Evento Promove Atualização em Infecções Fúngicas


Por Luciana Rodriguez

Prof. Dr. Arnaldo Colombo

O IV Fórum de Infecções Fúngicas na Prática Clínica, realizado nos dias 2 e 3 de setembro, no Rio de Janeiro, reuniu mais uma vez renomados especialistas, que colocaram em debate os mais relevantes temas relacionados à área fúngica. Coordenado pelo Prof. Dr. Arnaldo Colombo, Professor Titular de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Unifesp/EPM e pelo Prof. Dr. Márcio Nucci, Professor Adjunto do Departamento de Clínica Médica do Serviço de hematologia e Chefe do Laboratório de Micologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – UFRJ, o evento contou com a participação de especialistas brasileiros e estrangeiros, todos profissionais de grande experiência na área, habilitados a oferecer aos participantes do evento uma visão completa sobre o melhor conhecimento disponível nos tópicos do programa, de modo que discutiram sobre importantes assuntos, tais como, Candidemia, Criptococose, Micoses endêmicas, Novas tendências em infecções fúngicas, Abordagem de infecções fúngicas em pacientes com câncer e TMO, Infecções por fungos filamentosos no hospital, Infecções fúngicas em pediatria, entre outros temas.

Prof. Dr. Márcio Nucci

Segundos os coordenadores do IV Infocus, foi elaborada uma programação intensa e abrangente, com tópicos que abordaram diversos aspectos da epidemiologia, diagnóstico, prevenção e tratamento de infecções fúngicas em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, portadores de diferentes doenças degenerativas e/ou neoplásicas, submetidos a transplantes de órgãos, recém-natos prematuros, assim como pacientes portadores de AIDS. Ressaltaram também a abordagem voltada às micoses endêmicas, particularmente a Paracoccidioidomicose.

“O cenário de infecções fúngicas tem mudado muito nos últimos anos: a população de pacientes em risco tem aumentado, a lista de patógenos potenciais tem se expandido, e o elenco de opções terapêuticas vem aumentando, com o lançamento recente de novas drogas antifúngicas, e o desenvolvimento de outras que em breve estarão disponíveis. Com isso, o tema é de extrema relevância a profissionais de diversas áreas, tais como, medicina interna, infectologia, hematologia, oncologia, terapia intensiva, pediatria, neonatologia e microbiologia. O objetivo do INFOCUS foi justamente discutir estes temas com uma abordagem multidisciplinar”, contam os coordenadores. Confira a seguir o resumo de algumas das apresentações deste IV Infocus.

Manejo de Candidemia em Pacientes Criticamente Doentes: Como Escolher o Agente Antifúngico mais Apropriado? Dr. Clóvis Arns da Cunha1 - Dra. Viviane M. Carvalho Hessel Dias2 1Chefe do Serviço de Infectologia do HC-UFPR e do Hospital Nossa Senhora das Graças,Curitiba-PR. Professor de Infectologia da UFPR. Infectologista do Serviço de Transplante de Medula Óssea do HC-UFPR. Especialista (Clinical Fellow) em Infectologia pela Universidade de Minnesota, EUA. 2Especialista em Clínica Médica pelo HC-UFPR. Residente em Infectologia do Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba-PR. Visiting Fellow de Infectologia na Universidadede Minnesota, EUA. Equipe de Infectologia do Hospital Nossa Senhora das Graças e do Centro Médico São Francisco, Curitiba - PR. Dra. Viviane Maria de Carvalho Hessel Dias (à esq.), Dr. Rodrigo Barth Reis, Dr. Clóvis Arns da Cunha, Dra. Mônica Gomes da Silva e Dr. Marcelo Abreu Ducroquet

O termo candidíase invasiva se refere à doença causada por leveduras do gênero Candida na corrente sangüínea, candidemia, a qual representa pelo menos 90% das apresentações clínicas de candidíase invasiva, além das infecções causadas por este fungo em sítios habitualmente estéreis, tais como: peritonite, pneumonia ou pleurite, candidíase hepatosplênica, osteomielite, endocardite infecciosa, entre outras.

Esta revisão será apenas sobre a forma mais comum de candidíase invasiva: a candidemia. Fungos do gênero Candida representam o 6o patógeno mais comum nas infecções da corrente sangüínea no Brasil e o 4o nos EUA.

