Prof. Dr. Nelson Hamerschlak |
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INTRODUÇÃO
O termo leucemia refere-se a um grupo de doenças complexas e diferentes entre si que afetam a produção dos glóbulos brancos. As primeiras observações de pacientes com grande elevação no número de glóbulos brancos no sangue foi feita por médicos europeus no século XIX. Esses cientistas passaram a definir esta situação como “weisses blut”, ou sangue branco. Mais tarde o termo “leucemia”, derivado das palavras gregas leukos, significando branco, e haima, significando sangue, passou a ser utilizado.
As principais formas de leucemia podem ser divididas em quatro categorias: mielóide e linfóide. Por sua vez, esses dois tipos se dividem em formas crônica e aguda. Desta forma, temos leucemias mielóides agudas e crônicas e leucemias linfóides agudas e crônicas.
As leucemias agudas são doenças rapidamente progressivas que afetam a maioria das células primitivas (ainda não totalmente diferenciadas ou desenvolvidas). As células imaturas não desempenham as suas funções normais.
As leucemias crônicas são doenças de progressão lenta, permitindo o crescimento de maior número de células já desenvolvidas. Em geral, essas células mais diferenciadas são capazes de exercer as suas funções normais.
Com o desenvolvimento de novas técnicas para mensuração de características específicas das células leucêmicas, foi possível a subclassificação dos quatro tipos de leucemias citados. A identificação correta destas categorias e subtipos possibilita ao médico a decisão sobre o melhor tratamento a ser ministrado, assim como definir o prognóstico dos pacientes.
As leucemias são doenças nas quais existe uma alteração genética adquirida nas células primitivas da medula óssea. É importante ressaltar que não se trata de um fenômeno hereditário, apesar de ocorrer nos genes, junto ao DNA. O resultado desta alteração é um crescimento anormal dos glóbulos brancos, aumentando sua concentração no sangue.
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA (LMC)
A leucemia mielóide crônica se caracteriza pela presença de uma anormalidade genética adquirida e que foi chamada de cromossoma Philadelfia, pois foi descoberta na Universidade da Pensilvânia.
Sabe-se que todos os seres humanos possuem 46 cromossomas, dispostos em 22 pares, numerados de 1 a 22, além dos dois cromossomos sexuais (X e Y no homem e XX nas mulheres).
O cromossoma Philadelfia é uma anormalidade que envolve os cromossomas de números 9 e 22. Esses cromossomos se quebram e trocam partes entre si. Esta alteração é chamada translocação e o novo cromossoma que se forma é chamado Philadelfia. Esta fusão de pedaços de cromossomos é chamada em nível de gene de bcr-abl.
As causas que levam a essa alteração são geralmente desconhecidas. Uma pequena proporção de pacientes pode ter a sua doença relacionada a irradiação. Isto ficou relativamente claro em estudos no Japão com sobreviventes da bomba atômica. Verificou-se nesta população um maior risco de leucemia, assim como de outros tipos de cânceres.
Exposições a radiografias por solicitação do médico ou do dentista não acarretam aumento de risco deste tipo de doença.
As células alteradas na LMC, ao contrário do que descreveremos nos casos de leucemia mielóide aguda, geralmente funcionam adequadamente, permitindo um curso inicial da doença mais brando do que nos casos agudos.
A maioria dos casos de leucemia mielóide crônica ocorre em adultos. A freqüência deste tipo de leucemia é de 1 em 1 milhão de crianças até os 10 anos. Em adultos, a freqüência fica em torno de 1 em 100.000 indivíduos.
Sinais e sintomas
O aparecimento de sinais e sintomas na leucemia mielóide crônica é geralmente insidioso. Muitos pacientes são diagnosticados por acaso em exames clínicos ou de sangue realizados por motivos diversos ou até para “check-up”.
Os pacientes podem referir cansaço, palidez, sudorese, perda de peso e desconforto do lado esquerdo do abdome devido ao aumento do baço.
A LMC evolui na maioria dos pacientes para uma fase mais turbulenta e com maior dificuldade de controle chamada fase acelerada. Nesta fase, há um aumento ainda maior do baço e aumento das células imaturas, “blastos”.
