Dr. Carmino de Souza |
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O IX Congresso Brasileiro de Transplante de Medula Óssea (TMO), que foi realizado entre os dias 7 e 10 de agosto concomitantemente ao 9º Encontro sobre TMO e Hemopatias Malignas, 8º Encontro Nacional de Enfermagem e Equipe Multidisciplinar em TMO, 8º Encontro de Histocompatibilidade e Imunogenética, 3º Encontro em TMO da Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica, 4º Encontro Ítalo-Brasileiro de TMO e Hemopatias Malignas e1º Encontro da Sociedade Internacional de Terapia Celular, reuniu renomados especialistas de diferentes áreas, que colocaram em discussão relevantes temas ligados ao Transplante de Medula Óssea. Segundo o Dr. Carmino de Souza, presidente do evento, a presença de 36 convidados estrangeiros garantiu ainda mais a qualidade e o alto nível das palestras e conferências e permitiu a convivência estreita com a comunidade brasileira. A seguir, o relato de alguns especialistas que palestraram no evento.
COMPLICAÇÕES PÓS-TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
O transplante de medula óssea (TMO) é um tratamento efetivo para doenças hematológicas malignas e não-malignas, imunológicas, metabólicas e outras. Tanto o número de transplantes como as doenças com indicação para a realização do TMO aumentaram nos últimos anos, com possibilidade concreta de cura.
Os avanços tecnológicos dos tratamentos de suporte, dos testes de HLA, regimes de condicionamento mais seguros, controle da Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro possibilitaram que um número crescente de pacientes tenham sobrevida maior em longo prazo. Entretanto, muitos terão que conviver com as complicações imediatas ou tardias do TMO.
Dr. Afonso Celso Vigorito |
A programação científica do IX Congresso Brasileiro de Transplante de Medula Óssea valorizou os aspectos relacionados às complicações pós-TMO enfocando a mucosite, patologia oral da Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Crônica e os efeitos tardios.
Em relação à mucosite, o Dr. Douglas Peterson, da Universidade de Connecticut Health Center, EUA, abordou os mecanismos fisiopatológicos, os efeitos agudos desta complicação, a influência na evolução do transplante e o seu tratamento, destacando estudos recentes que demonstram a eficácia da utilização dos fatores de crescimento de queratinócitos.
Pela importância e freqüência do comprometimento da mucosa oral na Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Crônica, o Dr. Mark Schubert, dentista responsável pelo departamento de medicina oral do Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, EUA, discutiu as alterações histopatológicas, os diagnósticos diferenciais e as terapêuticas locais, enfatizando a necessidade de cuidados de uma equipe multidisciplinar, com a presença de dentistas especializados nesta área.
Os efeitos clínicos tardios do TMO foram apresentados pela Dra. Mary Flowers, responsável pelo ambulatório de seguimento tardio pós-transplante do Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, EUA. Foram enfatizados o aumento de neoplasias secundárias relacionado à maior sobrevida dos pacientes e a necessidade de contínua avaliação multidisciplinar.
A importância desta mesa-redonda foi destacar as complicações pós-transplante não relacionadas à recidiva, conseqüentes tanto a um número maior de transplantes realizados por ano, bem como pelo aumento da sobrevida dos pacientes. Além do mais, teve como objetivo secundário chamar a atenção dos profissionais envolvidos nesta área para o diagnóstico precoce, favorecendo assim uma melhor qualidade de vida destes pacientes.
Dr. Afonso Celso Vigorito
Médico Hematologista do Hemocentro-Unicamp e Supervisor da Unidade de
Transplante de Medula Óssea do Hemocentro/HC-Unicamp.
ENCONTRO DA SOCIEDADE INTERNACIONAL DE TERAPIA CELULAR
Em 7 de agosto de 2005, um dia antes do início do IX Congresso da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea – SBTMO, em Campos do Jordão–SP, foi realizado o I Encontro da Sociedade Internacional de Terapia Celular (International Society for Cellular Therapy – ISCT).