Na última década houve uma mudança no perfil epidemiológico dos pacientes que se apresentam com candidemia. Até o início da década de 90, pacientes submetidos a transplante de medula óssea e quimioterapia, particularmente por doenças hematooncológicas, se constituíam nos dois principais grupos de pacientes mais suscetíveis. Com a evidência na literatura médica de que o uso de fluconazol profilático nestes pacientes diminui significativamente a incidência e mortalidade à candidemia, e a conseqüente adoção desta prática na maioria dos centros médicos especializados no tratamento de tais doenças, tal infecção da corrente sangüínea passou a ser observada com maior freqüência nas unidades de terapia intensiva (UTI), particularmente em pacientes submetidos à cirurgia do aparelho digestivo, cirurgias colônicas em especial, e que necessitam de nutrição parenteral total. O uso de antibacterianos de amplo espectro e a presença de cateter venoso central, dois fatores de risco que já eram observados nos pacientes hematooncológicos, permaneceram nos pacientes de UTI.

A candidemia pode ter duas apresentações clínicas: a) quadro clínico agudo de sepse severa, indistinguível de bacteriemia e b) quadro clínico mais indolente, cuja principal manifestação clínica é a febre persistente, apesar de esquemas antibacterianos de amplo espectro.

Além de pensar em candidemia diante das duas apresentações clínicas anteriormente mencionadas, o clínico, infectologista ou intensivista deve conhecer os cinco fatores de risco mais freqüentemente observados em candidemia (entre parênteses, a freqüência com que cada um deles ocorre):

a) uso corrente ou recente de antibacterianos de amplo espectro (85%);
b) cateter venoso central (75%);
c) cirurgia recente, particularmente do intestino grosso (50%);
d) nutrição parenteral total (42%);
e) diabetes mellitus (20%).

A mortalidade de um paciente que apresenta candidemia depende de vários fatores de risco, destacando-se: extremos de vida, escore de APACHE mais elevado, apresentação clínica com choque séptico, neutropenia, malignidade pobremente controlada, entre outros. De modo geral, a mortalidade de um paciente com candidemia é entre 30 a 60%, sendo a metade atribuída diretamente à candidemia e a outra metade tendo como principal causa do óbito a doença de base.

São três os antifúngicos considerados de primeira linha para tratamento de candidemia: anfotericina B, fluconazol e caspofungina. Outros três antifúngicos são considerados de tratamento alternativo: anfotericina B formulações lipídicas, itraconazol e voriconazol. Este último teve esta indicação recentemente aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, a Anvisa. As principais diferenças entre estes compostos são apresentadas na tabela abaixo.



Por muitos anos, a anfotericina B tem sido o antifúngico de referência para se comparar a novos antifúngicos que surgem no mercado farmacêutico. As duas principais vantagens da anfotericina B são: seu amplo espectro para as diversas espécies de Candida e seu baixo custo. As duas principais desvantagens são: significativos efeitos colaterais relacionados à infusão, tais como: febre, calafrios, flebite, náuseas e vômitos e a nefrotoxicidade, a qual leva à hipercaliúria, e esta à hipocalemia. Tal nefrotoxicidade pode levar a duas conseqüências de alto custo: diálise e interrupção da anfotericina B por alguns dias. Quando isto acontece, a vantagem do seu baixo custo passa a ter efeito oposto, ou seja, passa a ser uma medicação de alto custo pelos seus eventos adversos.

O principal estudo clínico que levou à aprovação do fluconazol para infecções disseminadas ou invasivas por Candida, destacando-se a candidemia, foi publicado em 1994. Rex e colaboradores demonstraram que fluconazol, na dose de 400 mg/dia, era tão efetivo quanto anfotericina B, na dose de 0,5 mg/kg por dia, com menor toxicidade. Pacientes neutropênicos foram excluídos neste ensaio clínico.

Mais recentemente, em 2002, estudo clínico com desenho do tipo não-inferioridade, como a maioria dos estudos clínicos que estudam novas drogas na Medicina, demonstrou que caspofungina na dose de 70 mg/dia no primeiro dia, seguida de 50 mg/dia nos dias subseqüentes, não foi inferior à anfotericina B, numa dose de 0,6-1,0 mg/kg por dia. Este estudo envolveu 277 pacientes, sendo 10% neutropênicos. No grupo caspofungina, 71% apresentaram sucesso, enquanto no grupo da anfotericina B, 62%. A caspofungina pertence a uma nova classe de antifúngicos, denominada equinocandinas, e por atuar na parede celular do fungo, estrutura inexistente na célula humana, apresentou-se muito segura, com mínima toxicidade. Apesar deste estudo ter sido desenhado com o objetivo primário de demonstrar não-inferioridade, houve uma tendência de superioridade no grupo da caspofungina.

