Prof. Dr. Arnaldo Lopes Colombo |
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O progresso técnico obtido na realização de transplantes de órgãos é inegável, sendo esse procedimento atualmente uma excelente opção terapêutica para muitas doenças degenerativas e neoplásicas.(1) A qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes submetidos a transplante de órgãos vêm melhorando progressivamente, particularmente pelo aperfeiçoamento das técnicas cirúrgicas, terapia imunossupressora e melhora das medidas de suporte de vida a pacientes críticos. Essas medidas representam grandes avanços da medicina contemporânea, que tornaram possível a substituição de órgãos insuficientes em pacientes com prognóstico reservado. Entretanto, as complicações clínicas decorrentes de infecções e episódios de rejeição do enxerto constituem ainda hoje uma das principais causas de morbidade e mortalidade durante o período pós-transplante.(1-3)
Desde o primeiro transplante realizado em humanos, em 1954, a taxa anual de transplantes vem aumentando exponencialmente. O transplante de rim responde pela maior parcela de todos os transplantes de órgãos sólidos realizados no mundo. No Brasil, dados coletados pela Associação Brasileira de Transplantes de Órgãos (ABTO) ilustram que de um total de 4.344 transplantes de órgãos sólidos realizados em 2003, o transplante de rim respondeu por 72% dos procedimentos (tabela 1, www.abto.org.br). O aumento da ocorrência de transplantes de rim ao longo do período de 1988 a 2004 nos EUA pode ser avaliado pelos dados fornecidos pela United Network for Organ Sharing (UNOS) (www.unos.org). Segundo os dados fornecidos por esta agência, houve um aumento de quase 100% nos registros de transplante de rim ao longo do período mencionado (tabela 2). No Brasil, segundo informações da ABTO, houve aumento significativo no número de pacientes submetidos a transplantes renais durante o período de 1996 a 2003, sendo que em 2003 foram registrados um total de 3.126 transplantes/ano (gráfico 1, www.abto.org.br).
Importante mencionar que os progressos técnicos registrados ao longo dos últimos 20 anos permitiram não só aumentar o número de transplantes realizados, como também oferecer melhor sobrevida aos pacientes. Segundo dados do U.S. Organ Procurement and Transplantation Network and the Scientific Registry of Transplant Recipients divulgados em 2002, a sobrevida no primeiro ano pós-transplante de rim é hoje de 94% nos casos de doador cadáver e de 97,7% nos transplantes envolvendo doador vivo. Analisando-se a sobrevida para um período de 10 anos, as taxas de sobrevida são de 59,4% e 79,4%, respectivamente, para transplantes de cadáver e doador vivo (www.unos.org).
DETERMINANTES DE RISCO DE INFECÇÃO NO TRANSPLANTE RENAL
As infecções em pacientes submetidos a transplante de órgão, além de comprometer o hospedeiro em função da invasão de órgãos e tecidos pelo microrganismo infectante, despertam resposta imunológica do paciente que pode desencadear atividade de rejeição contra o enxerto. Agentes infecciosos como citomegalovírus, Epstein-Barr, vírus das hepatites B e C, HIV e herpesvírus 6 e 7 têm efeito imunomodulador, podendo aumentar a suscetibilidade do hospedeiro a outros patógenos.(2) Por outro lado, a utilização de drogas com potente atividade imunomoduladora para prevenir ou tratar episódios de rejeição também aumenta a suscetibilidade desses pacientes a infecções. Outro problema relacionado ao binômio imunossupressão-infecção em pacientes transplantados é que a resposta inflamatória diminuída do hospedeiro freqüentemente acarreta dificuldade adicional no diagnóstico clínico-laboratorial destas infecções, levando a atraso na instituição de medidas terapêuticas. Todas essas variáveis contribuem para que infecções por diferentes patógenos constituam causa relevante de óbito em pacientes transplantados.
Ao longo do período pós-transplante, há variações na exposição a determinantes de risco de infecção, particularmente no que diz respeito à ocorrência dos procedimentos médicos invasivos, exposição ambiental a patógenos, utilização de diferentes doses de imunossupressores e ocorrência de rejeição do enxerto. Estas variações interferem significativamente no perfil de infecções fúngicas documentadas ao longo do período de transplante.
Os relatos de diferentes taxas de infecção entre diversos serviços refletem não apenas a perícia técnica das respectivas equipes médicas, como também a epidemiologia dos agentes relacionados àquela área geográfica ou centro médico. Isto é particularmente importante quando falamos de doenças endêmicas com distribuição regional ou mesmo para patógenos cuja presença no ambiente sofra variações sazonais.