A ISCT é uma sociedade voltada para todos os que trabalham ou se interessam pela área de terapia celular, incluindo processamento, manipulação, pesquisas e protocolos clínicos. Foi fundada em 1992 com o nome de The International Society for Hematotherapy and Graft Engineering – ISHAGE e conta com a participação de pesquisadores, técnicos, médicos e outros profissionais envolvidos com terapia celular.
Dra. Adriana Seber |
A ISCT tem comitês específicos para discussão e normatização nas áreas de avaliação de enxertos, estudo da contaminação dos enxertos por células tumorais, células-tronco mesenquimais, expansão ex-vivo, imunoterapia e células dendríticas, questões legais e regulamentação, sangue de cordão umbilical/placenta, terapia gênica e transplantes de células-tronco hematopoiéticas.
Uma das grandes preocupações da Sociedade é com a qualidade do processamento de células-tronco. Neste sentido, junto com a American Society for Blood and Marrow Transplantation – ASBMT, escreveu em 1994 o primeiro documento sobre padrões a serem seguidos na coleta, centenas de instituições já receberam acreditação no processamento e no transplante de células-tronco hematopoiéticas e iniciou a Fundação para a Acreditação em Terapia Celular (Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy – FACT). O FACT estabeleceu padrões de qualidade para a prática médica e laboratorial em terapia celular e um programa de acreditação voluntária. As primeiras inspeções foram feitas em 1997 e hoje centenas de instituições receberam acreditação do FACT. Para Bancos de Sangue de Cordão Umbilical e Placenta, foi desenvolvido um programa próprio, o FACT – NETCORD, que já reconheceu a qualidade de oito bancos americanos e europeus.
Na Europa, o FACT e a Sociedade Européia de Transplante de Medula (EBMT) formaram um comitê conjunto para acreditação (The Joint Accreditation Committee ISCT – EBMT: JACIE). O principal objetivo deste comitê é promover qualidade clínica e laboratorial nos transplantes de células-tronco. Vale a pena conferir os sites http://www.factwebsite.org e http://www.jacie.org.
O FACT se distingue de outros programas de acreditação por envolver só, mas obrigatoriamente, os setores de coleta de células-tronco (aférese e centro cirúrgico), laboratório em que é feito o processamento das células-tronco e áreas clínicas onde são internados e acompanhados os pacientes.
Grande parte dos grupos cooperativos norte-americanos e europeus já reconheceu a importância da garantia de qualidade nos transplantes de células-tronco e hoje só aceitam a participação de centros que tenham recebido a acreditação do FACT. Serviços que realizam transplantes não aparentados utilizam preferencialmente sangues de placenta de bancos com acreditação FACT – NETCORD. Convênios, no exterior, vêm credenciando somente serviços com padrão de qualidade igualmente reconhecido.
Os objetivos de fazer o 1º Encontro da ISCT para o congresso da SBTMO foram dois: primeiro, criar um fórum nacional para que profissionais envolvidos com o processamento de células-tronco possam discutir dúvidas e problemas específicos. Segundo, propor a criação de um programa de acreditação específico em nosso país, assim como foi feito na Europa.
A abertura do evento foi feita pelo Dr. Luis Fernando Bouzas, vice-presidente da ISCT para a América do Sul e Central em 2002-2004. Dr. Bouzas também é o diretor do Centro de Transplante de Medula Óssea (Cemo) – Instituto Nacional do Câncer – RJ, médico responsável pelo Banco de Sangue de Cordão Umbilical e Placentário, membro da diretoria da SBTMO e da Câmara Técnica Nacional de Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas. Dr. Bouzas apresentou os resultados de uma importante pesquisa feita entre os centros de transplante brasileiros para conhecermos quantos e quais procedimentos realizamos anualmente em nosso meio. Os resultados já estão em fase de preparo para publicação.
Dr. Stephen J. Noga, presidente da ISCT 2002-2004 e diretor do Alvin & Lois Lapidus Cancer Institute, Baltimore, EUA, apresentou o programa de acreditação do FACT com ênfase na organização e elementos do programa de qualidade do FACT para garantir coleta, processamento e administração segura das células-tronco. Dr. Noga é responsável hoje pelo contato da ISCT com o FDA para a normatização dos transplantes nos EUA.