As formulações lipídicas da anfotericina B disponíveis no mercado brasileiro são: anfotericina B lipossomal, anfotericina B em complexo lipídico e anfotericina B em dispersão coloidal. Esta última formulação apresenta eventos adversos relacionados à infusão superiores à anfotericina B desoxicolato ou regular, chegando a cerca de 80%. As duas primeiras são as que apresentam mais estudos na literatura e as doses preconizadas são para anfotericina B lipossomal de 3-5 mg/kg em dose única diária e para anfotericina B em complexo lipídico 5 mg/kg ao dia. O uso destas formulações lipídicas é para pacientes refratários ou intolerantes. O primeiro grupo se refere a pacientes que não responderam à dose total de 500 mg de anfotericina B desoxicolato e o segundo aos pacientes que apresentam elevação da creatinina, particularmente se o clearance de creatinina estiver abaixo de 50 ml/min.

O itraconazol, embora disponível na apresentação intravenosa em alguns países da América Latina, não está disponível no Brasil, motivo pelo qual não é utilizado em pacientes com sepse hospitalar por Candida. Apresenta também interação medicamentosa com vários medicamentos utilizados em pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva.

Assim que o Laboratório de Microbiologia, ou mais especificamente de Micologia, avisa o médico responsável pelo paciente que leveduras foram detectadas na hemocultura, o diagnóstico provável de candidemia deve ser feito. A incidência de outras leveduras como causa de infecção da corrente sangüínea em pacientes de UTI é muito baixa. Assim que Candida é confirmada, a primeira pergunta que se deve fazer é: a espécie de Candida isolada é C. albicans ou não-albicans? A maioria dos Laboratórios de Microbiologia está capacitada para fazer a prova do tubo germinativo. Se positivo, é muito provável que seja C. albicans e, conseqüentemente, a chance de ser resistente ao fluconazol é, na prática, nula. Já se a Candida isolada é não-albicans, é importante que esta cepa seja encaminhada para um laboratório capacitado a identificar a espécie, pois duas espécies não-albicans têm particular importância prática por apresentarem níveis variáveis de resistência ao fluconazol. Espécies de C. krusei são quase sempre resistentes ao fluconazol, enquanto espécies de C. glabrata podem ser resistentes ou apresentar resistência intermediária. Neste último caso, são denominadas comp “sensibilidade dose-dependente”, isto é, se a dose de fluconazol for elevada de 400 mg/dia para 800 mg/dia, possivelmente será efetiva. Portanto, se C. glabrata for isolada, é recomendável que a cepa seja enviada para um Laboratório de Micologia de referência para que os testes de sensibilidade sejam realizados.

Já em relação ao voriconazol, recentemente aprovado para uso em candidemia, embora haja relatos de sensibilidade diminuída in vitro para algumas cepas de C. krusei e C. glabrata, o impacto clínico desta observação, até o momento, não é importante. Portanto, o voriconazol tem apresentado grande sucesso clínico para o tratamento de candidemia. Este novo azólico apresenta significativas interações medicamentosas por atuar no sistema enzimático hepático citocromo P450.

Várias publicações nacionais e internacionais revelam que a incidência de espécies não-albicans vem crescendo, representando em torno de 50% nos hospitais de maior porte. No Brasil, destacam-se as espécies de C. tropicalis e C. parapsilosis. Já nos EUA, Candida glabrata é a espécie não-albicans mais freqüentemente isolada. Importante observar que as espécies de Candida resistentes ao fluconazol, isto é, C. krusei e C. glabrata, parecem ser mais prevalentes nos hospitais brasileiros privados do que nos públicos.

