Oncologia

O avanço e a redução dos custos de análises moleculares têm permitido o crescimento de uma das mais promissoras áreas da medicina: a farmacogenômica e a farmacogenética, que incluem um vasto campo de aplicações ao estudarem a influência dos fatores genéticos na resposta aos medicamentos. No Brasil, a heterogeneidade e grande miscigenação do país, associadas a um campo científico bastante propício, permitirão que pesquisadores contribuam com o desenvolvimento de terapêuticas individuais cada vez mais eficazes e menos tóxicas.

Para abordar esse atual e instigante tema, a revista Prática Hospitalar entrevistou o farmacêutico e Professor Adjunto do Departamento de Bioquímica da Universidade do Estado do Rio de Janeiro - RJ, Prof. Luis Felipe Ribeiro Pinto, que revela quais serão as reais implicações do conhecimento farmacogenético para o tratamento do câncer. Conheça os destaques da entrevista a seguir.

Prática Hospitalar - Como definir a farmacogenômica e a farmacogenética?
Prof. Luis Felipe Ribeiro Pinto - A farmacogenômica é um conceito novo e é a aplicação dos conhecimentos de genômica, a fim de que possamos ter uma medicina personalizada. O conceito de farmacogenética já é antigo e foi usado nos anos 1950/60; porém, já era sabido, desde o tempo dos gregos, que, por exemplo, a administração de feijões para alguns indivíduos levava à morte por alergia, uma vez que esses indivíduos tinham uma deficiência de uma determinada enzima. Então, a variação na resposta a alimentos e a compostos do meio ambiente de pessoa para pessoa já é conhecida há pelo menos dois mil anos; porém, hoje em dia estamos identificando as razões para essas variações, o que irá permitir que possamos selecionar o melhor quimioterápico e a melhor dose para cada paciente com base nas suas características genéticas herdadas. Tanto a farmacogenômica quanto a farmacogenética tratam da influência dos fatores genéticos na resposta aos medicamentos.

P. H. - Como as alterações genéticas podem influenciar respostas ao tratamento quimioterápico?
Prof. Luis Felipe - É sabido que pelo próprio mecanismo de replicação celular nos seres humanos temos uma diversidade genética na nossa seqüência de bases do DNA, o que nos torna indivíduos únicos. Se todos nós tivéssemos exatamente a mesma seqüência do DNA, seríamos clones uns dos outros.

Essa diversidade genética se manifesta em maior ou menor grau, dependendo da função do gene em questão. Por exemplo: se um gene tiver uma importância vital para a célula, provavelmente as variações genéticas que surgiram nesse gene e que poderiam ser prejudiciais ao organismo foram eliminadas pela seleção natural. No entanto, uma série de genes não tem uma importância tão fundamental para a sobrevivência do ser humano e de organismos superiores em geral e, portanto, alterações genéticas nesses genes puderam ser perpetuadas.

Uma classe importante destes genes são aqueles que codificam as enzimas do metabolismo de xenobióticos, ou seja, todos os compostos de origem estranha ao nosso organismo, como fármacos, poluentes e elementos cancerígenos.

Essas enzimas têm um papel semelhante aos anticorpos, mas em relação a compostos químicos, a que estamos expostos há muito tempo, como as fitotoxinas presentes nas plantas. Durante a guerra entre plantas e animais, era fundamental que os últimos pudessem se alimentar das primeiras, sem com isto se intoxicarem. Para isto, os animais precisavam, para estar bem adaptados naquele meio ambiente, ter enzimas que metabolizassem e eliminassem do corpo os elementos químicos que pudessem ser nocivos. Provavelmente, como conseqüência disto, temos essas alterações genéticas nessas enzimas que metabolizam todos os químicos estranhos ao nosso organismo, como por exemplo os quimioterápicos. A farmacogenética estuda as particularidades genéticas de cada indivíduo, que levam respostas diferentes ao tratamento com fármacos.