A seguir, Dr. Flavio Paraguassú Braga apresentou uma palestra sobre depleção de hemácias de produtos de células-tronco hematopoiéticas. Dr. Flávio foi duas vezes premiado pela ISCT com o Travel Award em 2002 e 2004, como reconhecimento da qualidade do seu trabalho científico.
Dr. Luiz de Melo Amorim Filho, professor adjunto da Universidade Federal Fluminense e Chefe do Serviço de Hemoterapia do Instituto Estadual de Hematologia do Rio de Janeiro – HemoRio, discutiu brilhantemente o problema de doenças infecciosas transmissíveis por transplantes de células-tronco hematopoiéticas.
As últimas palestras foram sobre qualidade no processamento. A Ana Paula Pacheco discutiu o efeito de aquecimento transitório sobre as células-tronco hematopoiéticas e eu, os programas de qualidade em laboratórios de processamento de células-tronco.
O encontro terminou com amplo debate, com a proposta de manter aberto fórum de discussão no site www.celltherapy.org e convite a todos para trabalharmos juntos para iniciar em nosso país o programa de acreditação de programas e laboratórios de transplante.
Dra. Adriana Seber
Mestre em Pediatria. Chefe de Transplante do Instituto de Oncologia Pediátrica da Unifesp.
DEPLEÇÃO DE HEMÁCIAS DE PRODUTOS DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS
O transplante de células-tronco e progenitoras hematopoiéticas (CTPH) constitui modalidade terapêutica no tratamento de desordens hematológicas, onco-hematológicas, oncológicas e erros inatos do metabolismo.
Existem três modalidades de transplante de CTPH: transplante autogênico, quando a fonte de CTPH tem origem no próprio indivíduo, sendo extraída previamente ao tratamento e criopreservada; alogênico, quando a fonte de CTPH tem origem em um indivíduo distinto ao paciente; e singênico, quando a fonte de CTPH é de um indivíduo gêmeo idêntico ao receptor.
Dr. Flávio Henrique Paraguassú Braga |
Os produtos de CTPH são comumente denominados enxertos. Esses enxertos devem povoar a medula óssea do receptor, mediante tratamento prévio adequado, vindo a colonizar o indivíduo com células hematopoiéticas de origem do doador. Assim, o receptor se torna uma quimera, contendo células de um genoma diferente constituindo seu organismo e integrado com suas funções. Contudo, deve existir alguma compatibilidade entre o doador e receptor, no caso do transplante alogênico. Essa compatibilidade é essencialmente imunológica e é representada pelos loci do complexo principal de histocompatibilidade humano, o HLA. Um transplante para ser bem-sucedido necessita que pelo menos 6 (medula óssea e sangue periférico mobilizado) ou 4 (sangue de cordão) genes dentre 6 loci sejam iguais entre receptor e doador. Isso representa que existirá uma menor probabilidade de o enxerto ser rejeitado pelo receptor ou, no caso de transplante de CTPH, em que há células imunológicas com potencial responsivo, menor chance de o enxerto rejeitar o receptor.
Na prática, são três as principais fontes de células-tronco e progenitoras hematopoiéticas: a medula óssea (MO), o sangue periférico mobilizado (SPM) com fatores de crescimento ou com fatores de crescimento e quimioterápicos, onde as CTPH podem ser colhidas na circulação periférica por leucoaférese; e o sangue de cordão umbilical e placentário (SCUP), que fica retido na placenta e cordão umbilical após o nascimento.
Independente da fonte ou “matéria-prima” de células-tronco, nunca obtemos um produto puro nas mesmas. Todo produto de CTPH vem acompanhado de células progenitoras, células maduras, plaquetas, assim como eritrócitos e plasma. A carga de contaminantes eritrocitários se torna importante em diversos momentos. A primeira, e talvez a mais importante, seria nos transplantes alogênicos. Como a herança dos loci HLA é independente da herança do sistema ABO, principal sistema antigênico eritrocitário a ser considerado em caso de transfusões sangüíneas e transplante de órgãos, podemos ter indivíduos totalmente idênticos geneticamente nos loci HLA, mas totalmente incompatíveis em seus grupos sangüíneos. Nesses casos, poderíamos imaginar que o transplante de CTPH também teria que ser guiado pelas relações de compatibilidade imunoematológicas, rotineiramente aplicada nas transfusões sangüíneas (figuras 1 e 2).