EPIDEMIOLOGIA DA INFECÇÃO FÚNGICA NO TRANSPLANTE RENAL
Em função do sucesso da profilaxia e tratamento de agentes virais e bacterianos, observa-se a emergência das infecções fúngicas como a principal causa de mortalidade relacionada à infecção nos transplantados de órgãos.(4) De forma geral, a incidência de infecções fúngicas em pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos varia de 5 a 42%, sendo de 2 a 14% em pacientes submetidos a transplante renal.(1,4)
Todos os pacientes submetidos a transplante renal apresentam algum risco de desenvolvimento de infecção fúngica superficial ou invasiva, sendo que as taxas de ocorrência destas complicações, assim como seus agentes etiológicos, sofrem grandes variações ao longo do período de transplante considerado.
Didaticamente, podemos analisar os fatores de risco relacionados a infecções em três períodos:
1. Condições de risco relacionadas ao período pré-transplante:
É importante observar que os eventos que determinam risco de infecção fúngica para pacientes transplantados podem ter início anos ou meses antes do transplante de órgão. Estes fatores são relacionados à exposição prévia a agentes de micoses endêmicas, vírus imunomoduladores, infecções ocultas do doador, bem como distúrbios de imunidade secundários à falência do órgão a ser transplantado.
As micoses endêmicas têm distribuição geográfica restrita, havendo condições de risco específicas para que o hospedeiro entre em contato com o fungo. Após infecção primária sintomática ou assintomática, o hospedeiro pode apresentar reativação do foco endógeno de infecção durante um período de imunodepressão. Sendo assim, indivíduos com exposição prévia a estes agentes, diferentemente dos não expostos, estão sob risco de recorrência da doença caso sejam submetidos a transplante de órgãos. Nesta categoria de pacientes poderíamos citar aqueles expostos ao Histoplasma capsulatum e Coccidioidis immitis, fungos causadores de duas infecções de grande casuística reportada entre transplantados. Apesar da paracoccidioidomicose ser a micose endêmica sistêmica de maior prevalência na América Latina, são raros os casos dessa moléstia relatados entre pacientes transplantados.
Além da exposição a agentes etiológicos de micoses, durante o período pré-transplante, os distúrbios metabólicos e nutricionais que a falência de órgãos acarreta ao paciente são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de infecções fúngicas. Exemplificando, a desnutrição, uremia, acidose, hiperglicemia são todos fatores que interferem com mecanismos específicos e inespecíficos de defesa. Não podemos esquecer que pacientes que apresentam um tempo de hospitalização prolongado e uso de antibioticoterapia de amplo espectro durante o período pré-transplante também apresentam risco elevado de infecção fúngica.(1,5)
2. Condições de risco relacionadas ao ato cirúrgico do transplante:
A complexidade do ato cirúrgico relacionado ao transplante é fator fundamental na determinação de riscos para infecções fúngicas, particularmente aquelas causadas por leveduras do gênero Candida. A manipulação de vísceras colonizadas, como o trato gastrointestinal, e a ruptura de barreiras anatômicas por cateteres e drenos, particularmente cateteres intravasculares, são fatores de risco bem estabelecidos para o desenvolvimento de infecções invasivas localizadas ou disseminadas por Candida spp ou agentes emergentes como Trichosporon spp, Pichia spp e Rhodotorula spp. Todavia, no transplante renal, a cirurgia é realizada em pacientes que já fazem parte de programa de diálise, sendo possível fazer a cirurgia em condições clínicas e metabólicas de melhor equilíbrio. A cirurgia ocorre no espaço extraperitoneal, envolvendo anastomoses vasculares e de vias urinárias, consideradas estruturas não colonizadas. O ato cirúrgico não é demorado e a necessidade de sondas e cateteres intravasculares é restrita a curto período de tempo. Sendo assim, é esperado que a ocorrência de infecções fúngicas associadas ao ato operatório seja menos freqüente no transplante de rim, quando comparado a outras modalidades de transplante.
3. Condições de risco relacionadas ao período pós-transplante:
No período pós-transplante, os principais fatores de risco associados ao desenvolvimento de infecções fúngicas são: exposição ambiental a grande quantidade de propágulos infectantes, episódios de rejeição e esquema utilizados para o seu tratamento, infecção por vírus imunomoduladores, em particular o citomegalovírus, e finalmente, infecção não reconhecida no enxerto.(1,5)
A exposição ambiental a grande quantidade de propágulos infectantes é classicamente relacionada a maior incidência de infecções fúngicas por agentes de aspergilose e mucormicose.