P. H. - Qual a importância disso para o tratamento do câncer?
Prof. Luis Felipe - Tudo isso é muito importante porque mostra que a diferença entre pessoas na resposta a fármacos não é uma exceção, mas sim uma regra, ou seja, em média, somente 50% das pessoas reagem de maneira positiva à administração de um fármaco. No entanto, há uma ampla variação nessa resposta, que será dependente da área terapêutica em questão e do fármaco administrado. Por exemplo: enquanto 80% das pessoas no mundo respondem de maneira eficiente à administração de analgésicos como inibidores da cicloxigenase-2, apenas 25% respondem, em média, de maneira eficiente aos quimioterápicos.

P. H. - Conhecer essas diferenças genéticas na resposta a fármacos ajudará no desenvolvimento de novos fármacos?
Prof. Luis Felipe - É absolutamente fundamental que entendamos as razões para essas diferenças entre as pessoas no metabolismo dos quimioterápicos, para que a indústria farmacêutica possa desenvolver um quimioterápico preocupado já com essa resposta individual. Cabe ressaltar que freqüentemente o tratamento quimioterápico tem que ser interrompido devido ao aparecimento de sintomas tóxicos inaceitáveis. Porém, aliado a área da farmacogenética, uma outra esperança é na caracterização molecular dos tumores, ou seja na identificação dos principais genes e rotas de sinalização celular alteradas em tumores. Este conhecimento já tem permitido que se desenhe uma fórmula química de modo que esse alvo seja atingido. Portanto, deveríamos saber antes de iniciar um tratamento quimioterápico quais são as pessoas que respondem bem aquele quimioterápico (devido as suas características genéticas), assim como quais são as principais alterações moleculares do tumor, a fim de escolher o melhor tratamento para cada paciente.

P. H. - Esse conhecimento genético representará um grande avanço no tratamento do câncer?
Prof. Luis Felipe - Sem dúvida alguma isso irá representar um grande avanço no tratamento do câncer. E com isso poderemos oferecer uma maior sobrevida, principalmente a pacientes que possuem tumores que são totalmente não-responsivos à quimioterapia e extremamente freqüentes, como os de pulmão, colorretal, estômago e esôfago.

P. H. - As novas drogas alvo-moleculares já estão seguindo esse caminho?
Prof. Luis Felipe - Essas drogas já apresentam uma vantagem para alguns pacientes, mas é interessante lembrar que o mesmo tipo de tumor apresenta variações genéticas diferentes. Nesse caso, não estamos mais falando de uma suscetibilidade herdada, mas sim adquirida. Por exemplo, entre os tumores de mama, existem aqueles que são dependentes de estrogênio e os não-dependentes de estrogênio e, portanto, a administração do tamoxifeno junto com outros quimioterápicos será efetiva naqueles tumores dependentes de estrogênio, mas não nos não-dependentes de estrogênio. Por isso, os novos quimioterápicos com alvo-moleculares oferecem uma grande vantagem, pois eles estão preocupados com a característica individual de cada tumor.

P. H. - Para um grupo específico de pacientes...
Prof. Luis Felipe - Exatamente. Estamos caminhando, na verdade, para entender cada vez mais os tumores, não mais a partir da sua classificação anatomopatológica simplesmente, mas sim pelos mecanismos de genes alterados em cada paciente especificamente. Esse conhecimento está acontecendo com uma velocidade enorme e a indústria farmacêutica vem acompanhando o desenvolvimento desse conhecimento. Portanto, uma ampla gama de quimioterápicos com esses alvos-moleculares está sendo pesquisada pela indústria farmacêutica para que possam ser utilizados. No futuro (acho que não tão distante), quando soubermos exatamente quais são as alterações moleculares do tumor e os mecanismos de resistência de cada paciente, teremos uma medicina personalizada para cada indivíduo.