Finalmente, a doença evolui para a chamada fase blástica ou aguda, na qual predominam as células blásticas na medula óssea e no sangue. Em aproximadamente 25% dos pacientes, esta etapa manifesta-se como uma leucemia linfóide aguda, enquanto em 75% a manifestação é de leucemia mielóide aguda.
Diagnóstico
O diagnóstico desta doença pode ser feito no exame de sangue e na maioria dos casos confirmado pelo estudo da medula óssea. O aspecto das células mostra uma grande proporção de glóbulos brancos maduros em comparação com os imaturos (blastos).
Além disso, geralmente no material obtido na medula óssea pode-se determinar as anormalidades dos cromossomas. Esse exame é chamado citogenética. Hoje, técnicas como o teste de FISH ou a reação em cadeia da polimerase (PCR) são mais sensíveis na detecção das alterações genéticas, sendo importantes não só para o diagnóstico e avaliação da resposta ao tratamento, como para diferenciação com outras doenças semelhantes na apresentação, como a leucemia granulocítica crônica e a leucemia mielomonocítica.
Tratamento
Nos últimos anos houve uma revolução no tratamento da leucemia mielóide crônica. Surgiram os chamados inibidores de tirosinoquinase (substância importante na progressão da célula leucêmica). O Glivec (imatinib), o primeiro deles a ser aprovado pelo FDA nos EUA (Food and Drug Administration) e pela Anvisa no Brasil (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), apresentou respostas hematológicas (normalização dos exames de sangue) e citogenéticas (desaparecimento ou diminuição das alterações que mostram o cromossoma Philadelfia) surpreendentes, somente demonstradas anteriormente com o transplante de medula óssea.
Desta forma, o transplante de medula óssea e o Glivec se tornaram hoje as principais alternativas terapêuticas ao paciente com leucemia mielóide crônica. Ambos funcionam melhor nas fases mais precoces da doença, diminuindo sua eficiência à medida que a leucemia progride para as fases acelerada e blástica.
O interferon isolado (imunoterapia) ou juntamente com o quimioterápico Aracytin também mostraram-se úteis no controle da leucemia mielóide crônica, demonstrando também respostas citogenéticas em uma parcela dos pacientes. A hidroxiuréia, amplamente utilizada no passado, ainda é utilizada para controle de pacientes com alto número de glóbulos brancos.
Hoje, o processo de decisão sobre tratamento neste tipo de leucemia deve ser compartilhado entre o médico e o paciente e realizado após instrução adequada do paciente, avaliação de fatores de risco e idade.
As pesquisas continuam na busca por um tratamento ideal, principalmente para pacientes em fases avançadas. Provavelmente, os inibidores de tirosinoquinase, em conjunto com outros imunoterápicos, quimioterápicos e/ou transplantes de medula óssea serão úteis nestes casos.
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA (LLC)
Nesta doença, as alterações em nível de DNA também produzem um crescimento descontrolado das células linfocitárias na medula óssea, levando a um número aumentado de linfócitos no sangue. Esse aumento de células na medula óssea não impede a produção de células normais, como ocorre na leucemia linfóide aguda, explicando o curso insidioso da doença e a sua descoberta, geralmente, em pacientes submetidos a exames médicos e laboratoriais rotineiros.
A leucemia linfóide (ou linfocítica) crônica não está associada a altas doses de irradiação ou à exposição ao benzeno. Observa-se uma maior prevalência familiar. Sabe-se que a chance de aparecimento desta doença é três vezes mais freqüente entre parentes de primeiro grau do que entre pessoas não relacionadas entre si.
Ocorre geralmente em pacientes com idade acima dos 50 anos, aumentando a incidência à medida que avança a idade. Raramente ocorre antes dos 40 anos, sendo uma doença que não é descrita em crianças ou adolescentes.
Sinais, sintomas e fases da doença
Os sintomas da leucemia linfocítica crônica desenvolvem-se gradualmente. Pacientes apresentam mais cansaço e falta de ar às atividades físicas. Pode haver perda de peso e presença de infecções recorrentes na pele, na urina, nos pulmões e em outros locais. Muitos pacientes apresentam aumento dos gânglios (ínguas). Porém, geralmente, como já foi dito, o diagnóstico é feito por acaso em um exame médico regular.