Portanto, a escolha do antifúngico vai depender da epidemiologia da instituição e da gravidade do caso. Se a instituição apresenta incidência significativa de espécies fluconazol-resistentes, ou se o paciente fez uso recente de fluconazol e o estado clínico do paciente é de sepse severa, a escolha errada do fluconazol, até que a identificação da espécie esteja disponível, poderá ser fatal. Neste caso, anfotericina B e caspofungina são as duas opções mais adequadas. A função renal ou o risco de sua deterioração é que vai determinar qual a melhor escolha. Após alguns dias, quando a identificação da espécie da Candida isolada estiver disponível, se for sensível ao fluconazol, poder-se-á proceder um “deescalonamento” da anfotericina B ou caspofungina para fluconaozol. A caspofungina não requer ajuste de dose se a creatinina estiver alterada, já que apresenta excreção hepática, devendo ter a dose reduzida para 35 mg/dia nos casos de disfunção hepática moderada e devendo-se avaliar risco-benefício nos casos de disfunção hepática severa, situação na qual a princípio não deve ser utilizada. Mais da metade dos pacientes com candidemia, chegando até a 70% dos casos, apresentam hemocultura negativa após 48-72 horas de tratamento adequado, sendo pois indicado colher hemocultura de controle neste período. O tempo total de tratamento deve ser de 14 dias após a última hemocultura positiva e resolução dos sintomas e sinais. A maioria dos casos requer a retirada do cateter venoso central, sendo esta indicação menos precisa nos pacientes neutropênicos. Neste grupo, a fonte da candidemia muitas vezes é o intestino, particularmente nos pacientes com mucosite significativa. Se houver persistência da candidemia, considerar como causas mais prováveis do insucesso: cateter central não foi retirado, paciente apresenta imunossupressão muito significativa e resistência fúngica.

REFERÊNCIAS

1. Pappas PG et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004;38:161-189
2. Baran J Jr et al. Candidemia before and during the fluconazole era: prevalence, type of species and approach to treatment in a tertiary care community hospital. Scand J Infec Dis 2001;33:137-9.
3. Mora-Duarte J et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347:2020-9.
4. Wingard JR. Lipid formulations of amphotericins: are you a lumper or a splitter? Clin Infect Dis 2002;35:891-5.
5. Walsh TJ et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998;26:1383-96.

Antifúngicos Azólicos Prof. Dr. Flavio de Queiroz Telles Professor Adjunto de Doenças Infecciosas e Parasitárias e Médico Consultor do Laboratório de Micologia - Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná.

Os antifúngicos azólicos possuem como principal mecanismo de ação a inibição da síntese do ergosterol, um componente esteróide da membrana celular da célula fúngica, análogo ao colesterol da membrana celular dos mamíferos. Este efeito determina a deterioração da membrana celular e inibição do crescimento e multiplicação dos agentes de infecções fúngicas. Secundariamente, os azólicos inibem a transformação de micélio em levedura, diminuem a capacidade de aderência e exercem efeitos tóxicos em outros fosfolipídeos da célula fúngica.

A história dos derivados azólicos remonta a 1944, quando verificou-se a atividade in vitro de benzimidazol. Entretanto, somente em 1958 a indústria farmacêutica introduziu no mercado o clormidazol, um atífúngico tópico. Desde então, essa classe de antifúngicos vem sofrendo constantes aperfeiçoamentos, sendo atualmente disponibilizadas várias modalidades de formulações tópicas, de uso dermatológico e ginecológico, e formulações sistêmicas. O primeiro azólico sistêmico foi o miconazol intravenoso, já retirado do mercado e hoje apenas disponível em apresentação tópica. Nos anos 80 surgiram os imidazólicos, cujo único representante entre as drogas sistêmicas foi o cetoconazol. Apesar de apresentar maior índice de toxicidade hepática e endócrina, este produto ainda é disponível para uso sistêmico, em forma de comprimidos.

O final da década de 80 e o início dos anos 90 assistiram à chegada dos derivados triazólicos de primeira geração, fluconazol e itraconazol, sintetizados respectivamente pela Pfizer e Janssen. Estes compostos, como todos os azólicos, possuem como principal mecanismo de ação a inibição da síntese do ergosterol. Entretanto, fluconazol e itraconazol apresentam diferentes características de farmacodinâmica, farmacocinética e espectro antifúngico. Fluconazol é uma droga hidrossolúvel, de absorção não ácido-dependente, atuando principalmente em leveduras do gênero Candida, Cryptococcus neoformans e dermatófitos, atingindo níveis eficazes no SNC. No Brasil, é disponível em formulação oral e intravenosa. Nos últimos anos, há emergência de resistência de algumas espécies de Candida, especialmente C. krusei e C. glabrata. Itraconazol é uma substância lipossolúvel, com afinidade para órgãos contendo tecido adiposo e também para pele e anexos epidérmicos com tecido queratinizado. Apesar de um espectro antifúngico expandido, itraconazol de uso sistêmico é comercializado no Brasil apenas sob forma de cápsulas para uso oral. Sua absorção é ácido-dependente e, por possuir metabolismo hepático dependente do citocromo P-450, pode interagir com diversos medicamentos competidores desta linha metabólica. As principais indicações de itraconazol na área de infectologia incluem as micoses endêmicas, como paracoccidioidomicose, histoplasmose, cromoblastomicose e esporotricose e formas não-nervosas de criptococose. Um terceiro triazólico de primeira geração, saperconazol, chegou a ser ensaiado em humanos; entretanto, por tetarogenicidade detectada em modelos experimentais, este produto foi descontinuado na década de 90.