O desenvolvimento de novas drogas imunossupressoras mais eficazes tem papel central para o sucesso do transplante. Os esquemas de imunossupressão utilizados para prevenção de rejeição de enxertos envolvem geralmente o uso combinado das seguintes medicações: prednisona, azatioprina, ciclosporina A e, mais recentemente, uso de tacrolimus, mofetil micofenolato (MMF) e rapamicina. Existem algumas publicações tentando demonstrar o impacto de diferentes esquemas imunossupressores sobre as taxas de infecção, a exemplo da correlação entre o uso de MMF e a maior ocorrência de citomegalovirose.(1,6) Em relação às infecções fúngicas, ainda há controvérsias nesse assunto. Estudos experimentais demonstram atividade in vitro do tacrolimus contra o Aspergillus e da ciclosporina contra o Cryptococcus neoformans.(7,8) Hunsain e cols. relataram a diminuição da neurocriptococose nos pacientes que utilizavam tacrolimus,(9) e Sampaio e cols. descreveram a diminuição da criptococose com o uso de ciclosporina, quando comparado a período anterior que não se utilizava esse imunossupressor.(10) Entretanto, o uso de tacrolimus foi descrito por Abbott e cols. como fator independente associado à hospitalização por infecção fúngica quando comparado ao uso de ciclosporina em 19.591 pacientes submetidos a transplante renal.(11)
A rejeição do enxerto, aguda ou crônica, exige a utilização de altas doses de esteróides ou mesmo a administração de preparações de globulina antilinfócitos, sejam estas policlonais (ATG) ou monoclonais (OKT-3). Pacientes que necessitam de altas doses de esquema basal de imunossupressão ou que requerem doses maiores para terapêutica de episódio de rejeição aguda são aqueles que apresentam maior risco para o desenvolvimento de infecções fúngicas.
O período de risco para infecções pós-transplante pode ser dividido classicamente em três períodos: precoce (primeiros 30 dias pós-transplante), intermediário (30 a 180 dias pós-transplante) e tardio (após o 6° mês pós-transplante).
1. Infecções fúngicas no período precoce pós-transplante:
Nesta etapa, observa-se o predomínio de infecções fúngicas associadas à técnica cirúrgica, ao manejo do pós-operatório e as infecções não reconhecidas ou tratadas antes do transplante. Nestas condições, o risco de infecção é diretamente proporcional ao tempo cirúrgico e quebra de técnicas, manuseio de vísceras colonizadas por fungos, tempo de intubação e ventilação mecânica, período de uso de cateteres, sondas e drenos, presença de tecidos desvitalizados, hematomas ou coleções de fluidos.
As infecções fúngicas mais documentadas neste período incluem basicamente quadros de candidíase, particularmente candidíase oral, esofágica e candidúria. Mais raramente, também pode-se observar casos de infecção fúngica associados à contaminação do enxerto. (12,13)
2. Infecção fúngica no período intermediário pós-transplante:
Representa a etapa de maior risco de ocorrência de infecções fúngicas oportunísticas, particularmente nos pacientes que desenvolvem quadros de rejeição. O risco aumentado de infecções oportunísticas nesse período relaciona-se basicamente à atividade imunomoduladora de infecções virais, particularmente por CMV, bem como à imunossupressão secundária ao uso de drogas para prevenção ou tratamento de rejeição do enxerto.
Entre as infecções fúngicas documentadas nesta fase, predominam quadros de aspergilose, mucormicose, bem como a reativação de infecções fúngicas endêmicas, tais como histoplasmose e coccidioi-domicose. Adicionalmente, quadros de criptococose podem ser vistos, apesar de sua ocorrência ser mais relatada no período tardio pós-transplante.
Outras infecções que podem ocorrer, embora bem menos freqüentemente, são infecções por outros fungos filamentosos, como hialoifomicoses ou feoifomicoses. Finalmente, antes do uso rotineiro de sulfametoxazol-trimetoprima para a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii, esta infecção era relativamente comum nessa fase.(12,13)
3. Infecção fúngica no período tardio pós-transplante:
A grande maioria dos pacientes que atinge esse período apresenta boa viabilidade do enxerto, permitindo a diminuição das doses dos imunossupressores e a ocorrência de reativação de infecções por vírus imunomoduladores ocorre em menor freqüência. Nessas condições, observa-se predomínio de infecções comunitárias em geral, e no caso das infecções fúngicas, ocorre uma maior incidência de criptococose e micoses endêmicas, dependendo da exposição ambiental do paciente.(12,13)
Contudo, pacientes com episódios de rejeição aguda, bem como aqueles com quadro de rejeição crônica do enxerto, perpetuam as condições de risco ilustradas no período anterior, apresentando risco persistente de infecções oportunísticas fúngicas já mencionadas, porém em menor freqüência.(12,13)
PRINCIPAIS INFECÇÕES FÚNGICAS EM TRANSPLANTE DE RIM
Há poucos estudos disponíveis envolvendo casuísticas significativas sobre a ocorrência de infecção fúngica invasiva em transplante renal. Abott e cols.,(11) em 2001, descreveram 656 episódios de infecção fúngica em pacientes submetidos a transplante renal em vários centros médicos dos EUA, durante o período de 1994 a 1997. Nesse estudo, as principais micoses encontradas foram: candidíase (67,8%), aspergilose (12,2%), criptococose (8,5%) zigomicose (3,2%), coccidioidomicose (2,3%) e histoplasmose (1,1%) (gráfico 2). Entre os casos de candidíase, apenas 10% foram disseminadas, sendo a maioria representada por episódios de candidíase esofágica ou urogenital. (11)
No Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, foi realizado em estudo em 1995 por Moysés e cols., na qual foram descritos 82 episódios de infecção fúngica em pacientes submetidos a transplante renal. Nessa casuística, candidíase foi responsável por 39% dos casos, criptococose por 29,2%, aspergilose por 6% e paracoccidioidomicose, histoplasmose e mucormicose foram responsáveis cada um por 3,6% dos episódios (gráfico 3).(14)
Considerando os achados das duas publicações anteriores, destacam-se como as principais micoses em transplante renal candidíase, criptococose, aspergilose, histoplasmose, zigomicose e paracoccidioidomicose.
