Dr. João Eduardo Pereira (à esq.) e Prof. Dr. Raymundo Paraná
|
|
INTRODUÇÃO
A hepatite crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) pode apresentar um amplo espectro histológico – que compreende diversas lesões morfológicas fundamentais (inflamação, necrose, fibrose, agressão a ductos biliares, etc). A esteatose é uma alteração morfológica freqüente entre os pacientes com HCV e recentemente quadros histológicos de esteato-hepatite vêm sendo descritos no curso da infecção pelo HCV.
Profa. Dra. Helma Pinchemel Cotrim |
É possível que fatores de risco para a esteato-hepatite não alcoólica como obesidade, diabetes, dislipidemia tenham influencia na gênese da DHGNA da infecção pelo HCV. Contudo, o um efeito citopático do vírus (em particular do genótipo 3) e a lesão mitocôndrial induzida pelo vírus tem ganhado destaque como possíveis mecanismos de agressão viral na indução da esteatose.
A presença de esteatose no curso da infecção pelo HCV parece ter influência sobre a deposição de fibrose no fígado, e existe uma correlação entre a presença de fatores como obesidade e diabetes com a presença de esteatose. Características virológicas (genótipo e a carga viral) e aspectos histológicos (grau da fibrose) são também correlacionados com a presença de esteatose. Todavia, existem poucos dados sobre a presença e conseqüências da esteato-hepatite, e não apenas esteatose, no curso da infecção pelo HCV.
MECANISMOS PATOGÊNICOS
Resistência à insulina
A resistência à insulina favorece o acúmulo de ácidos graxos livres no fígado, predispõem ao estresse oxidativo por estimular a peroxidação lipídica. Também participa da gênese da esteato- hepatite através da indução da CYP2E1, um catalisador da perioxidação lipídica. Além disto a resistência à insulina (RI) tem sido sugerida como um fator importante para o desenvolvimento da esteatose e esteato- hepatite em pacientes com infecção pelo HCV.
Citocinas
Diversas citocinas pró-inflamatórias de fase aguda estão envolvidas na patogênese da Esteatose/ Esteato-Hepatite, entre elas TNF– , interleucina-6 e interleucina-8. TNF–. Estas citocinas são produzias pelas células de Kupffer através de mecanismos mediados por Reactive Oxygen Species (ROS) e pode agir alterando a permeabilidade da membrana mitocôndrial e inibindo a cadeia respiratória. TNF– altera a resposta das células estreladas à agressão, predispondo a uma maior deposição de colágeno tipo 1, e polimorfismo na região 238 do gene promotor do TNF– está associado a maior resistência a insulina. Esta citocina também tem sido associada à indução de resistência a insulina, fator relevante na patogênese da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA).
Estresse oxidativo
A participação do estresse oxidativo na patogênese da esteatoepatite consiste em uma alteração na relação entre o metabolismo dos ácidos graxos na mitocôndria. Há um desvio do metabolismo da ß-oxidação para a peroxidação lipídica levando a formação de ROS. O processo de fosforilação oxidativa gera ROS e, o DNA mitocondrial (mt-DNA), por sua proximidade, é o mais atingido pela formação destes radicais. O acúmulo de lesões no mt-DNA leva à diminuição da fosforilação oxidativa, acarretando depleção do estoque de adenosina trifosfato. Tais eventos podem produzir esteatose, balonização e alterações ultra-estruturais na mitocôndria dos hepatócitos. O ciclo se perpetua à medida que o impedimento do fluxo de elétrons na cadeia fosforilativa gera mais ROS e estes produzem mais lesões no mt-DNA.
Mecanismos relacionados diretamente a infecção pelo HCV
A carga viral tem papel no desenvolvimento da esteatose, existindo uma relação direta entre a carga viral e a intensidade da esteatose. O genótipo viral parece ter importância na variação morfológica das lesões hepáticas associadas ao HCV. Estudos têm demonstrado que o genótipo 3 parece ter um papel central no desenvolvimento da esteatose, sendo ele mais freqüente entre os pacientes com HCV que apresentam esteatose à biópsia em comparação com os portadores de outros genótipos. Existe uma correlação entre o genótipo e a intensidade da esteatose, sendo o genótipo 3 associado à esteatose mais intensa.