O século 21 assistiu ao desenvolvimento da segunda geração de triazólicos, derivados das moléculas de fluconazol e itraconazol. Do primeiro vieram voriconazol (Pfizer) e ravuconazol (Bristol-Myers Squibb/Eisai) e do segundo, posaconazol (Schering-Plough). Destes, apenas voriconazol encontra-se comercializado e disponível nas formulações oral e intravenosa. Voriconazol herdou características farmacodinâmicas e farmacocinéticas da molécula-mãe, como boa absorção gastrointestinal, penetração adequada em SNC, porém difere do fluconazol por ter um espectro antifúngico expandido, atuando contra fungos filamentosos como Fusarium e Aspergillus, além de ser ativo em várias espécies de leveduras, incluindo Candida albicans e não-albicans. Diferindo de fluconazol, voriconazol apresenta toxicidade visual, cutânea e hepática. Entretanto, os efeitos adversos relatados são na maioria leves, raramente sendo causa de interrupção do tratamento.

Novas drogas antifúngicas disponíveis, como voriconazol e caspofungina (uma equinocandina) podem substituir com segurança a anfotericina na maioria dos cenários de infecção fúngica invasiva. Em estudos comparativos randomizados, voriconazol mostrou-se superior em eficácia e segurança, quando comparado à anfotericina B, em aspergilose invasiva e não inferior em eficácia, porém menos tóxico que a anfotericina B na terapêutica de candidíase invasiva. Além destes estudos globais, voriconazol foi ensaiado em infecções por patógenos refratários à terapêutica convencional ou em doenças onde ainda não há terapêutica aprovada, como em infecções invasivas por Fusarium sp. e Scedosporium sp. Em 273 pacientes portadores de infecções por Aspergillus sp, Candida sp e Cryptococcus neoformans submetidos a tratamento de resgate com voriconazol por serem refratários ou intolerantes à terapêutica convencional, 47% apresentaram resposta favorável à mudança de antifúngico, 43,7% de resposta em aspergilose, 57,5% em candidíase (sistêmica e esofágica) e 38,9% em criptococose. Já em 28 indivíduos portadores de infecções por Fusarium sp e Scedosporium sp, as taxas de resposta foram de 45,5% e 30%, respectivamente. De 372 pacientes que participaram da análise de segurança, 16 (4,3%) apresentaram efeitos adversos relacionados ao voriconazol, determinando redução de dose ou interrupção (Perfect et al. Clin Infec Dis 2003:36). Em outro estudo de terapêutica de resgate de candidíase, a amostra analisada incluiu 106 pacientes (87 do estudo anterior), portadores de candidíase sistêmica (55) ou esofágica (51). Todos já haviam recebido anfotericina B, fluconazol ou itraconazol sem sucesso, por falha ou intolerância. Entre os isolados de Candida identificados a nível de espécie, havia alta taxa de resistência in vitro ao fluconazol (MIC > 32 mg/ml), incluindo espécies albicans e não-albicans. Neste estudo, a resposta a voriconazol foi considerada satisfatória em 43,6% dos casos (Ostrosky-Zeichner et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003:22). Os dados disponíveis, ainda que obtidos de estudos não comparativos ou randomizados, sustentam que voriconazol apresenta-se como uma das únicas opções terapêuticas disponíveis para infecções fúngicas refratárias a tratamento convencional ou sem terapêutica definida. Devido a seu espectro de ação estendido, os triazólicos de segunda geração possuem também ação potencial em micoses endêmicas de caráter sistêmico. Em estudos clínicos não comparativos, posaconazol em solução oral mostrou-se eficaz em 6 de 7 pacientes com histoplasmose disseminada (Restrepo et al, ICAAC, 2003, M-976). Em estudo multicêntrico, comparativo, randomizado, voriconazol mostrou a mesma eficácia que itraconazol no tratamento de 53 pacientes com paracoccidioidomicose. Foi realizada análise de segurança do uso prolongado e contínuo de voriconazol (6 a 12 meses), com ênfase em efeitos adversos visuais. Dezessete (56%) pacientes do grupo tratado com voriconazol apresentaram algum tipo de reação visual. Todos foram de caráter transitório, desaparecendo em 24-48 horas após a primeira dose do tratamento (Queiroz-Telles et al, ECCMID, 2005). No futuro, novos ensaios são desejáveis para comparar-se os triazólicos de segunda geração com as equinocandinas na terapêutica de infecções invasivas por Aspergillus e Candida e também entre voriconazol e anfotericina B no tratamento de indução de formas graves de outras micoses sistêmicas, como paracoccidioidomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e criptococose.