Candidíase
O gênero Candida compreende cerca de 200 diferentes espécies, sendo que apenas 17 têm importância clínica. Entre as espécies de maior relevância clínica destacamos: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. lusitaniae e C. krusei. O aumento no registro de infecções por espécies não-albicans ocorreu em diversos serviços do mundo todo, incluindo o Brasil.(15)
A maioria destas infecções é adquirida por via endógena, sendo seu maior reservatório o trato gastrointestinal que se apresenta colonizado por Candida spp em até 80% da população normal. Entretanto, infecções por este gênero de leveduras também podem ser adquiridas por via exógena, através do contato com indivíduos colonizados, por implante de próteses, sondas, cateteres ou drenos, bem como pela administração parenteral de soluções contaminadas.(15)
No transplante renal, as principais formas de apresentação de candidíase são: candidíase oral, esofágica e do trato urinário. Infecções disseminadas por Candida spp são menos freqüentemente documentadas, mas quando ocorrem, a microbiota fúngica do trato gastrointestinal parece constituir a principal fonte. Mais raramente, há casos de doença invasiva por Candida cuja fonte de infecção é representada pelo enxerto contaminado pela levedura. Deve-se mencionar a importância da infecção por Candida no trato urinário, que pode acometer até 11% dos pacientes submetidos a transplante renal. Os fatores de risco para candidúria em transplante renal são: sexo feminino, uso de antibiótico, uso de cateter urinário, bexiga neurogênica e desnutrição.(16) Apesar de ser um patógeno freqüentemente isolado na urina desses pacientes, mais da metade dos casos são assintomáticos, sendo a candidúria provavelmente associada à colonização do paciente e/ou do sistema de sondagem vesical, quando presente. Entretanto, pode ocorrer disseminação da candidíase em 5% dos casos.(16)
Apesar de infreqüentes, as complicações observadas em pacientes com candidúria e transplante renal podem incluir: pielonefrite, infecção das anastomoses, bola fúngica no parênquima renal, artrite e obstrução de ureter.
Aspergilose
O gênero Aspergillus apresenta distribuição ubíqua na natureza, podendo ser encontrado no ar, no solo, em plantas, em superfícies inanimadas e em alimentos. As espécies com maior relevância clínica são A. fumigatus, A. flavus e A. niger.
A porta de entrada de infecções por Aspergillus é a inalação de propágulos infectantes com colonização de vias aéreas superiores do hospedeiro. Posteriormente, os propágulos podem progredir até as vias aéreas inferiores, instalando-se ao nível de alvéolos e desencadeando foco infeccioso pulmonar.
Aspergilose invasiva é a segunda infecção fúngica mais relatada entre pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos. A incidência dessa infecção no transplante renal varia de 0 a 4%, sendo a sua ocorrência menor quando comparada aos outros transplantes. O uso de altas doses de corticosteróides e necessidade de hemodiálise são os principais fatores de risco para a ocorrência desta micose entre pacientes submetidos a transplante de rim. A maior ocorrência de aspergilose dá-se no período de 30 a 180 dias pós-transplante.(17)
Em pacientes imunocomprometidos, as manifestações clínicas mais comuns de aspergilose são decorrentes da invasão de trato respiratório inferior.(4) Em menor freqüência, os pacientes transplantados podem apresentar comprometimento do sistema nervoso central, endoftalmite, artrite, comprometimento cutâneo, abscessos epidurais, infecção da anastomose, endocardite, miocardite, peritonite e osteomielite.