Estudos experimentais demonstram que a proteína do core do HCV aumenta a expressão de esteatose, possivelmente devido a agressões por estresse oxidativo que ocorrem como efeito direto de lesão mitocondrial induzida por esta proteína. Dados apontam para uma interação direta entre a proteína do core e o Retinoid X Receptor (RXR), um regulador transcripcional que controla muitos dos aspectos ligados à proliferação celular e metabolismo lipídeo nos hepatócitos.
Em nosso meio, estudando pacientes HCV positivos com esteatoepatite à biópsia, o autor encontrou uma freqüência de 38% para o genótipo 3 e tais pacientes apresentavam média de idade, GGT, IMC, colesterol total e triglicérides inferiores aos pacientes com outros genótipos. Ainda neste estudo, algum tipo de fator de risco para doença hepática gordurosa não alcoólica esteve presente entre 37,5% dos pacientes com o genótipo 3 e em 73% dos outros genótipos.
PECULIARIDADES CLÍNICAS
Síndrome metabólica
Síndrome metabólica (SM)
Caracterizada pela associação de obesidade, dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão arterial sistêmica, também tem sido relacionada à DHGNA. O principal mecanismo patogênico implicado nesta associação parece ser a resistência à insulina, a qual recentemente vem sendo descrita também em pacientes com HCV. Em nosso meio, a freqüência de pacientes com HCV e esteatoepatite à biópsia que apresentam critérios clínicos para o diagnóstico de síndrome metabólica encontra-se em um patamar intermediário (26,2%) entre as freqüências presentes em pacientes com DHGNA (75%) e aquelas encontradas em pacientes com HCV sem esteatoepatite (8,3%).
Radiologia
Ultra-sonografia constitui-se em um método com relativa especificidade para detectar esteatose hepática (aspecto hiperecogênico do fígado). Contudo, esta especificidade é baixa quando existe apenas pequena quantidade de gordura. Aumento da ecogenicidade do parênquima hepático e atenuação do feixe posterior são os principais achados de esteatose hepática ao ultra-som. A tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética não são mais específicas para esteatose que a ultra-sonografia, e nenhum destes métodos pode distinguir esteatose simples de esteatoepatite – até o momento não existem métodos de imagem que possam identificar a presença de esteatoepatite.
Progressão para cirrose
Tanto para o HCV quanto para a DHGNA, alguns indicadores de progressão da fibrose são comuns: idade, relação AST/ALT, obesidade e diabetes. Usando uma combinação da presença ou ausência destes critérios, o clínico pode determinar os pacientes com maior probabilidade de apresentar uma fibrose significativa. Além destes fatores, dados sugerem que a simples presença de esteatose no curso da infecção pelo HCV pode alterar a progressão para fibrose, existindo uma associação entre a intensidade da esteatose hepática e a probabilidade de progressão da fibrose.
ASPECTOS HISTOLÓGICOS
Esteatose
A esteatose pode estar presente em diversas doenças hepáticas. Ela constitui-se na lesão fundamental da DHGNA em seus diversos graus. A esteatose tem uma alta freqüência entre os pacientes com HCV em relação a outras formas de hepatite crônica (outros vírus e auto-imune) (52,0 x 16,0%). A esteatose macrovacuolar se sobrepõe nos casos de esteatoepatite primária. Enquanto os quadros secundários tendem a apresentar esteatose microvacuolar como principal componente, a esteatose macrovacuolar está predominantemente relacionada com o aumento da síntese hepática de ácidos graxos, seguida do aumento da esterificação destes ácidos formando triglicérides e diminuição de exportação hepática destes; já a esteatose microvacuolar está mais diretamente relacionada à inibição da ß-oxidação. Quanto à localização, nos pacientes com DHGNA a lesão é predominante na zona 3. Em pacientes com HCV parece haver um padrão peculiar, com predomínio de esteatose leve a moderada e distribuição difusa.