Contudo, isso não impede esse tipo de transplante. Nesses casos, o enxerto tem que ser “engenheirado”, tratado e processado para eliminação dos componentes antigênicos e/ou sorológicos que poderiam resultar em uma reação grave no receptor. Para tal podemos promover a redução eritrocitária e/ou plasmática do enxerto.
As principais metodologias envolvem a centrifugação diferencial do enxerto com hidroxietilamido de alto peso molecular (400KDa) para retirada de eritrócitos e a centrifugação absoluta para retirada de plasma. Algumas metodologias automatizadas com o mesmo objetivo já estão sendo utilizadas, aplicáveis para as diversas fontes de CTPH (figura 3).
Em um segundo caso, temos a criopreservação de SCUP como fonte de CTPH. A necessidade de montar um acervo de SCUP requer um espaço físico destinado à infra-estrutura de criopreservação. Somada a possível incompatibilidade entre esse enxerto e o receptor, a redução dos eritrócitos leva a um ganho no espaço a ser utilizado para armazenamento.
Ainda envolvendo criopreservação, no caso de transplantes autólogos, em que não existe incompatibilidade entre enxerto e receptor, a retirada de eritrócitos pode ser proveitosa para a redução do volume total do enxerto a ser criopreservado: um menor volume de enxerto leva a menor quantidade total de crioprotetor, evitando excesso do mesmo na infusão e diminuindo a necessidade de lavagem após o descongelamento.
Ademais, no pós-transplante (alogenéico) deve haver o monitoramento da enxertia e se possível do quimerismo leuco e eritrocitário, gerando dados para o acompanhamento e suporte clínico, imunológico e hemoterápico.
Dr. Flávio Henrique Paraguassú Braga
BSc MSc. Supervisordo Banco de Sangue de Cordão Umbilical e Placentário.
Centro de Transplante de Medula Óssea. Instituto Nacional de Câncer.
ENCONTRO DA SOBOPE
Na tarde do dia 7 de agosto de 2005 realizamos o III Encontro em TMO da Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (SOBOPE). O Comitê de TMO da SOBOPE, que organiza este encontro, acredita que os transplantes em Pediatria devem ter um fórum particular, pois além da discussão de características específicas, permite o intercâmbio dos profissionais com interesse específico em pediatria.
Foram apresentadas cinco palestras: “Diagnóstico e tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica”, pela Dra. Carmem Bonfim e “Tratamento da recidiva após TMO alogênico”, que eu proferi e que apresentamos a seguir. Além destas, foram apresentadas “Tumor de células germinativas:indicações de TMO e experiência brasileira”, pelo Dr. Wellington Luiz Mendes,“TMO em talassemia e anemia falciforme” e “Doador não aparentado empediatria: sangue de cordão versus medula óssea”, ambas pelo Dr. Vanderson Rocha.
Agradecemos a presença de todos e já os convidamos para o próximo encontro em Curitiba em 2006!
Dra. Adriana Seber
Mestre em Pediatria. Chefe de Transplante do Instituto de Oncologia Pediátrica da Unifesp.
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO CRÔNICA
A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) foi definida como crônica, no passado, de acordo com a época de seu surgimento. Criou-se um mito de que a DECH seria crônica quando diagnosticada a partir do 100º dia após os transplantes de medula óssea (TMO) alogênicos. Sabemos que a DECH crônica é uma síndrome clínica distinta da doença aguda, que mimetiza diversas doenças auto-imunes. Nos transplantes realizados entre irmãos com HLA idêntico, a mediana de apresentação é 201 dias após o transplante. O intervalo entre o transplante e a DECH é tanto mais curto quanto maior a disparidade genética entre doador e receptor, com mediana de aparecimento de 159 dias em TMO aparentado parcialmente compatível e 133 dias em transplantes não aparentados.