O envolvimento pulmonar na aspergilose pode apresentar evolução rapidamente fatal ou insidiosa. A sintomatologia geralmente consiste de febre, tosse, desconforto respiratório, dor pleural e hemoptise. O padrão radiológico do envolvimento pulmonar é bastante variado, podendo apresentar nódulos múltiplos ou únicos, cavitações e padrão alveolar rapidamente progressivo. O acometimento do sistema nervoso central manifesta-se como lesão expansiva, com alteração do nível de consciência, convulsões e eventualmente déficit motor.
O diagnóstico da aspergilose é de difícil realização, dependente do isolamento do agente em fluido biológico e confirmação de invasão tecidual por biópsia. É importante ressaltar que a letalidade associada a aspergilose invasiva é extremamente elevada, variando de 75 a 80% dos pacientes, na dependência da forma clínica.(17)
Criptococose
A criptococose é uma micose sistêmica causada pelo Cryptococcus neoformans, fungo presente na natureza em duas variedades, neoformans e gattii, e cinco sorotipos. Esta designação pode ser aplicada a infecções causadas por outras espécies de Cryptococcus, mas sua incidência no homem é bastante rara. O C. neoformans var neoformans tem distribuição ubíqua, sendo causa de infecções registradas predominantemente entre pacientes com doenças imunodebilitantes. Por outro lado, o C. neoformans var gattii apresenta distribuição geográfica mais restrita, sendo causa de infecção sistêmica documentada em pacientes previamente hígidos. A porta de entrada no hospedeiro humano é o pulmão, podendo por via hematogênica disseminar-se para outros órgãos, com grande tropismo pelo sistema nervoso central, cujo acometimento é responsável pela principal manifestação clínica da doença.
A criptococose (particularmente causada por C. neoformans var neoformans) tem sido muito documentada em pacientes transplantados, sendo suas manifestações clínicas produto da reativação de foco infeccioso endógeno adquirido em período anterior ao transplante.
A criptococose é a terceira causa de infecção fúngica invasiva no transplante de órgão sólido no mundo.(3) A prevalência de infecção criptocócica invasiva no transplante de rim é de 2,5 a 5,8%.(1,9) A criptococose é considerada uma infecção tardia, com aparecimento após um ano do transplante na maioria dos relatos de transplante renal.(9)
A criptococose tem como principal manifestação clínica quadros de meningite ou meningoencefalite. Em pacientes portadores de imunodeficiências severas, essa micose costuma apresentar-se como doença disseminada, com envolvimento do sistema nervoso central, pulmões, pele, próstata e eventualmente sistema osteoarticular.
Em pacientes submetidos a transplante, apesar do comprometimento de órgão único ser a apresentação clínica mais freqüente, 38% dos pacientes apresentam hemocultura positiva e 23% deles têm envolvimento de dois ou mais órgãos, particularmente o pulmão e o SNC. A meningoencefalite tem geralmente início insidioso, com cefaléia, confusão mental ou letargia e febre, geralmente sem presença de sinais de localização. Nestes pacientes, com freqüência há evidências clínicas de hipertensão intracraniana representadas por cefaléia intensa, pouco responsiva a medicamentos, edema de papila e rápida evolução para o coma.(9)
Casos de infecção pulmonar podem passar despercebidos, sendo o diagnóstico da micose resultado de investigação radiológica, na qual exames de tomografia computadorizada são muito importantes. O envolvimento pulmonar é caracterizado usualmente por nódulos, massas, infiltrado tipo pneumônico ou intersticial, com alguns casos de derrame pleural. Linfoadenomegalia hilar e ocasionalmente derrame pleural podem estar presentes.(9)
As lesões cutâneas têm aspecto clínico muito variado, incluindo pápulas, nódulos, lesões acneiformes, lesões herpetiformes, lesões necróticas, lesões ulceradas ou celulite. Interessante observar que a ocorrência de celulite por criptococose, manifestação infreqüente desta micose em pacientes com outras modalidades de imunodepressão, talvez seja a manifestação dermatológica de criptococose mais freqüente em pacientes submetidos a transplante. Cerca de 80% dos casos de criptococose cutânea em transplante renal apresentam-se como celulite.(9)
A mortalidade global atribuída à criptococose no transplante renal é em torno de 41%, tornando o diagnóstico precoce aspecto relevante para o prognóstico do paciente. Nessa população, o exame do LCR é de extrema valia no diagnóstico dessa micose, visto que a positividade da tinta da China e pesquisa de antígeno específico são de 80% e 100%, respectivamente.(9)
Mucormicose (Zigomicose)
A mucormicose é infecção invasiva grave em pacientes submetidos a transplante de órgãos, portadores de doenças malignas hematológicas ou pacientes diabéticos descompensados em cetoacidose, apresentando-se na maioria das vezes como forma pulmonar ou rinocerebral. A maioria dos casos descritos desta micose é causada por fungos das seguintes espécies: Rhizopus spp, Absidia spp, Rhizomucor spp e Mucor spp. Esses fungos encontram-se amplamente distribuídos na natureza, podendo ser isolados de solo, ar, frutas, vegetais, excretas de animais e alimentos. Mais recentemente, e em menor freqüência, casos clínicos de mucormicose vêm sendo descritos associados a Cunninghamella bertholletiae, Apophysomyces elegans e Saksenaea vasiformis.
