A tuberculose (tb), apesar dos esquemas terapêuticos eficientes disponíveis há já 50 anos, continua sendo um desafio para o homem. Falando de tb, os números são ainda muito significativos: um terço da população mundial está infectada pelo M. tuberculosis. Em 2003 houve, no mundo, 8.800.000 novos casos de tb, dos quais 1.700.000 morreram, incluídos 229.000 casos de co-infecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV).(1) Dez por cento das pessoas infectadas pelo M. tuberculosis irão desenvolver a doença, 5% no primeiro ano pós-infecção e os outros 5% no tempo restante de suas vidas,(2) a maior parte nos três primeiros anos. No Brasil, estima-se que 1/3 da população esteja infectada pela micobactéria, havendo 120.000 casos novos por ano, dos quais 90.000 são diagnosticados. Os Estados do Rio de Janeiro, São Paulo, Minas Gerais e Bahia têm 60% de todos os casos do país.
DIAGNÓSTICO
Como a fonte de importância na transmissão da tb é o próprio homem, deve-se procurar identificar precocemente pacientes bacilíferos, no sentido de instituir o tratamento e romper a cadeia de transmissão da doença. A identificação dos bacilíferos deve ser realizada através da busca ativa de sintomáticos respiratórios, isto é, pacientes com tosse há mais de três semanas, não importando se apresentam ou não outros sintomas, tais como febre ou emagrecimento.
O diagnóstico de certeza da tb é feito com o isolamento do M. tuberculosis em algum material biológico do paciente. Vários exames podem auxiliar:
Baciloscopia de escarro
Todo paciente suspeito de tb sintomático respiratório – aquele que tosse há mais de três semanas – deve ter três amostras de escarro colhidas e analisadas por método baciloscópico.(3) Amostras falsamente positivas se restringem a menos de 1% dos casos.(4) A baciloscopia é exame de fácil execução e deve ser realizada em todo o paciente que produza escarro espontaneamente ou induzido. Sua sensibilidade é de 75%, sendo estimado que sejam necessários de 104 a 105 bacilos/ml de escarro para ser possível a sua detecção ao microscópio óptico.(5)
A amostra de escarro deve ser coletada preferencialmente pela manhã, quando o paciente costuma apresentar uma maior expectoração, após acordar e realizar higiene oral, sendo encaminhada para exame de pesquisa direta de bacilo ácido-álcool resistente (BAAR) através de coloração específica. Para os pacientes que não conseguem espontaneamente produzir escarro, pode-se induzi-lo através de inalação de solução salina hipertônica.
Cultura e identificação
A cultura como método de identificação de infecção por micobactéria tem mais sensibilidade que a baciloscopia. São necessários 10 a 100 bacilos por mililitro de material coletado para possibilitar o crescimento de colônias em meio específico (Löwenstein-Jensen – sólido e Middlebrook 7H9 – líquido). São necessárias três a quatro semanas para a comprovação de positividade de micobactérias com as técnicas convencionais.(6) O tempo médio para detecção de M. avium foi medido em 10,8 dias quando realizado no sistema automatizado BACTEC 9000 MB e em 28,5 dias quando realizado em cultura para micobactérias em meio sólido.(7,8)
Cultura em sistemas automatizados de monitoração contínua e de identificação(9)
Três sistemas automatizados de monitoração contínua de detecção de crescimento de microrganismo no sangue estão adaptados para detecção também de micobactérias: sistema BACTEC 9000MB (Becton Dickinson Diagnostic Instrument Systems), sistema ESP II (AccuMed International, Westlake, Ohio) e sistema MB/Bact (Organon Teknicka, Durham North Caroline).
- BACTEC 9000 MB usa o meio Middlebrook 7H9 enriquecido com inibidores de crescimento de microrganismo contaminante e um composto que contém ácido oléico, dextrose e albumina estimulador de crescimento de micobactérias. Possui um sensor impregnado com rutênio capaz de medir o oxigênio consumido pelo meio que contém micobactérias em crescimento quando recebe luz ultravioleta.
- MB/Bact utiliza o meio similar ao Middlebrook 7H9 suplementado com fatores de crescimento e antimicrobianos inibidores de contaminantes. Possui um sensor colorimétrico que mede o nível de CO2 produzido nos frascos de hemocultura contendo micobactérias em crescimento.