Alguns pacientes mantêm, no decorrer do tempo, as suas contagens de glóbulos brancos com pequenas alterações e com aumento modesto. Esses pacientes usualmente não são tratados.
É interessante notar que quando a maioria dos pacientes recebe o diagnóstico de que possuem leucemia, ficam preocupados por não serem tratados. Cabe ao médico tranqüilizá-los de que esta doença pode ficar estável por muitos anos e que o acompanhamento com exames clínico e laboratorial deve ser feito regularmente. No entanto, os pacientes devem ser orientados a procurar imediatamente o hematologista ou oncologista caso apresentem febre, sinais de infecção ou mudanças clínicas abruptas, como cansaço e sangramento.
Os pacientes portadores deste tipo de leucemia são geralmente classificados por estágios. Os sistemas adotados por dois grandes cientistas na área, Rai e Binet, são, em geral, os adotados pela maioria dos profissionais.
No processo de decisão por tratar ou não um paciente, consideram-se as seguintes variáveis:
- elevação do número de linfócitos no sangue e medula óssea
- tamanho do baço
- presença de anemia e/ou decréscimo da contagem das plaquetas
Raros pacientes (menos de 3% dos casos) podem evoluir para uma fase aguda, tendo seu prognóstico piorado e necessidade de um tratamento mais agressivo.
Diagnóstico
O diagnóstico da leucemia linfóide crônica é feito através do exame de sangue (hemograma). Na maioria das vezes é confirmado através da análise da medula óssea, mostrando aumento do número de linfócitos. O material obtido do sangue e/ou da medula óssea deve ser submetido a uma análise chamada imunofenotipagem (característica imunológica), que além de confirmar o diagnóstico, diferenciar de outras condições benignas e malignas de aumento de linfócitos, propicia a escolha de alternativas de tratamento.
A biópsia de medula óssea e o estudo de cromossomas (citogenética) podem ser úteis para avaliação prognóstica.
É fundamental também a análise das imunoglobulinas, que representam os anticorpos dos indivíduos. A razão desta análise se prende ao fato de que os linfócitos doentes, presentes neste tipo de leucemia, não os fabricam adequadamente, tornando os portadores da doença mais suscetíveis a infecções.
Algumas doenças podem ser parecidas com a leucemia linfocítica crônica e devem ser devidamente diagnosticadas devido a possíveis implicações na abordagem terapêutica e prognóstico. É o caso da chamada leucemia de células cabeludas, macroglobulinemia, linfoma leucemizado, leucemia prolinfocítica e leucemia linfóide aguda.
Tratamento
Quando um paciente portador de leucemia linfocítica crônica necessita de tratamento, cabe ao médico, baseado nas condições clínicas do paciente e na análise da literatura, escolher o tratamento inicial e as abordagens subseqüentes. Entre as drogas utilizadas em leucemia linfóide crônica, podemos citar:
- fludarabina (Fludara)
- clorambucil (Leukeran)
- cladribine (Leustatin)
- doxorrubicina (Adriamicina)
- prednisona (Meticorten)
- vincristina (Oncovin)
- rituximab (Mabthera)
- Campath
O transplante de medula óssea, em suas várias modalidades, também pode ser indicado em casos selecionados de LLC.
LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA (LMA)
A leucemia mielóide aguda caracteriza-se pelo crescimento descontrolado e exagerado das células indiferenciadas chamadas “blastos”. Estas células não apresentam as funções normais dos glóbulos brancos. Além disso, existe um bloqueio na fabricação das células normais, havendo uma deficiência de glóbulos vermelhos (anemia), plaquetas (plaquetopenia) e glóbulos brancos (neutropenia).
Na maioria dos casos desta doença não existe causa evidente. No entanto, em alguns pacientes consegue-se relacioná-la à exposição a benzeno (principalmente profissional), a irradiações ionizantes, como a que ocorreu em Hiroshima e à exposição a quimioterapia no tratamento de outras doenças, como câncer de mama, ovário ou linfomas. Doenças raras, como anemia de Fanconi e síndrome de Down podem estar associadas ao aparecimento de leucemia mielóide aguda. No entanto, a LMA não é uma doença hereditária ou transmissível.
Ocorre na infância, adolescência, entre adultos e idosos. No entanto, sua incidência varia de 1/150.000 na infância e adolescência, 1/100.000 entre os 30 e 40 anos de idade e aos 70 anos chega a 1 caso para cada 10.000 pessoas.