No grupo de pacientes submetidos a transplante renal, a maioria dos registros envolve relatos de pequenas séries de casos. No estudo realizado por Abbott e cols. foram observados 21 casos de mucormicose entre os 656 episódios de infecções fúngicas em transplante, correspondendo à taxa de prevalência de apenas 3,2%.(11)
O comprometimento mais freqüente nos pacientes submetidos a transplante renal é a mucormicose rinocerebral, seguido do comprometimento pulmonar, cutâneo e forma disseminada.(18) Outras formas menos freqüentes são: gastrointestinal, peritoneal, renal e comprometimento do próprio enxerto renal.
O termo mucormicose rinocerebral designa infecção que origina-se nos seios da face e evolui para estruturas contíguas, levando a destruição de estruturas do espaço periorbital, celulite periorbitária, nariz, palatos e cérebro. A mucormicose pulmonar apresenta-se como pneumonia rapidamente progressiva, em um ou mais focos pulmonares, sendo comum a ocorrência de nódulos e cavitações. Em todas estas formas clínicas, o quadro se instala rapidamente, com taxas de óbito de 70 a 100% dos casos. O diagnóstico é baseado em achados de exame histopatológico e culturas.
Histoplasmose
A histoplasmose é micose endêmica causada pelo fungo dimórfico Histoplasma capsulatum. Este organismo cresce na natureza como fungo filamentoso e a 35-37ºC, temperatura encontrada no hospedeiro humano, apresenta-se como levedura.
Histoplasma capsulatum pode ser encontrado no ar atmosférico de cavernas, solo de galinheiro e solo enriquecido com fezes dessecadas de outros animais. Em centros urbanos, pode ser encontrado em parques públicos e construções antigas em má conservação.
Acredita-se que a porta de entrada da histoplasmose seja a via respiratória. Os microconídeos do fungo são inalados e chegam até alvéolos pulmonares, onde sua germinação dá início à infecção primária. Antes do estabelecimento da resposta imunitária celular, o fungo desenvolve-se no parênquima pulmonar, dissemina-se por via linfática e hematogênica e pode nidar em outros órgãos. Além dos pulmões, os órgãos mais freqüentemente acometidos são fígado, baço e medula óssea, todos eles ricos em células do sistema reticuloendotelial.
A incidência dessa infecção varia dependendo da região geográfica, sendo na maioria dos casos de ocorrência tardia no período pós-transplante.(19,20)
Pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos apresentam formas disseminadas de histoplasmose em 75% dos casos. Na maioria das vezes, a disseminação ocorre tardiamente à infecção primária, sendo decorrente da reativação de foco quiescente. O quadro clínico consiste de febre, hepatoesplenomegalia e pancitopenia, desconforto respiratório, lesões de pele abundantes, evoluindo rapidamente para choque, insuficiência respiratória e coagulação intravascular disseminada.(4) O diagnóstico geralmente é determinado através dos testes sorológicos e identificação de estruturas fúngicas características em exame histopatológico.(1)
Paracoccidioidomicose
A paracoccidioidomicose é micose endêmica causada pelo fungo dimórfico imperfeito Paracoccidioides brasiliensis. Este organismo cresce na natureza como fungo filamentoso e a 35-37ºC, temperatura encontrada no hospedeiro humano, apresenta-se como levedura.
Apesar da resposta do hospedeiro a esta micose envolver predominantemente mecanismos de imunidade celular, sua casuística entre pacientes submetidos a transplantes de órgãos é muito pequena. A maior casuística foi relatada por Moysés Neto e cols., na região endêmica de Ribeirão Preto, na qual foram citados três casos dessa infecção em pacientes submetidos a transplante renal, correspondendo a 3,7% dos casos de infecção fúngica.(14)
Trata-se de uma doença de evolução crônica, sendo que em adultos há envolvimento mais freqüente de pulmões, tegumento e linfonodos. Eventualmente, pode ser visto comprometimento de sistema nervoso central, adrenal, intestinal e osteoarticular. Nos pacientes imunossuprimidos, a paracoccidioidomicose geralmente apresenta-se como doença disseminada. O diagnóstico é confirmado pela visualização de estruturas fúngicas sugestivas de Paracoccidioides brasiliensis em material biológico, cultura ou exame anatomopatológico. Técnicas sorológicas são disponíveis por pesquisa de antígeno e anticorpo, com boa sensibilidade e especificidade.