- ESP II detecta produção de gases pelas bactérias em multiplicação através de um sensor de pressão conectado aos frascos.
Todos os três sistemas apresentam desempenho e características operacionais semelhantes.
Identificação da micobactéria
Toda micobactéria isolada em cultura pode ser identificada quanto a sua espécie. O método tradicional de identificação se faz através da verificação das características de crescimento, pigmentação da colônia e testes bioquímicos convencionais (arilsulfatase, catalase, oxidação férrica, niacina, redução de nitrato, pirazinamidase, urease, entre outros), que são capazes de identificar peculiaridades metabólicas específicas de cada espécie de micobactéria. Os meios e reagentes específicos para a realização desses testes estão disponíveis comercialmente em laboratórios especializados.(10) A identificação microbiológica tradicional tem boa padronização, é relativamente de baixo custo e de fácil realização; entretanto, é demorada. Desde 1987 está disponível no mercado o Amplified Mycobac-te-rium Tuber-culosis Direct Test Accuprobe [Gen-Probe, Inc], teste de hibridização de DNA complementar que diminui o tempo de identificação da micobactéria para duas horas, com sensibilidade de 100% e especificidade de 99,2%.(11)
O Accuprobe utiliza técnica de hibridização do ácido nucléico baseada na sua capacidade de alinhamento específico de seus pares de bases em fita complementar formando complexos estáveis de filamento duplo. O sistema Accuprobe usa uma sonda de fita única de DNA com um marcador luminescente químico que é complementar ao RNA ribossomal da micobactéria-alvo. O RNA ribossomal combina com a sonda de DNA específica que contém o marcador produzindo luminescência. O aparelho de leitura da Gen-Probe contém um luminômetro capaz de identificar combinações estáveis de DNA/RNA que significam positividade para identificação do marcador específico, com especificidade de seqüências conhecidas dos complexos de micobactérias.(12)
Estas sondas estão disponíveis para a identificação dos complexos M. tuberculosis, M. gordonae, M. kansasii,M. avium/intracellulare.
Prova tuberculínica
Indica a infecção do paciente por micobactéria, não necessariamente por M. tuberculosis, e a sua capacidade de resposta imunológica celular. Os indivíduos com imunodeficiência grave, mesmo quando infectados, não terão condições de resposta imunológica para positivar o exame. No Brasil, a prova é realizada injetando-se, por via intradérmica, 0,1 ml de PPD RT23 e fazendo-se leitura, por pessoa com treinamento específico prévio, 72 horas após a aplicação através de régua milimetrada. A leitura é classificada conforme os seguintes parâmetros:(13)
- Até 5 mm – não-reator
- 5 a 9 mm – reator fraco
- 10 mm ou mais – forte reator
A interpretação do resultado deve levar em conta se o paciente é imunodeficiente, se vacinado previamente com BCGid, se contactante íntimo de portador de tb pulmonar bacilífera ou risco profissional para tb (profissionais da saúde).
Medidas superiores a 15 mm indicam, com certeza, a infecção por M. tuberculosis. Entretanto, nos pacientes com imunodeficiência grave, medidas de até 2 mm podem ser valorizadas.
No Brasil, pela alta prevalência da infecção pela tb, o PPD perde o seu valor de instrumento de triagem para tb.
Radiografia de tórax
Desde sua introdução na prática médica, a radiologia tem sido usada na investigação diagnóstica da tb. No Brasil, até o final dos anos 70, o cadastro torácico foi o principal meio de busca de casos de tb; entretanto, pela sua baixa especificidade e não identificação do paciente bacilífero, foi substituído pela baciloscopia de escarro. A lesões típicas de tb ao exame radiológico são cavitação, infiltrados, nódulos em segmentos pulmonares apicais posteriores.(14) Todavia, qualquer imagem de lesão pulmonar, desde discreta infiltração até grandes imagens de condensação, é compatível com tb. Não é possível, pelo exame radiológico, a exclusão de tb como hipótese diagnóstica de qualquer lesão pulmonar.