A paracoccidioidomicose (blastomicose sul-americana) é a principal micose sistêmica autóctone da América Latina, sendo a maior casuística registrada no Brasil, Argentina, Colômbia e Venezuela. No Brasil, a maioria dos casos tem sido reportada nas regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste. De caráter endêmico entre as populações de zona rural, a paracoccidioi-domicose (PCM) acomete principalmente indivíduos do sexo masculino entre 30 e 60 anos, sendo rara a incidência abaixo de 14 anos de idade. Sua importância em saúde coletiva está ligada aos custos sociais e econômicos derivados não apenas da doença em atividade, que ocorre em indivíduos na sua fase mais produtiva de vida, como também das freqüentes seqüelas secundárias a esta micose, motivo comum de incapacitação para o trabalho. De forma geral, a história natural desta doença sem intervenção terapêutica específica evolui para o óbito.



A terapêutica da PCM sempre envolve o uso prolongado e contínuo de antifúngicos sistêmicos, sendo necessário acompanhamento periódico dos pacien-tes em regime ambulatorial. Diferente de outros fungos patogênicos, Paracoccidioides brasiliensis é um organismo muito sensível quando exposto a drogas antifúngicas. Mesmo os sulfamídicos podem promover a sua inibição de crescimento. De acordo com seu perfil de sensibilidade, um amplo arsenal terapêutico é disponível para pacientes com PCM, incluindo sulfamídicos (sulfadiazina, sulfadoxina, sulfametoxipiridazina, cotrimazina e cotrimoxazol), anfotericina B desoxicolato ou em formulações lipídicas, compostos azólicos (cetoconazol, itraconazol, fluconazol e voriconazol) e até a terbinafina. As taxas de cura obtidas com estas drogas variam de 69 a 100%. Atualmente, os antifúngicos mais utilizados incluem o itraconazol ou o cotrimoxazol, para formas leves e moderadas da doença e a anfotericina B convencional para as formas graves. Embora existam poucos estudos comparativos em PCM, acredita-se que na maioria das vezes itraconazol por seis meses, em média, é a droga de escolha. A principal vantagem sobre o cotrimoxazol é a redução da duração do tratamento e a melhor eficácia, trazendo melhor adesão e vantagens farmacoeconômicas.

A decisão da interrupção do tratamento é baseada na averiguação de diversos parâmetros envolvendo os aspectos clínicos, micológicos, radio-lógicos e imunológicos da doença. Formas graves da doença geralmente requerem o internamento do paciente para receber anfotericina B ( 1 a 2 g) ou cotrimoxazol, por via intravenosa. A neuroPCM, deve ser tratada com cotrimoxazol por períodos prolongados (2 a 3 anos). Há relatos de casos mostrando que fluconazol ou voriconazol também podem ser eficazes.

Clínico
Regressão dos sinais e sintomas da doença, incluindo a cicatri-zação das lesões tegumentares, involução das linfadenopatias e estabilização do peso corporal. Freqüentemente observa-se persistência de sintomatologia residual, decorrente da cicatrização e fibrose das lesões de PCM. As seqüelas usualmente observadas ocorrem nos pulmões, sistema linfático, adrenais e SNC. Sinais e sintomas decorrentes de seqüelas devem ser diferenciados do quadro clínico decorrente de doença em atividade.

Micológico
Negativação do exame micológico direto em amostras de materiais diversos, clínicos, colhidas sucessiva-mente. Este critério é mais factível de ser verificado por exame de escarro. Já em outros materiais, como biópsias ou secreção de linfonodos, a pesquisa de fungos é desnecessária, pois as lesões regridem ou desaparecem com o tratamento.