Existem vários fatores de risco para o desenvolvimento da DECH crônica, como a presença de DECH aguda anterior, disparidade HLA, doadora do sexo feminino para pacientes do sexo masculino, principalmente mulheres multíparas. A idade do receptor e do doador também são importantes. Crianças com menos de 10 anos têm 13% de DECH crônica, comparadas com 46% naqueles com mais de 20 anos. A incidência de DECH crônica diminui com regimes mais intensos de imunoprofilaxia e com a remoção dos linfócitos do enxerto. Por outro lado, aumenta com a utilização de infusões de leucócitos ou na presença de infecções virais.
Os transplantes com células-tronco periféricas, ao invés da medula óssea, apesar de não modificar a DECH aguda, têm maior incidência de DECH crônica extensa. O IBMTR documentou ainda, retrospectivamente, maior mortalidade associada ao transplante e mortalidade global em crianças que receberam transplante de células-tronco periféricas, sem qualquer benefício no efeito antitumoral. Os mecanismos envolvidos com este efeito ainda não estão completamente esclarecidos.
A relação entre a DECH aguda e crônica define a DECH como progressiva, quiescente ou de novo (ausência de DECH aguda). A DECH crônica pode ser classificada em limitada (acometimento cutâneo localizado, com ou sem envolvimento hepático) ou extensa. A DECH extensa pode envolver a pele de forma generalizada, superfícies mucosas ou outros órgãos. O estadiamento (leve- moderada - grave) depende basicamente de critérios clínicos.
Vários fatores já foram associados ao risco de óbito em pacientes com DECH crônica: trombocitopenia (< 100.000/mcl), forma de DECH progressivo, principalmente em pacientes que estão fazendo uso de corticóide, envolvimento generalizado de pele (superior a 50% da superfície corpórea), baixa performance e envolvimento do trato gastrointestinal.
A avaliação inicial do paciente com DECH crônica envolve história e exame físico minuciosos, hemograma, determinação da função hepática, pulmonar (espirometria), avaliação odontológica, oftalmológica (incluindo teste de Schirmer), fisioterápica (para detecção precoce de limitação dos movimentos por fasceíte), avaliação social (dificuldades nos estudos ou no trabalho).
É importante salientar que a DECH crônica e seu tratamento fazem com que os pacientes voltem a ficar intensamente imunossuprimidos, independente do número de leucócitos no sangue periférico. A principal causa de óbito de pacientes com DECH crônica não é a DECH, mas a presença de complicações infecciosas. Pode, por exemplo, existir recrudescência de infecções virais por citomegalovírus e herpes simples. Caso exista hipogamaglobulinemia, principalmente se acompanhada de infecções recorrentes, é recomendada a reposição endovenosa de IgG para manter nível sérico sempre acima de 500 mg/dL.
Os pacientes com DECH crônica têm maior propensão a infecções invasivas por fungos e por bactérias encapsuladas (asplenia funcional). Fluconazol pode ser utilizado enquanto o corticóide estiver em esquema de uso diário. É recomendado o uso profilático de sulfametoxazol-trimetoprima diário ou três vezes por semana associado à penicilina para profilaxia de Pneumocystis carinii e de bactérias Gram- positivas. O paciente e sua família devem ser educados quanto à imunossupressão e risco de infecções fulminantes. Todos os procedimentos invasivos - até mesmo uma simples limpeza dos dentes - devem ser precedidos de profilaxia antimicrobiana seguindo as mesmas recomendações que pacientes portadores de próteses valvares cardíacas.
Como a DECH crônica pode ter manifestações muito heterogêneas, é importante que o manejo dos sintomas seja individualizado. A fisioterapia intensiva é um dos fatores mais importantes para a recuperação da mobilidade articular e manutenção da força muscular nos pacientes com DECH crônica esclerodermóide e em uso prolongado de corticóides. Pacientes com trombocitopenia, que desenvolveram DECH crônica enquanto ainda estavam em uso de corticóide ou que têm DECH grave, envolvendo mais de um sítio ou acometendo múltiplos órgãos, têm a indicação de tratamento mais prolongado com imunossupressores.