TRATAMENTO
As infecções fúngicas em pacientes expostos a transplante de órgãos sólidos, apesar de sua baixa incidência quando comparado com infecções virais e bacterianas, apresentam alta mortalidade. Há diversos fatores que contribuem para a alta mortalidade de infecções fúngicas após transplante de órgãos, incluindo a dificuldade no diagnóstico precoce, toxicidade e interações medicamentosas dos antifúngicos com outros medicamentos, imunossupressão relacionada aos esquemas profiláticos de rejeição e poucas evidências sobre eficácia da profilaxia antifúngica nesses pacientes.(1)
A eficácia no controle clínico de pacientes com micoses invasivas depende do diagnóstico precoce da infecção, da possibilidade de ajuste da imunossupressão, do início rápido de terapia antifúngica e, muitas vezes, de cirurgia para remoção mecânica do foco infeccioso. De forma geral, na escolha de um antifúngico a ser utilizado em pacientes com micoses invasivas, temos que levar em conta as seguintes variáveis: o agente envolvido, o sítio de infecção, a idade e situação clínica do paciente, as interações medicamentosas possíveis, a presença de alguma disfunção de órgão, o risco de toxicidade, o custo e a disponibilidade da droga no hospital. Em vista do grande risco de disfunção renal nos pacientes submetidos a transplante de rim, deve-se dar preferência a drogas não-nefrotóxicas, evitando o uso de anfotericina B desoxicolato e priorizando a utilização de drogas mais seguras, como formulações lipídicas de anfotericina B, triazólicos e caspofungina.
Há pouca experiência documentada na literatura sobre a eficácia e segurança do uso de diferentes agentes terapêuticos em pacientes submetidos a transplante renal que desenvolveram micoses invasivas. Sendo assim, as definições de regimes terapêuticos a serem utilizados em pacientes submetidos a transplante de rim são, na maioria das vezes, baseadas nas evidências científicas obtidas em ensaios clínicos avaliando a eficácia e segurança das drogas em infecções fúngicas em outros grupos de pacientes.
Para permitir melhores resultados na terapêutica de micoses invasivas, particularmente nos casos de pacientes com instabilidade clínica, vários autores sugerem que seja reduzida a dose de drogas imunossupressoras. Entretanto, na prática clínica, esta conduta ainda é motivo de muita controversa. Em infecções mais graves, como mucormicose e aspergilose, a redução de imunossupressores torna-se fundamental para garantir algum sucesso terapêutico.
Candidíase
As formas clínicas mais freqüentes de candidíase em pacientes submetidos a transplante renal são: candidíase oral, esofágica e do trato geniturinário. Em todas essas situações clínicas, a melhor opção terapêutica é representada por fluconazol, em doses diárias de 100-200 mg.
Nos casos de candidúria em transplante renal, apesar da ausência de estudos bem conduzidos nessa população, a maioria dos autores sugere que todos os pacientes sejam tratados com antifúngicos. Vale mencionar que recente estudo observacional conduzido por Safdar e cols. mostrou que não houve diferença de mortalidade entre os pacientes tratados e não tratados. Este achado pode estar relacionado ao fato de parte significativa dos pacientes com candidúria ser representativa de pacientes colonizados, mas não infectados por esta levedura. Entretanto, pelo receio do impacto da candidúria sobre o enxerto renal, assim como pelo risco de disseminação de infecção, a maioria dos serviços opta por introduzir terapêutica antifúngica em todos os casos.(16,21)
A melhor opção terapêutica para pacientes com candidíase oroesofágica causada por Candida spp resistente a fluconazol é o voriconazol, pela disponibilidade de sua formulação oral. Outras alternativas nesses pacientes são as formulações lipídicas de anfotericina B e caspofungina. Em pacientes com candidúria por isolados resistentes a fluconazol, há possibilidade de uso de irrigação vesical com anfotericina B. Importante mencionar que o voriconazol e a caspofungina têm depuração renal reduzida, sendo seu uso em candidúria ainda objeto de controvérsia.(22,23)
Fluconazol é também excelente escolha terapêutica em pacientes com candidíase hematogênica, para evitar a toxicidade de anfotericina B convencional. Nos casos de fungemia por isolados de Candida spp resistentes a fluconazol, pode-se optar pelo uso de caspofungina, voriconazol ou formulações lipídicas de anfotericina B. Deve-se lembrar que o voriconazol na formulação de uso intravenoso (com ciclodextrina) não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal e clearance de creatinina menor que 50 ml/min. Em relação aos imunossupressores, é desejável o controle do nível sérico de tacrolimus e ciclosporina quando utilizados concomitantemente a caspofungina ou voriconazol.(17,23)