Inflamação
Na esteatoepatite, tipicamente é uma inflamação discreta e moderada, raramente intensa, onde o componente lobular predomina sobre o portal – o qual é mais importante na infecção pelo HCV. O infiltrado lobular caracteriza-se por um misto de células inflamatórias mononucleares e polimorfonucleares. A infiltração lobular neutrofílica constitui-se em componente característico da esteatoepatite.
Balonização
Esta freqüente alteração constitui-se em um sinal de sofrimento hepatocitário. Localizada preferencialmente na zona 3, ela resulta do acúmulo de líquido (edema) nas células hepáticas. Os hepatócitos aparecem tumefeitos, com perda da eosinofilia e um fino padrão granular citoplasmático.
Corpúsculos de Mallory
Geralmente visto em hepatócitos balonizados da zona 3, o hialino de Mallory é uma inclusão perinuclear, formado por agregado de polipeptídeos do citoesqueleto, pode ser identificado por métodos imunoistoquímicos, como anticorpos para citoqueratinas 7, 18 e 19 e para ubiquinina. O corpúsculo de Mallory é um achado freqüente nos casos de doença alcoólica, porém a sua freqüência em DHGNA apresenta grandes variações, segundo as séries da literatura. Chama atenção a baixa freqüência com que é reportado na população pediátrica.
Fibrose
O padrão de deposição da fibrose na esteatoepatite é bastante característico, ajudando a distinguir esta condição de outras doenças hepáticas. O aspecto típico inicial é de deposição de colágeno perissinusoidal na zona 3. O padrão de fibrose obliterativo da veia central é sugestivo de etiologia alcoólica, sendo pouco comum em outras formas de esteatoepatite. Um padrão de distribuição da fibrose semelhante ao encontrado na esteatoepatite não alcoólica, com deposição perissinusoidal, pode ser observado em 65,0% a 88,0% dos pacientes com HCV que cursam com esteatose – este padrão de fibrose correlaciona-se com o grau de esteatose.
ASPECTOS TERAPÊUTICOS
Atualmente, o tratamento da esteatose/esteatoepatite não alcoólica está baseado na retirada e/ou controle metabólico dos fatores associados. Deste modo, devem ser suspensas ou substituídas quaisquer medicações com risco potencial para esteatose/esteatoepatite. O controle de fatores metabólicos associados como obesidade, diabetes e dislipidemia deve ser realizado através de medidas dietéticas e, quando necessário, medidas farmacológicas.
Redução ponderal
A redução de peso pode controlar as alterações hepáticas em indivíduos obesos. Aceita-se que uma redução sustentada, atingindo cerca de 10,0% do peso corpóreo, pode produzir melhora dos parâmetros bioquímicos em pacientes obesos com esteatoepatite. Quanto à melhora histológica, os dados são ainda inconclusivos. Há evidências de que uma redução do peso pode levar a diminuição do grau de esteatose; contudo, os estudos mostram pouco efeito sobre a fibrose. A redução ponderal deve ser gradual, não superior a 1,5 kg/semana para adultos. A perda acelerada de peso produz efeitos reversos, levando a uma maior agressão hepática.
O uso de moderadores do apetite e/ou outros fármacos para redução ponderal ainda carece de comprovação para o seu uso. Tais medicações estão freqüentemente associadas a efeitos adversos e o seu benefício foi demonstrado apenas em modelos experimentais.
O emprego de cirurgias para o controle da obesidade mórbida pode constituir-se em uma alternativa. Todavia, tais procedimentos, eficazes em induzir redução ponderal, podem também levar a esteatose e esteatoepatite, caso haja perda muito acelerada de peso. Este risco é particularmente aumentado no bypass jejuno-ileal e menor com as técnicas mais recentes como a gastroplastia.
Fármacos
Ao considerarmos o uso de fármacos em pacientes com esteatoepatite, devemos ter em mente o potencial evolutivo da doença. Deste modo, pacientes com maior probabilidade de desenvolver fibrose devem ser considerados para o uso de tais medicações. A presença de diabetes e/ou obesidade, idade superior a 45 anos e uma relação AST/ALT > 1 indicam uma probabilidade maior de desenvolvimento de fibrose. A presença de uma destas características ou combinações delas pode ajudar ao clínico a definir a introdução de intervenções farmacológicas. Contudo, devemos ter em mente que os dados disponíveis provêm de estudos piloto, o que torna difícil uma conclusão segura a respeito do assunto.