O tratamento de segunda linha está indicado para pacientes que têm progressão ou ausência de melhora da doença após o primeiro mês de tratamento, ou o envolvimento de novos sítios na vigência de tratamento adequado. Várias medicações podem ser utilizadas, como micofenolato mofetil, azatioprina, talidomida, psoralen - ultravioleta A (PUVA), fotoférese extracorpórea, acetretin, clofazamida, pentostatina, globulina antitimocítica e inflixamab, todos com índice de sucesso que varia entre 25% e 50%.
Recomendamos alguns textos de revisão para profissionais com maior interesse em DECH crônica:
1. Akpek G, Zahurak ML, Piantadosi S, Margolis J, Doherty J, Davidson R, Vogelsang GB. Development of a prognostic model for grading chronic graft-versus-host disease. Blood 2001;97:1219-1226.
2. Atkinson K, Horowitz MM, Gale RP, van Bekkum DW, Gluckman E, Good RA, Jacobsen N, Kolb HJ, Rimm AA, Ringden O. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990;75:2459 -2464.
3. Baron F, Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Sorror M, Diaconescu R, Woolfrey AE, Chauncey TR, Flowers MED, Mielcarek M, Maloney DG, Storb R. Graft-versus-tumor effects after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 2005;23:1993-2003.
4. Curtis RE, Metayer C, Rizzo JD, Socié G, Sobocinski KA, Flowers MED, Travis WD, Travis LB, Horowitz MM, Deeg HJ. Impact of chronic GVHD therapy on the development of squamous-cell cancers after hematopoietic stem-cell transplantation: an international case-control study. Blood 2005;105:3802-3811.
5. Eapen M, Horowitz MM, Klein JP, Champlin RE, Loberiza FR Jr, Ringden O, Wagner JE. Higher mortality after allogeneic peripheral-blood transplantation compared with bone marrow in children and adolescents: the histocompatibility and alternate stem cell source working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 2004;22:4872-80.
6. Flowers MED, Parker PM, Johnston LJ, Matos AVB, Storer B, Bensinger WI, Storb R, Appelbaum FR, Forman SJ, Blume KG, Martin PJ. Comparison of chronic graft-versus-host disease after transplantation of peripheral blood stem cells versus bone marrow in allogeneic recipients: long-term follow-up of a randomized trial. Blood 2002;100:415-419.
7. Kanold J, Messina C, Halle P, Locatelli F, Lanino E, Cesaro S, Demeocq F. Pediatric Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Update on extracorporeal photochemotherapy for graft-versus-host disease treatment. Bone Marrow Transplant 2005;35 Suppl 1:S69-71.
8. Koc S, Leisenring W, Flowers MED, Anasetti C, Deeg HJ, Nash RA, Sanders JE, Witherspoon RP, Storb R, Appelbaum FR, Martin PJ. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 2002;100:48-51.
9. Lee SJ, Klein JP, Barrett AJ, Ringden O, Antin JH, Cahn JY, Carabasi MH, Gale RP, Giralt S, Hale GA, Ilhan O, McCarthy PL, Socie G, Verdonck LF, Weisdorf DJ, Horowitz MM. Severity of chronic graft-versus-host disease: association with treatment-related mortality and relapse. Blood 2002;100:406-14.
10. Lee et al. Biol Blood Marrow Transpl 2003;9:215-233.
11. Lee SJ, Vogelsang GB, Flowers ME. Chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:215-33. Revisão.
12. Shulman HM, Sullivan KM, Weiden PL, McDonald GB, Striker GE, Sale GE, Hackman R, Tsoi MS, Storb R, Thomas ED. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am J Med 1980;69:204-17.
