda virgem de tratamento, uma política agressiva baseada em intensificação nos parece mais lógica. As razões para se acreditar num possível sucesso são as seguintes:

1) ausência de tratamento prévio (em tese, incólume aos efeitos tóxicos de tratamentos anteriores)
2) sabidamente sensível às drogas a serem utilizadas (em teoria ausência de resistência absoluta ou primária)
3) tumor que apresenta uma curva dose-resposta relativamente bem estabelecida
4) reserva medular intacta e função renal preservada*
5) possibilidade real de curabilidade (no mínimo 35% com os regimes convencionais)
6) estarmos diante de uma população jovem com uma performance adequada
* Naqueles casos de insuficiência renal obstrutiva, as estratégias de intensificação permanecem válidas, com cuidados específicos.

Portanto, esta indicação se sustenta de maneira bastante sólida em termos teóricos, e com um bom senso de racionalidade. Nestes doentes com um mau prognóstico, as perspectivas de tratamento convencional (BEP, PEB) não permitem assegurar índices de curabilidade superiores a 35%, o que, convenhamos, é desapontador como um horizonte a ser alcançado por um jovem acometido por este infortúnio. Como foi abordado anteriormente, os estudos conduzidos por Droz, Blanke, Cullen e Amato, entre outros, e que propuseram intensificações dos mais variados tipos, a curabilidade chega a 45%, indicando um possível benefício.

Avançando um pouco mais, a proposta de quimioterapia em altas doses com transfusão de células progenitoras demonstrou, em estudos fase II conduzidos por Margolin, Siegert, Broun e Droz, entre outros, taxas de curabilidade em média 5% superiores. Em 2003, o grupo germânico liderado por H. Schmoll publica os resultados de 221 pacientes (182 deles pelo Consenso Internacional e o restante pela Classificação de Indiana) tratados primariamente com transplante de células progenitoras. O resultado em termos de sobrevida livre de progressão em dois anos foi de 69% e em cinco anos foi da ordem de 68%, indicando ganhos significativos com esta estratégia.⁽⁴⁾

Os britânicos propuseram um protocolo de grande intensidade de dose BOP/BEP.^(5,6)As características deste protocolo incluíam doses semanais de cisplatina por quatro semanas, bleomicina e vincristina semanais por seis semanas. Este esquema incluía também a infusão contínua de bleomicina por cinco dias na segunda e quarta semanas que, segundo Samuels et al.⁽⁷⁾ é o meio mais eficaz de usarmos a bleomicina em grandes volumes de doença, com uma clara vantagem em termos de toxicidade. A incorporação de carboplatina e a criação do protocolo CBOP-BEP foi descrita em 1994, após a divulgação dos dados de 21 pacientes que foram tratados a partir de 1989 com sobrevida livre de doença aos dois anos de 90%.

Em 2003, a equipe britânica liderada por J. Christian finalmente publicou os resultados do regime CBOP-BEP (não baseado em transplante e sem o uso de fator de crescimento), em 54 pacientes classificados pelo Consenso Internacional. A estratégia, como descrito acima, baseava-se em um regime semanal (protocolo CBOP-BEP), à semelhança dos protocolos de terceira geração utilizados nas doenças linfoproliferativas, em primeira linha. Os resultados iniciais deste estudo causaram um impacto inconteste, visto que a sobrevida livre de doença em três anos, de 83%, foi a maior da literatura.⁽⁸⁾

De uma maneira bastante simplista, se compararmos os resultados da equipe saxônica que empregou o transplante de células progenitoras com os resultados do grupo britânico que utilizou uma estratégia de intensificação baseada num forte conhecimento farmacocinético e farmacodinâmico, e sobretudo numa racionalidade de associações medicamentosas, certamente a opção inglesa se mostrará a mais atraente (figura 5).

É óbvio que devemos ter cautela com estes dados. O número de pacientes incluídos no estudo inglês não nos dá a segurança necessária. Outro aspecto que deve ser lembrado é que se trata de um estudo fase II com todas as suas peculiaridades. Por outro lado, o estudo alemão tem um delineamento de fase I/II e se utilizou de duas classificações prognósticas, podendo comprometer os seus resultados.

De qualquer forma, estamos diante de duas alternativas atraentes e promissoras que poderiam ser empregadas em pacientes virgens de tratamento, ou seja, oportunizando-se uma chance de resultados melhores, com um possível impacto positivo na sobrevida. Se isto se confirma, estaríamos diante de uma mudança no tratamento de primeira linha nos pacientes de mau prognóstico.

CONSEQUÊNCIAS DA INTENSIFICAÇÃO

Toda e qualquer proposta de cunho inovador gera uma conseqüência. Neste particular, as intensificações de regimes clássicos e a quimioterapia de alta dose com perfusão de células progenitoras proporcionam reflexões, no mínimo, em dois importantes aspectos: toxicidade e custos. Inconcebível imaginar que estas novas estratégias estejam à margem de uma toxicidade considerável.

No estudo de Schmoll, 45% dos pacientes desenvolveram mucosite e diarréia grau I/II, neurotoxicidade grau I/II em metade dos pacientes estudados, febre de origem desconhecida em 70% deles, 73% de anemia grau III/IV e todos os pacientes desenvolveram granulocitopenia grau IV. Ocorreram 14 mortes; 8 por choque séptico, 2 por leucose mielóide e 4 de pacientes por complicações do próprio tumor.

A toxicidade tardia também é um fator a ser considerado; 9 pacientes desenvolveram insuficiência renal crônica, sendo que 2 deles estão em diálise e 11 pacientes desenvolveram neuropatia periférica persistente grave.