P. H. - Os tratamentos serão personalizadas para cada indivíduo?
Prof. Luis Felipe - Sim, isso é extremamente interessante, uma vez que se poderá reduzir o aparecimento de um efeito tóxico, mas também aumentar a eficácia de um tratamento quimioterápico. Portanto, caminhamos para uma medicina individualizada. Todavia, é muito importante lembrar que esse caminho é único e se faz em cada país, uma vez que essas alterações, tanto as herdadas, que podem levar o paciente a ter uma resistência ou toxicidade à quimioterapia, ou as adquiridas do tumor daquele paciente, são características de cada população. Portanto, há a necessidade do desenvolvimento do conhecimento desses mecanismos especificamente na população brasileira. É importante lembrar que em nosso país há uma heterogeneidade e grande miscigenação, onde todas as etnias se encontram. Por isso, não será possível simplesmente buscarmos medicamentos que tenham resultados americanos aprovados pelo FDA e também aprovarmos simplesmente no Brasil. Mas será muito importante que tenhamos uma radiografia, com as alterações genéticas mais significativas de pacientes brasileiros, e até de cada região do país, pois as alterações em pacientes de uma região não são necessariamente as mais significativas de pacientes em outra região, devido à mistura étnica diferente.

P. H. - Será necessário fazer um mapeamento genético da população de cada região do país?
Prof. Luis Felipe - Exatamente. Um exemplo típico ocorre no Norte do Brasil, onde há uma influência de nativos muito maior do que no Rio Grande do Sul ou na Região Sudeste. Já no Rio de Janeiro temos uma influência muito maior de genes decorrentes de africanos do que em São Paulo, que por sua vez tem mais de japoneses e italianos. Portanto, esse mapeamento poderá auxiliar as secretarias estaduais e municipais de saúde e o Ministério da Saúde a comprar alguns medicamentos mais efetivos para regiões do Brasil que possuam uma elevada freqüência de indivíduos que não são de origem européia. Isso poderá trazer um custo-benefício muito importante. Na verdade, o investimento no desenvolvimento do conhecimento nessa área não deve ser considerado um gasto; se ele for pensado em longo prazo, pode representar uma economia vertiginosa.

P. H. - E poderá otimizar os custos dos tratamentos também?
Prof. Luis Felipe - Eu diria que inicialmente não, porque o desenvolvimento do conhecimento desses fármacos ou quimioterápicos ligados a alvos-moleculares específicos representa um custo bastante elevado. É provável que tenham um preço mais elevado do que as drogas de hoje em dia. Em contrapartida, serão muito mais efetivos e a médio e longo prazo representar uma economia bastante significativa para o sistema de saúde.

Sou muito otimista em relação ao que nos aguarda nos próximos dez a 15 anos. Acredito que nos próximos dez anos teremos respostas significativas pelo menos para alguns tumores.

P. H. - Pelo mapeamento genético?
Prof. Luis Felipe - Pelo mapeamento genético e pelas características das alterações genéticas de cada população. Isso irá acontecer com certeza nos EUA e nos países europeus. No Brasil isso é uma incógnita, porque irá depender muito da atuação do governo. A cada momento que se desperdiça e que se encara um custo no desenvolvimento do conhecimento ou como um gasto, estamos perdendo tempo e dinheiro também, uma vez que o sistema de saúde compra e utiliza medicamentos que, em alguns casos, são ineficientes.

P. H. - E quais serão os maiores desafios para a aplicabilidade de todo esse conhecimento?
Prof. Luis Felipe - A meu ver, o maior problema não será tão técnico, mas ético, pois não há uma legislação específica e nem um planejamento para isso. O que está acontecendo hoje em dia é que o conhecimento técnico está muito mais à frente do que a legislação da aplicabilidade desse conhecimento. Deveríamos estar pensando nisso. Mas esse assunto não é um problema específico do Brasil, na verdade é mundial, e o desenvolvimento tecnológico põe a legislação e as regras da sua aplicabilidade em cheque, assim como estão fazendo com os alimentos transgênicos, que são um exemplo típico.

P. H. - No caso da farmacogenética também?
Prof. Luis Felipe - Sim. O avanço do conhecimento tecnológico está indo muito bem, os dois problemas são como esse conhecimento, que caminha numa velocidade muito grande, podem levar ao desenvolvimento de legislação sobre as suas aplicabilidades e precisamos que as informações oriundas destas novas tecnologias possa ser passado de uma maneira simples e eficiente, esclarecendo e derrubando todos os medos para a população leiga e obviamente para os políticos, porque são eles que irão definir a sua aplicabilidade.