A LMA apresenta-se com uma variedade de tipos de células que podem ser observadas no sangue e medula óssea. Esta observação possibilitou a subclassificação em oito subtipos:
- M0 e M1 Mieloblásticas imaturas
- M2 Mieloblástica madura
- M3 Promielocítica
- M4 Mielomonocítica
- M5 Monocítica
- M6 Eritroleucemia
- M7 Megacariocítica
O entendimento desta classificação e nomenclatura é complexo, mas a sua identificação pelos médicos é fundamental na escolha do tratamento da leucemia mielóide aguda entre os diferentes esquemas existentes.
Neste sentido, contribuem também exames específicos, como a imunofenotipagem, a citogenética, a idade e as condições clínicas do paciente.
Sinais e sintomas
A maioria dos pacientes refere sentir-se mal. Isto inclui cansaço e dispnéia às atividades físicas, palidez, sinais de sangramento, como manchas na pele, sangramento nas mucosas, nariz e outros locais.
Além disso, febre e infecções são achados freqüentes, assim como a queixa de dores ósseas.
Diagnóstico
O diagnóstico da LMA é feito através da análise do aspecto das células em microscópio e a identificação dos chamados “blastos”. O material obtido no sangue e/ou medula óssea deve também ser submetido à técnica de imunofenotipagem e análise do número e aspecto dos cromossomas (citogenética). A análise cromossômica é particularmente útil na indicação do tipo de tratamento e na análise do prognóstico de cada caso.
Tratamento
Tão logo o diagnóstico seja possível, os pacientes devem ser submetidos ao tratamento quimioterápico inicial, chamado indução da remissão. O principal objetivo é a obtenção da chamada remissão, desaparecimento das células blásticas na medula óssea. Quando a remissão é atingida, a produção normal dos glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas é restabelecida.
As drogas utilizadas nesta fase são a citarabina ou Aracyrin por sete a dez dias e a idarrubicina ou daunorrubicina. Geralmente, dois cursos de tratamento nesta fase são utilizados.
Remissão não é cura, mas pode significar o primeiro passo para alcançá-la. Os pacientes devem entendê-la como uma das batalhas vencidas para se ganhar a guerra.
Nos casos de leucemia promielocítica ou M3, uma droga chamada ácido transretinóico por via oral é acrescentada ao tratamento. Ela ajuda na maturação das células leucêmicas deste subtipo de LMA.
O tratamento pós-remissão depende da idade do paciente, das condições clínicas e, principalmente, dos resultados da citogenética, podendo variar desde a intensificação das doses de quimioterapia em um ou mais ciclos até o uso das diversas modalidades de transplantes de medula óssea (autólogo ou alogênico).
Recentemente uma nova droga, chamada Mylotarg, foi lançada no mercado e está particularmente indicada para pacientes idosos com recidiva da leucemia pós-tratamento.
Em algumas situações especiais há necessidade de utilização de drogas quimioterápicas não habituais, experimentais ou o uso de transplantes de medula óssea em caráter de urgência. Esses casos referem-se a pacientes que recidivam a doença ou são refratários ao tratamento.
Além disso, cuidados gerais devem ser tomados, como a colocação de um cateter vascular para obter uma via adequada de infusão para quimioterapia, antibióticos e transfusões, que geralmente são necessárias. O uso de drogas como o alopurinol, que impede o acúmulo do ácido úrico resultante da destruição das células malignas pela quimioterapia, é também recomendável. Alguns antimicrobianos de uso preventivo são também utilizados. Como a quimioterapia leva a períodos prolongados de diminuição de glóbulos brancos (neutrófilos), com alto risco de infecções graves, podem ser usados medicamentos que estimulam a produção normal dessas células, como o G e GM-CSF.
LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA (LLA)
A leucemia linfocítica aguda resulta na produção descontrolada de blastos de características linfóides e no bloqueio da produção normal de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas. Na maioria das vezes, a causa da LLA não é evidente. Também nestes casos acredita-se que haja alguma relação com radiação, devido ao aumento de casos no Japão pós-guerra.