13. Stewart BL, Storer B, Storek J, Deeg HJ, Storb R, Hansen JA, Appelbaum FR, Carpenter PA, Sanders JE, Kiem HP, Nash RA, Petersdorf EW, Moravec C, Morton AJ, Anasetti C, Flowers MED, Martin PJ. Duration of immunosuppressive treatment for chronic graft-versus-host disease. Blood 2004;104:3501-3506.
14. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R, Deeg HJ, Dahlberg S, Sanders JE, Appelbaum FR, Doney KC, Weiden P, Anasetti C. Alternating-day cyclosporine and prednisone for treatment of high-risk chronic graft-v-host disease. Blood 1988;72:555-561.
15. Vogelsang GB. How I treat chronic graft-versus-host disease. Blood 2001;97:1196-1201.
16. Zecca M, Prete A, Rondelli R, Lanino E, Balduzzi A, Messina C, Fagioli F, Porta F, Favre C, Pession A, Locatelli F. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002;100:1192-1200.
Dra. Adriana Seber
Mestre em Pediatria. Chefe de Transplante do Instituto de Oncologia Pediátrica da Unifesp.
Dra. Carmem Bonfim
Coordenadora do Programa de Transplante Pediátrico do Serviço de
Transplante de Medula Óssea e do Programa de Transplante em Doenças
Genéticas do Hospital de Clínicas da UFPR.
TRATAMENTO DA RECIDIVA APÓS TRANSPLANTE DE MEDULA ALOGÊNICO
A sobrevida global de pacientes jovens submetidos a transplante de medula óssea (TMO) alogênico para o tratamento das leucemias agudas em segunda remissão é próxima de 50% em três anos, segundo relatório anual do Registro Internacional de Transplante de Medula Óssea - IBMTR. Um terço destes óbitos se deve a nova recidiva da doença.
Desde a década de 90, sabemos que pacientes que desenvolvem doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) após TMO têm menor chance de recidiva da doença de base. Este efeito protetor do “enxerto contra o tumor” (ou graft-versus-leukemia - GVL) é particularmente associado à DECH crônica. Foi ainda observado que este efeito antitumoral é mediado por linfócitos T. Pacientes que são submetidos a TMO com remoção dos linfócitos T do enxerto para prevenção da DECH freqüentemente têm incidência inaceitavelmente alta de recidiva da doença de base.
Várias estratégias podem ser utilizadas para o tratamento da recidiva após transplante alogênico, segundo o tipo de doença e de recidiva. Em pacientes que ainda estão em uso de imunossupressores, a primeira medida é sempre a suspensão da medicação, tentando induzir o sistema imunológico do doador, que foi transplantado, a combater as células tumorais. Na recidiva da leucemia mielóide crônica, a utilização do mesilato de imatinib pode induzir remissão duradoura na maior parte dos pacientes.
Doenças agressivas como as leucemias agudas muitas vezes precisam de quimioterapia para reduzir a quantidade de tumor antes que qualquer abordagem imunológica possa ser utilizada. Radioterapia pode ser indicada para o tratamento de tumores localizados, como alguns linfomas e recidiva leucêmica extramedular (cloromas ou recidiva testicular). Citocinas como interleucina-2, interferon, fator de crescimento de granulócitos e macrófagos, podem ainda estimular linfócitos e células NK a combater o tumor. O interferon é particularmente eficaz no tratamento da leucemia mielóide crônica, doença sabidamente sensível a esta medicação. A terapia celular com células dendríticas específicas contra o tumor do próprio paciente vem sendo utilizada em protocolos de pesquisa com resultados bastante promissores.
É freqüentemente discutida a possibilidade de um segundo transplante alogênico. Existem, entretanto, alguns obstáculos à sua indicação: em primeiro lugar, a toxicidade de um segundo regime preparatório é habitualmente proibitiva, levando a mortalidade associada ao procedimento ao redor de 40%. Em revisão publicada pelo Grupo Europeu, um quarto dos pacientes pode alcançar nova remissão duradoura com esta estratégia. O segundo obstáculo é que a recidiva da doença é uma demonstração in vivo de que a quimioterapia e/ou radioterapia do primeiro regime preparatório foram ineficazes para combater o tumor e, com grande chance, novamente o serão.