P. H. - E qual a aplicabilidade dos testes que verificam a situação genética dos pacientes portadores de determinados tumores?
Prof. Luis Felipe - Para que eles possam entrar em fase até de testes de aplicabilidade, é necessário que primeiro sejam validados como testes efetivos em pesquisas básicas ou pré-clínicas. É absolutamente fundamental que possamos fazer isso. E o Brasil apresenta uma série de vantagens para a aplicabilidade desses ensaios. A nossa população é grande, por isso é fácil reunir um número grande de pacientes sem precisar esperar muito tempo; temos também uma legislação propícia, por não ser tão rígida para desenvolver uma pesquisa pré-clínica e uma pesquisa clínica; temos uma mistura étnica em que resultados poderão ser aplicados em vários outros lugares do mundo.

Por todos esses fatores, os resultados do Brasil podem ser refletidos mundialmente devido à diversidade étnica no nosso país. Além disto, temos um campo científico propício a isso, com a criação de projetos conduzidos nessas áreas moleculares. No entanto, para isso é fundamental que haja uma maior interação entre oncologistas clínicos e biólogos moleculares, para que se possa reunir dentro de um mesmo protocolo um número maior de pacientes, a fim de validar estatisticamente alguns resultados preliminares de estudos que levarão a tratamentos individualizados, respeitando as diferenças de cada indivíduo e melhorando assim a eficácia dos fármacos. Neste sentido, pesquisadores que trabalham nesta área tiveram a iniciativa de criar a Refargen (www.refargen.org.br), Rede Nacional de Farmacogenética, que representa um meio de não só se discutir todos os assuntos ligados a esta área, bem como organizar estudos de forma que eles tenham um amplo potencial de aplicabilidade.

Marcos históricos da evolução da farmacogenética

510 a.C.
Pitágoras descreve a ocorrência de intoxicação aguda por favas (favismo) em alguns indivíduos que as ingerem; na maioria das pessoas não há intoxicação.

1956
Werner Kalow, da Universidade de Toronto, identifica as alterações genéticas responsáveis pela apnéia (interrupção da respiração) prolongada provocada em alguns pacientes tratados com o relaxante muscular succinilcolina.

1960
Arno Motulsky explica as diferenças étnicas nos casos de anemia hemolítica provocada pelo antimalárico primaquina.

1961
Associação entre polimorfismos da enzima N-acetiltransferase (NAT), metabolização e toxicidade da isoniazida, usada no tratamento da tuberculose.

1962
Publicação do livro de Kalow, Pharmacogenetics: Heredity and Response to Drugs.

1966
Descrição da síndrome de hipertermia maligna provocada pela succinilcolina e por anestésicos gerais como o halotano.

1968
Vessel e Page realizam estudos de farmacogenética em gêmeos idênticos ou fraternos.

1975
Michael Eichelbaum identifica variações individuais na metabolização da esparteína, um relaxante muscular.

1977
Robert Smith, da Universidade de Londres, observa (uma auto-observação, pois foi o próprio autor a “cobaia” do experimento) que a deficiência da metabolização do anti-hipertensivo debrisoquina causa intensa queda da pressão arterial.

DÉCADAS

1981-1990
- Demonstração de que a enzima CYP2D6 é responsável pela metabolização da debrisoquina e da esparteína, e que o gene CYP2D6 é altamente polimórfico (hoje estão descritos mais de 70 alelos variantes).
- Clonagem e seqüenciamento dos genes dos receptores de insulina e dos receptores beta-2-adrenérgicos.

1991-2000
- Identificação dos polimorfismos do gene do receptor de rianodina, responsáveis pela síndrome de hipertermia maligna.
- Clonagem, seqüenciamento e Identificação de polimorfismos em inúmeros genes que afetam receptores, transportadores e enzimas metabolizadoras de diversas classes de medicamentos.
- Desenvolvimento do Projeto Genoma Humano.

2001-2002
- Estudos de farmacogenética/genômica na população brasileira.

2003
- Criação da Rede Nacional de Farmacogenética/Farmacogenômica (REFARGEN).