A LLA desenvolve-se a partir dos linfócitos primitivos que podem se encontrar em diferentes estágios de desenvolvimento. O principal método de classificação é a imunofenotipagem. Também aqui a citogenética é uma metodologia importante.
Na verdade, o tratamento completo da LLA deve considerar a idade do paciente, a imunofenotipagem, a citogenética, a contagem inicial de glóbulos, as condições clínicas e o envolvimento ou não do sistema nervoso, testículos e gânglios.
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas da leucemia linfóide aguda são muito parecidos aos da leucemia mielóide aguda, como cansaço, falta de ar, sinais de sangramento, infecções e febre. Além disso, pode ocorrer aumento de gânglios, inflamação dos testículos, vômitos e dor de cabeça, sugestivos de envolvimento do sistema nervoso.
Diagnóstico
Também neste tipo de leucemia o diagnóstico é feito através da análise microscópica do sangue e medula óssea, imunofenotipagem e citogenética. O envolvimento do sistema nervoso deve ser avaliado através do estudo do líquido da espinha (liquor).
Tratamento
O tratamento é realizado com quimioterapia. Os pacientes necessitam ser tratados assim que o diagnóstico é confirmado e o objetivo inicial também aqui é a remissão, com restauração da produção normal de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas.
No tratamento da leucemia linfóide aguda, a combinação de várias drogas é utilizada para o controle da doença. É importante a escolha adequada do melhor esquema de tratamento e sua seqüência para garantir as melhores chances de cura aos pacientes. Hoje, mais de 70% das crianças com este tipo de doença são curáveis, assim como cerca de 50% dos adultos jovens. No entanto, para melhores resultados deve-se escolher adequadamente o esquema quimioterápico com base na idade, quadro clínico, resultados laboratoriais e resposta ao tratamento inicial.
A presença de fatores prognósticos desfavoráveis ou recidiva da doença devem dirigir a abordagem do paciente para tratamentos mais agressivos, considerando-se aqui o transplante de medula óssea nas suas diversas modalidades.
Uma das causas de prognóstico desfavorável, e que ocorre em 5% das LLA da infância e em 25% das LLA do adulto, é a presença do cromossoma Philadelfia. Nestes casos, o uso de inibidores da tirosinoquinase junto com a quimioterapia e transplantes pode ser útil, uma vez que seu uso isolado mostrou resultados pobres.
A fase inicial de tratamento é chamada de indução e deve incluir o tratamento ou prevenção da doença no sistema nervoso central, que inclui a quimioterapia no líquido da espinha (intratecal).
Uma vez obtida a remissão, os pacientes são submetidos a ciclos de quimioterapia pós-remissão e posteriormente passam a usar medicamentos quimioterápicos, geralmente por via oral, como manutenção por aproximadamente dois anos.
Para se ter uma idéia da complexidade do tratamento da LLA, citamos abaixo exemplos de drogas e tratamentos utilizados na indução e pós-indução:
- doxorrubicina endovenosa
- asparaginase intramuscular
- vincristina endovenosa
- prednisona via oral
- hidrocortisona no líquido da espinha
- metotrexato VO, no canal espinhal e endovenoso ou intramuscular
- citarabina endovenosa e no canal espinhal
- 6-mercaptopurina via oral
- irradiação de sistema nervoso
Da mesma forma como foi citado para leucemia mielóide aguda, o esquema suportivo de dieta adequada, alopurinol, cateter, antibióticos, transfusões e fatores de crescimento de medula óssea devem ser utilizados. 3
LEITURAS RECOMENDADAS
1. Zago MA, Falcão RP, Paquini R. Hematologia. Fundamentos e Prática. Atheneu. 1a edição. 2001.
2. Melo J. Inviting leukemic cells to waltz with devil. Nature Medicine 2001;7:156-157.
3. Grimwade D, Walter H, Oliver F. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1612 patients entered the MRC AML. Blood 1998;92:2322-2233.
4. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. The National Cancer data base on age, gender, treatment, and outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1999;86:2684-2692.
5. Manero GC, Kantarjian HM. The hyper-cvad regimen in adult acute lymphocytic leukemia. Hematology/Oncology of North America 2000;14:1381-1397.
6. Reirter A, Schrappe M, Ludwig WD, Hiddemann W et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM86. Blood 1994;84:3123-3133.