Radiológico
As opacidades pulmonares, inicialmente de padrão nodular, micronodular ou cavitário, tendem a transformar-se em imagens lineares, sugestivas de cicatrização e fibrose das lesões pulmonares. Com o tratamento, deve-se pesquisar a estabilização do padrão das imagens radiológicas pulmonares em radiografias de tórax registradas a cada dois ou três meses. (figura 1)

Figura 1. Estabilização de imagens radiológicas pulmonares durante a terapia com itraconazol.

Imunológico
O método mais empregado é a detecção de anticorpos anti-P. brasiliensis, especialmente a reação de imunodifusão dupla em gel de ágar. O critério sorológico consiste em observar a negativação dos títulos de imunodifusão dupla ou estabi-lização do título em valores baixos, em amostras de soro coletadas periodicamente. Outros métodos podem ser empregados, como a contra-imunoeletroforese, ELISA ou mesmo a detecção de antígeno circulante. Este último, especialmente a detecção de GP 43 ou GP 70 tem mostrado maior especificidade e sensibilidade que a detecção de anticorpos. Entretanto, a antigenemia usualmente não é disponível para o atendimento da maioria dos pacientes com PCM. A positivação da intradermorreação intradérmica com a paracoccidioidina em pacientes com teste previamente negativo pode indicar a recuperação de imunidade celular em pacientes anérgicos.

O termo “cura completa” talvez nunca possa ser aplicado aos pacientes portadores de PCM, pela impossibilidade de er-radicação do Paracoccidioides brasiliensis. As diferentes modalidades terapêuticas diminuem a quantidade de fungos no organismo, permitindo a recuperação da imunidade celular e restabelecendo o equilíbrio entre parasita e hospedeiro, obtendo-se assim uma “cura aparente”. Por este motivo, após a interrupção do tratamento e uma vez obtidos os critérios de cura, os pacientes devem ser acompanhados ambulatorialmente, com exame clínico e sorológico. A positivação ou aumento do valor do título da reação de imunodifusão dupla pode preceder a recaída clínica; portanto, frente a esta situação justifica-se a reintrodução da terapêutica antifúngica. Exame clínico periódico, com controle do peso, verificação do surgimento de lesões orais ou de linfoadenopatias deve ser realizado por período de até um ano após a obtenção dos critérios de cura pelo paciente.

Além da terapêutica antifúngica, medidas gerais nunca devem ser esquecidas na terapêutica da PCM. Estas ações incluem o controle do alcoolismo e tabagismo, adequado aporte protéico-calórico e tratamento de co-infecções, como tuberculose, enteroparasitose, Aids e outras infecções bacterianas.

REFERÊNCIAS

1. Barbosa W, Pitaluga, Vasconcelos WMP. Ação da sulfametoxazol associada ao trimetoprim na terapêutica da blastomicose sul-americana. Revista de Patologia Tropical, 2:329-39, 1973
2. Del Negro G. Ketoconazole in paracoccidioidomycosis. A long therm therapy study with prolongued follow-up. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo 24: 27-39, 1982
3. Naranjo MS, Trujillo M. Munera MI, Restrepo P, Gomez, I. Treatment of paracoccidioidomycosis with itraconazole. Journal of Medical and Veterinary Mycology. 28: 67-76, 1990.
4. Mendes RP, Negroni R, Arechavala A. Trea-tment and control of cure. in: Franco M, Lacaz CS, Restrepo-Moreno, Del Negro G. Paracoccidiodiomycosis. Boca Raton: CRC Press, 373-92, 1994.
5. Pedrosa PN, Wanke B, Coura JR. Emprego da associação sulfametoxazol+trimetoprim no tratamento da paracoccidioidomicose (blastomicose sul-americana). Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 8: 159-65, 1974.
6. Queiroz-Telles F, Carvalho V, Nucci M. Comparative efficacy of cotrimoxazole and itraconazole in the treatment of paracoccidioidomycosis. Abstract J-142 - 38º ICAAC – San Diego, 1998.
7. Shikanai-Yasuda MA, Higahi Y, Del Negro G, Hoo Joo S. Randomized therapeutic trial with itraconazol, ketoconazole and sulfadiazine in paracoccidioidomycosis. Medical Mycology 40:411-7, 2002.