Aspergilose
As drogas antifúngicas disponíveis para a terapêutica de pacientes com aspergilose invasiva são: anfotericina B em desoxicolato ou formulações lipídicas, voriconazol, itraconazol e caspofungina. A documentação da eficácia clínica destas drogas na terapêutica de aspergilose invasiva em pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos é ainda limitada. A maior experiência documentada na literatura é na terapêutica de aspergilose em pacientes com doenças hematológicas e/ou submetidos a transplante de medula óssea. Estudo recente avaliando a eficácia e segurança de voriconazol versus anfotericina B convencional na terapêutica de aspergilose invasiva mostrou que o grupo tratado com voriconazol apresentou maior sobrevida em relação ao grupo exposto a anfotericina B, mesmo após 12 semanas de interrupção do tratamento (70,8% vs 57,9%, p = 0.02).(24) Este estudo sugere que o voriconazol seja a droga de melhor performance na terapêutica inicial de aspergilose invasiva. As alternativas ao voriconazol são a anfotericina B convencional ou em formulações lipídicas, caspofungina e itraconazol, sendo este último medicamento utilizado apenas em pacientes clinicamente estáveis.(17) Deve-se mencionar que pelas altas doses de anfotericina B convencional (1-1,5 mg/kg/d) necessárias para o tratamento da aspergilose, é esperado que parcela significativa dos pacientes desenvolva toxicidade renal, particularmente se houver uso concomitante de ciclosporina. Nesse contexto, havendo necessidade de uso de anfotericina B, é mais seguro utilizar formulações lipídicas deste poliênico.
Criptococose
Há um consenso na literatura de que o melhor regime terapêutico para criptococose meníngea ou disseminada seja o uso de anfotericina B (0,7 a 1 mg/kg/d) associada ou não a 5-fluorocitosina. Após terapêutica de indução com esse regime, havendo resposta clínica, deve-se fazer consolidação do tratamento com fluconazol.(25)
A maior experiência na literatura sobre o tratamento de criptococose envolve estudos clínicos realizados em pacientes com Aids. Nessa população, estudo recente sobre a eficácia e segurança de anfotericina B lipossomal versus anfotericina B convencional na terapêutica de neurocriptococose mostrou equivalência de eficácia clínica entre ambas as formulações, com mais rápida negativação de culturas nos pacientes tratados com formulação lipossomal.(26) A partir desses dados é possível sugerir que a anfotericina B lipossomal seja considerada opção terapêutica na abordagem inicial de pacientes transplantados com criptococose, particularmente na presença de risco de toxicidade renal.
É importante observar que não há dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança de uso da caspofungina e voriconazol em pacientes com criptococose.
Mucormicose (Zigomicose)
A abordagem terapêutica dessa micose deve incluir o controle metabólico (glicemia e acidose) do paciente, a remoção mecânica de tecidos necróticos, a redução do esquema de imunossupressão e o uso precoce de droga antifúngica.
Em relação ao tratamento antimicrobiano, a única droga eficaz nesta micose é a anfotericina B, utilizada em doses de 1 a 1,5 mg/kg/dia, visto que os triazólicos disponíveis no Brasil e caspofungina não apresentam ação antifúngica em relação aos agentes desta micose. Levando em conta as altas doses de anfotericina B desoxicolato necessárias para controle desta infecção, as formulações lipídicas de anfotericina B constituem importante alternativa no sentido de reduzir nefrotoxicidade, particularmente nos pacientes que recebem ciclosporina.
Histoplasmose
Há um consenso na literatura de que o uso de anfotericina B desoxicolato, seguido de consolidação com itraconazol, seja o esquema terapêutico mais eficaz nas formas graves de histoplasmose.(27)
A maior experiência na literatura sobre o tratamento de formas disseminadas de histoplasmose envolve estudos clínicos realizados em pacientes com Aids. Nessa população, estudo recente sobre a eficácia e segurança de anfotericina B lipossomal versus anfotericina B convencional na terapêutica de histoplasmose disseminada (formas moderadas a grave), mostrou maior eficácia clínica da formulação lipossomal, com aparente redução de mortalidade.(28) A partir desses dados é possível sugerir que a anfotericina B lipossomal seja considerada opção terapêutica na abordagem inicial de pacientes transplantados que desenvolvam formas graves de histoplasmose disseminada. Importante mencionar que não há dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança do uso de voriconazol ou caspofungina em pacientes com histoplasmose.
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