No estudo de Christian, 44,4% dos pacientes desenvolveram granulocitopenia grau IV, neurotoxicidade grau I/II em 40,7% dos casos, 40,7% dos 54 pacientes receberam antibioticoterapia por sepse e 3 pacientes desenvolveram toxicidade pulmonar. Um paciente faleceu por toxicidade ao tratamento.

No aspecto farmacoeconômico, sem sombra de dúvida o regime proposto por Schmoll é mais oneroso quando comparamos de forma superficial com o estudo de Christian; entretanto, se faz mister uma análise de caráter mais científico.

A grande incógnita é saber se os resultados obtidos com estas estratégias de primeira linha se sustentam a longo prazo.

PLANEJAMENTO

Diante das considerações discutidas anteriormente, nos parece lógico partir dos seguintes pressupostos:

1) Caracterização de mau prognóstico pela Classificação Internacional
2) Intensificação de doses em primeira linha de tratamento
a) CBOP-BEP
b) Regimes de altas doses com perfusão de células progenitoras
3) Considerar a “expertise” da equipe no tratamento destes pacientes
4) Considerar a ressecção de massas residuais após o tratamento inicial
5) Concordância do paciente e familiares, lembrando que se trata de uma estratégia de cunho experimental.

Esta estratégia não parece ter aplicabilidade para as situações de resgate e de refratariedade. A nossa equipe introduziu inicialmente o regime CBOP-BEP como estratégia de resgate, porém os resultados foram ruins em termos de sobrevida global. Entretanto, o que nos chamou mais atenção foi a tolerância dos pacientes ao regime e as respostas obtidas. Com a experiência adquirida, uma melhor seleção de pacientes e, sobretudo, seguindo uma lógica de raciocínio, já explicitada neste artigo, começamos a implementar o protocolo CBOP-BEP em primeira linha de tratamento. Ainda é muito cedo para avaliar os resultados dos nossos primeiros 14 pacientes, porém estamos bastante otimistas.

REFRATARIEDADE E RECIDIVA

Não acreditamos que a intensificação possa ser a melhor escolha para a refratariedade e para as recidivas dos que falharam aos regimes de intensificação. Este grupo de doentes está fadado à história natural da própria neoplasia. Nos últimos três anos, um esquema trouxe algum benefício para estes pacientes. O esquema TIP (paclitaxel, ifosfamida, mesna, cisplatina e GMCSF), idealizado por Robert Motzer, foi testado em segunda linha de tratamento em 46 pacientes. A resposta foi da ordem de 70%, com uma sobrevida livre de doença aos dois anos de 91%. A Dra. Donadio, durante a ASCO/2005, ressalta que estes pacientes foram selecionados e que 16 deles apresentavam recidivas tardias (mais de 2 anos), talvez podendo prejudicar as conclusões do estudo.

Realmente, esta situação exige uma nova estratégia e muito provavelmente necessite da incorporação de novas moléculas.

CONCLUSÕES

Importante salientar que as considerações feitas muito se embasam em dogmas teóricos, na literatura internacional e, sobretudo, em convicções. Não pretendemos fechar questão neste tema tão repleto de nuances e particularidades. Somos partidários da soma de esforços de várias instituições e equipes visando produzir estudos de boa qualidade que agreguem conhecimento. Neste sentido, estamos estimulados a montar um Grupo Cooperativo de Tumores Urológicos, que possa discutir permanentemente questões desta ordem e quiçá propor estudos prospectivos. Entretanto, já ficaríamos satisfeitos em poder reunir a casuística de diversas instituições que utilizem os mesmos protocolos, principalmente em doenças de relativa raridade.

Estamos fortemente interessados em propor estratégias de intensificação de dose que não agreguem a perfusão de células progenitoras, em função dos custos e da realidade de um sistema de saúde que tem limitações de toda ordem. O regime CBOP-BEP, idealizado pelos britânicos, se encaixa nas nossas modestas pretensões; entretanto, estamos abertos a discutir com os colegas “experts” no assunto, para viabilizar um outro regime de tratamento se for o consenso.

Está lançado o desafio!

REFERÊNCIAS

1. Motzer RJ. Poor-risk testicular cancer and high-dose chemotherapy. J Clin Oncol 2003;21:4073-4074.
2. Bosl GJ. Germ cell tumors: there is still plenty to learn. J Clin Oncol 16:1998;16:1244-1247.
3. IGCCCG International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15:594-603.
4. Schmoll HJ, Kollmannsberger C, Metzner B et al. Long term results of first line sequencial high dose etoposide, ifosfamide and cisplatin chemotherapy plus autologous stem cell support for patients with advanced metastatic germ cell cancer: an extended phase I/II study on the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 2003;15:4083-91.
5. Anthoney DA, Roberts JT, McKean MJ et al. Alternating bleomycin, vincristine, cisplatin (BOP)/bleomycin, etoposide, cisplatin (BEP) chemotherapy as a dose intense regimen for intermediate & poor prognosis malignant germ cell tumours (MGCT). ASCO 1999 Annual Meeting, abstract 1257.
6. Anthoney DA, McKean MJ, Roberts JT et al. Bleomycin, vincristine, cisplatin/bleomycin, etoposide, cisplatin chemotherapy: an alternating, dose intense regimen producing promising results in untreated patients with intermediate or poor prognosis malignant ger-cell tumours. B J Cancer, 2004, (90), 601-606.
7. Samuels M, Johnston DE, Holoye P. Continuous intravenous bleomycin therapy with vinblastine in stage III testicular neoplasia. Cancer Chem Rep, 1975; 59: 563-70.
8. Christian. JA, Huddart RA, Norman A et al. Intensive induction chemotherapy with CBOP-BEP in patients with poor prognosis germ cell tumor. J Clin Oncol 2003; 21 (5) 871-877.
9. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M et al. Paclitaxel, ifosfamida and cisplatin second line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol 2000; 12 ,2413-18.