É incomum tb pulmonar cavitária com baciloscopia de escarro negativa. Assim, devemos indicar maior investigação diagnóstica nesses casos, pois há forte possibilidade de outra patologia ser a causa da lesão pulmonar.(15) No paciente com Aids que se apresente com imunodepressão grave não é incomum a apresentação de tb disseminada com radiografia normal de tórax.(16)
Amplificação genômica
A PCR é um método de amplificação de DNA que possibilita identificação de agentes infecciosos(17) com uma alta sensibilidade.(18) Pode ser útil no diagnóstico diferencial da tb com outras infecções pulmonares, pois apresenta sensibilidade semelhante à da cultura normal com um tempo de realização menor (24 horas).(19) Há experimentos na literatura que descrevem a possibilidade de diagnóstico de tb disseminada através de exame de PCR diretamente em amostra de sangue de pacientes com Aids com suspeita de tb,(20-22) embora na prática clínica não tenha sido ainda avaliada a sua real importância diagnóstica.
Há dois produtos disponíveis comercialmente: Amplified Mycobacterium Tuberculosis Direct Test (MTD) – GenProbe, Inc. – e o Amplicor Mycobacterium tuberculosis – Roche Diagnostic System.
Inicialmente, os estudos clínicos demonstraram um excelente desempenho (sensibilidade de 95% a 96%, especificidade 100%) quando testados em amostras de escarro de pacientes com bacterioscopia positiva. Quando testados em pacientes BAAR negativos à baciloscopia de escarro, a PCR não teve o mesmo nível de qualidade: sensibilidade de 48% a 53% e especificidade de 96% a 99%. Esses resultados levaram o CDC a recomendar, em 1996, o uso da PCR apenas nos pacientes com escarro positivo na baciloscopia.(23) Posteriormente, analisando resultados de outro trabalho de investigação clínica em que a PCR foi testada em presidiários, onde a sensibilidade foi de 87,5% para pacientes BAAR negativos ao escarro, o CDC modificou sua recomendação para, em algumas situações, a PCR ter seu uso em diagnóstico de tb em amostras de escarro negativas à baciloscopia.(24)
Não há recomendação oficial de uso da PCR em amostras que não sejam de material do trato respiratório, nem mesmo os fabricantes dos dois produtos disponíveis reivindicam o seu uso fora dessa situação.
A PCR, apesar das esperanças iniciais em tê-la como um exame rápido, sensível e específico, ainda é uma técnica sem padronização laboratorial clínica e é cara. É, assim, exame de alto custo e que, atualmente, não substitui os métodos tradicionais, como a baciloscopia e cultura e não tem indicação como método diagnóstico de rotina.(25)
TERAPIA DA TUBERCULOSE
As principais drogas, aquelas que preferencialmente devem ser utilizadas no tratamento da tuberculose são conhecidas como drogas de primeira linha.
Drogas de primeira linha
Isoniazida
Fundamental até agora nos esquemas terapêuticos anti-tb. Foi introduzida na prática clínica no início dos anos 50. É a droga bactericida mais potente ainda hoje. É, em associação com outras drogas, o principal agente terapêutico na terapia da tuberculose. É muito ativa contra M. tuberculosis quando se encontra em divisão celular.(26) A isoniazida é absorvida rapidamente após ingestão oral e se distribui por todo o organismo, tanto no espaço extra como intracelular.(27) O seu principal efeito colateral é a hepatotoxicidade, que pode ir desde um discreto aumento das transaminases até hepatite medicamentosa, que pode levar ao óbito.(28) A gravidade é maior nos pacientes mais velhos e nos alcoólatras. Todos os pacientes, antes de iniciar o tratamento, devem ter seus níveis de enzimas hepáticas monitorizados.(29)
Outro efeito colateral importante é a neuropatia periférica, muito comum nos pacientes HIV+, bem como nos alcoólatras; esse efeito é decorrente da competição da isoniazida com a vitamina B6, estando, assim, indicado o uso profilático com esse produto nos pacientes com risco.