Na recidiva após os transplantes, co-existem duas populações celulares: as originárias da medula do doador e as remanescentes do receptor (quimerismo misto). Nestas condições, o receptor é incapaz de rejeitar tecidos ou células sangüíneas do doador, ou seja, tem tolerância específica. Sabemos que o efeito antineoplásico dos transplantes é, pelo menos em parte, mediado pelos linfócitos T do doador. Assim, é possível coletar leucócitos maduros do sangue periférico do doador através de leucoaférese e infundi-los no receptor para obter o efeito imunológico do transplante, sem a necessidade de um novo condicionamento. Este procedimento, conhecido como “infusão de leucócitos do doador” (donor leukocyte infusion - DLI), é capaz de induzir remissão completa e duradoura de até 70% dos casos de leucemia mielóide crônica com recidiva citogenética e 60% das recidivas hematológicas após TMO. Quanto menos avançada estiver a doença no momento da recidiva, maior a chance de se obter remissão com a infusão de leucócitos. Infelizmente, esta estratégia tem menor sucesso no tratamento de doenças avançadas ou agressivas como as leucemias agudas. A resposta à infusão de leucócitos é melhor em pacientes que receberam o primeiro TMO com depleção de linfócitos T ou que nunca apresentaram DECH.
Os principais efeitos adversos da infusão de leucócitos são a DECH e a mielossupressão. A incidência de DECH aumenta com o número de linfócitos T infundidos e com a disparidade imunológica entre doador e receptor, ou seja, pacientes submetidos a TMO não aparentado têm mais DECH grave que os que recebem transplantes de irmão HLA-compatível. A maior parte dos pacientes que responde à infusão de leucócitos, infelizmente, também desenvolve algum grau de DECH aguda e/ou crônica. Para separar o efeito dos leucócitos contra o tumor da DECH, a estratégia mais indicada é a infusão de linfócitos em doses crescentes, até que seja obtido o efeito antitumoral.
Em doenças indolentes ou leucemia mielóide crônica em fases não avançadas, recomenda-se iniciar a infusão de leucócitos pelo menos três meses após a suspensão da imunossupressão com, no máximo, 10 milhões de linfócitos CD3+/kg do receptor. A doença deve ser reavaliada a cada três meses e novas doses só devem ser administradas se houver progressão da doença ou ausência de resposta em três a seis meses. Se a doença persistir sem DECH, pode ser novamente utilizada a mesma dose celular. Leucemias agudas dificilmente respondem a doses iniciais inferiores a 100 milhões de linfócitos CD3+/kg. Quanto mais tardia for a recidiva após o TMO, maior a chance de o paciente apresentar resposta ao tratamento.
A mielossupressão, habitualmente transitória, pode ser observada em até um terço dos pacientes, sendo mais freqüente nas recidivas hematológicas do que citogenéticas ou moleculares. A incidência de pancitopenia não é modificada pelo uso de fatores de crescimento (G-CSF) antes da doação.
Alguns autores advogam a associação de infusão de leucócitos e citocinas como interleucina-2, interferon e GM-CSF para, respectivamente, ativar células NK, aumentar a expressão HLA e de moléculas co-estimulatórias nas células tumorais e para induzir a produção de células dendríticas com capacidade de apresentar antígenos tumorais ao sistema imune. Em fases avançadas de leucemia mielóide crônica, devido à rápida progressão da doença, a infusão de leucócitos pode ser já de início associada ao mesilato de imatinib.
Duas excelentes revisões sobre infusão de leucócitos com livre acesso pelo PubMed são Luznik L, Fuchs EJ. Donor lymphocyte infusions to treat hematologic malignancies in relapse after allogeneic blood or marrow transplantation. Cancer Control 2002;9:123-37 e Kolb HJ, Schmid C, Barrett AJ, Schendel DJ. Graft-versus-leukemia reactions in allogeneic chimeras. Blood 2004;103:767-776. 3
Dra. Adriana Seber
Mestre em Pediatria. Chefe de Transplante do Instituto de Oncologia Pediátrica da Unifesp.