Rifampicina
É um antibiótico de largo espectro, isolado em 1957, que demonstrou efeito bactericida contra M. tuberculosis. É considerado o agente esterilizador por sua ação bactericida mesmo nas formas quiescentes do M. tuberculosis. Associado à isoniazida e à pirazinamida possibilitou, nos anos 70, a adoção do esquema curto (6 meses), com eficácia semelhante ao esquema clássico com isoniazida + PAS + estreptomicina por 1 ano.(30) A hepatotoxicidade por rifampicina é controversa, sabendo-se, entretanto, que interfere na excreção de bilirrubina, podendo elevar a bilirrubina sérica e que tem uma importante ação de potencializar a hepatotoxicidade da isoniazida quando usada em esquema associado.(31)
A rifampicina é um potente indutor da atividade enzimática do sistema P450 hepático, acelerando a metabolização de um grande número de outras substâncias, entre elas: inibidores da protease, azólicos, corticosteróides, anticoagulantes orais, opiáceos, hipoglicemiantes orais, anticoncepcionais orais, macrolídeos, fenil-hidantoina, bloqueadores do canal de cálcio, ß-bloqueadores, benzodiazepínicos e ciclosporina. Sendo que inibidores da protease, azólicos e ciprofloxacino são compostos que inibem as enzimas do citocromo P450, provocando um aumento da meia-vida da rifampicina.(32)
Pirazinamida
A pirazinamida é uma droga estruturalmente análoga à nicotinamida sintetizada no início dos anos 50 e que foi considerada medicação de segunda linha contra a tuberculose pela sua hepatotoxicidade na dose então utilizada. Nos anos 70, constatou-se sua utilidade como terceiro agente no esquema de terapia curta com a toxicidade hepática contornada com seu uso de apenas dois meses na dose de 25 a 35 mg/kg por dia. Dessa forma, a pirazinamida é, no esquema antituberculose atual, a terceira dose de eleição em associação com a isoniazida e a rifampicina. A pirazinamida pode causar elevação da uricemia, levando à poliartralgia cerca de 40% dos pacientes, que costuma ceder com o uso de analgésicos comuns.(33)
Etambutol
Composto sintetizado em 1961, é bem absorvido por via oral e excretado por via renal, devendo ter dose corrigida na insuficiência renal. Em altas doses pode levar a quadro de neurite ótica, com diminuição da acuidade visual, na dosagem de 15 a 25 mg/kg peso; entretanto, esse efeito é baixo. O etambutol tem sido a droga de escolha para se associar ao esquema I (isoniazida, rifampicina e pirazinamida) quando se deseja uma segurança maior em evitar resistência: retratamento, tratamento em regiões com números significativos de resistência primária à isoniazida.(34)
Estreptomicina
Primeira droga com eficácia comprovada usada no tratamento da tuberculose. É um antibiótico do grupo dos aminoglicosídeos descoberto em 1940. Sua absorção por via oral é insignificante, sendo obrigatório o seu uso parenteral – tanto intramuscular como intravenoso. Deve ser usado na dose de 15 mg/kg de peso, com dose máxima de 1 g por dia. Para pessoas com menos de 60 anos, a dose máxima deve ser de 500 mg.(35)
Pode causar, como efeitos colaterais, disfunção coclear com ataxia e perda de acuidade auditiva irreversíveis, bem como, tal qual outros aminoglicosídeos, nefrotoxicidade.
Rifabutina
Como a rifampicina, é um antibiótico do grupo das rifamicinas. Tem um impacto menor nas enzimas hepáticas do sistema P450,(36) o que possibilita seu uso, desde que tenha seus níveis plasmáticos monitorizados, com anti-retrovirais inibidores da protease. Não está disponível comercialmente no mercado brasileiro.
Rifapentina
É a única droga a ser aprovada para o tratamento da tuberculose nos EUA em 25 anos. É, como a rifampicina, um antibiótico do grupo das rifamicinas. Por apresentar uma meia-vida muito longa, possibilita dose semanal de tomada da medicação. Tem eficácia clínica semelhante à da rifampicina em pacientes imunocompetentes; entretanto, por ter apresentado falha terapêutica em um grande número de pacientes HIV+, está contra-indicado seu uso nesses pacientes.(37) Não se encontra disponível no mercado brasileiro.
Drogas de Segunda Linha
Chamamos de drogas de segunda linha àquelas substâncias que têm atividade contra a M. tuberculosis mas que, no entanto, pela sua toxicidade e/ou menor potência contra a micobactéria, podem ser reservadas como alternativas terapêuticas na situação de falência de tratamento com as drogas de primeira linha. As principais são:(38)
Rifabutina
Como a rifampicina, é um antibiótico do grupo das rifamicinas. Tem um impacto menor nas enzimas hepáticas do sistema P450,(39) o que possibilita seu uso, desde que tenha seus níveis plasmáticos monitorizados, com anti-retrovirais inibidores da protease. Não está disponível comercialmente no mercado brasileiro.
Rifapentina
É a única droga a ser aprovada para o tratamento da tuberculose nos EUA em 25 anos. É, como a rifampicina, um antibiótico do grupo das rifamicinas. Por apresentar uma meia-vida muito longa, possibilita dose semanal de tomada da medicação. Tem eficácia clínica semelhante à da rifampicina em pacientes imunocompetentes; entretanto, por ter apresentado falha terapêutica em um grande número de pacientes HIV+, está contra-indicado seu uso nesses pacientes.(40) Não se encontra disponível no mercado brasileiro.
Ácido paraaminosalicílico (PAS)
Essa droga compunha o grupo de agentes antimicobacterianos do primeiro esquema tríplice, no início dos anos 50. Com a descoberta da rifampicina e do etambutol, as indicações do PAS na terapia da tuberculose se tornaram muito restritas.
Etionamida
Como a isoniazida, é um derivado do ácido isonicotínico; entretanto, é menos potente, apresentando mais efeitos colaterais que o seu congênere.
Cicloserina
É um antibiótico isolado em 1955, que apresentou efeito antimicobacteriano que na prática clínica de hoje está reservado como droga para compor esquemas de tratamento de tuberculose multirresistente. Seu principal efeito colateral é a neurotoxicidade, que pode levar a quadros convulsivos e/ou psiquiátricos, especialmente em pacientes alcoólatras.
Tiacetazona
Em países muito pobres, essa droga tem sido usada compondo esquema de 18 meses de tratamento, em conjunto com estreptomicina e isoniazida. Em pacientes com Aids tem provocado casos de necrólise de pele gravíssimos, estando contra-indicado seu uso nesses pacientes.
Novas drogas
Novas drogas, com mais potência e eficiência que as atuais, têm sido investigadas e estão em fase de estudos como, por exemplo, a chamada R207910.(41)
ESQUEMAS DE TRATAMENTO
O tratamento deve ser sempre realizado com combinação de, pelo menos, três drogas, tendo preferência absoluta a combinação de rifampicina e isoniazida entre elas. No Brasil, os esquemas indicados pelo Ministério da Saúde são:(42)
Esquema I (Esquema básico)
Para os casos novos ou recidivas sem tratamento prévio nos últimos cinco anos, tratamento por menos de 30 dias.
Esquema IR (Esquema básico + etambutol)
Para os casos de retratamento por recidiva após cura ou abandono de tratamento.
Esquema II (Esquema para tuberculose meningoencefálica)
Para os casos de tuberculose do sistema nervoso central. Ao esquema quimioterápico deve ser incluído corticosteróide (prednisona 1 mg/kg/dia até a dose máxima de 30 mg/dia) no início do tratamento, por um a quatro meses.
Esquema III (Esquema de falência)
Para os casos de falência do esquema I ou IR.
Tratamento da tuberculose nopaciente HIV+
A tuberculose no paciente HIV+ provoca uma evolução mais rápida da doença viral, levando a um aumento da carga viral e diminuição do número de linfócitos CD4+, tanto a curto como a longo prazo.(43) O tratamento da tuberculose no paciente HIV+ é tão efetivo quanto no paciente não infectado pelo vírus, apresentando a mesma taxa de cura. Entretanto, a intensidade e a freqüência dos efeitos colaterais são maiores, tornando a adesão do paciente mais difícil.(44) Os esquemas indicados para os pacientes não infectados pelo HIV são os mesmos indicados para os pacientes HIV; no entanto, nos pacientes com imunidade mais comprometida, o esquema I poderá ter seu período prolongado até 9 meses de tratamento, para evitar taxa inaceitável de recidiva.
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