Tratamento do HCV
A presença de obesidade e/ou esteatose pode reduzir as taxas de resposta ao tratamento antiviral, daí a importância do controle de fatores metabólicos antes do início da terapia antiviral. É interessante notar que a simples redução ponderal nos pacientes com HCV e esteatose pode diminuir os níveis de aminotransferases, melhorar a tolerância à glicose e reduzir a intensidade da esteatose à biópsia.
Com relação à eficácia do tratamento do HCV, estudos têm sugerido que, após o tratamento com interferon e ribavirina, em pacientes que apresentam resposta virológica sustentada, isto é, HCV-RNA negativo após seis meses do fim do tratamento, não existe alteração em relação à quantificação da esteatose nos pacientes com genótipo 1, todavia os pacientes com genótipo 3 que apresentam uma significante redução da esteatose na biópsia pós-tratamento. Esta redução da esteatose também não foi detectada nos pacientes com genótipo 3 que não obtiveram resposta sustentada após o tratamento. Estes dados reforçam o papel intrínseco do genótipo 3 na indução da esteatose.
CONCLUSÃO
Esteatose/esteatoepatite no curso da infecção crônica pelo HCV é um achado estrutural freqüente, sobretudo em pacientes com genótipo 3 – o que sugere mecanismos intrínsecos do genótipo 3. Nos pacientes com genótipos diferentes do genótipo 3, o desenvolvimento do quadro histológico de esteatose/esteatoepatite parece estar associado a uma sobreposição entre a infecção pelo HCV e fatores de risco associados ao desenvolvimento de DHGNA.
O padrão morfológico da esteatoepatite associada ao HCV é peculiar, com esteatose de leve a moderada intensidade e distribuição difusa. Tais pacientes apresentam com freqüência deposição de fibrose perissinusoidal e um quadro de cirrose constituída
REFERÊNCIAS
1. Adinolfi LE, Utili R et al. Serum HCV-RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C. Dig Sis Sci 2001;46:1677-1683.
2. Angulo P and Lindor KD. Treatment of nonalcoholic fatty liver: Present and emerging therapies. Semin Liv Dis 2001;21:81-88.
3. Brunt E. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and Pathology. Sem Liv Dis 2001;21:3-16.
4. Clouston AD, Jonsson JR et al. Steatosis and chronic hepatitis C: Analysis of fibrosis and stellate cell activation. J Hepatol 2002;34:314-320.
5. Fartoux L, Chazouillères O et al. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C. Hepatology 2005;41:82-87.
6. Hawang SJ, Luo JC et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis C virus infection: Prevalence and clinical correlation. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:190-195.
7. Hickman IJ, Clouston AD et al. Effect of weight reduction on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C. Gut 2002;51:89-94.
8. Kumar D, Farrell GC et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: Reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response. Hepatology 2002;36:1266-1272.
9. Lai MMC. Hepatitis C virus protein: Direct link to hepatic oxidative stress, steatosis, carcinogenesis and more. Gastroenterology 2002;122:568-571.
10. Mihm S, Fayazi A et al. Analysis of histopathological manifestations of chronic hepatitis C virus infection with respect to virus genotype. Hepatology 1997;25:735-739.
11. Monto A, Alonzo J et al. Steatosis in chronic hepatitis C: Relative contributions of obesity, diabetes mellitus and alcohol. Hepatology 2002;36:729-736.
12. Okuda M, Li K et al. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein. Gastroenterology 2002;122:366-375.
13. Ong JP, Younossi ZM et al. Chronic hepatitis C and superimposed nonalcoholic fatty liver disease. Liver 2001;21:266-271.
14. Pereira JE, Cotrim HP et al. Steatohepatitis related to chronic hepatitis C vírus: Clinical and histological profiles. In: Biennial Scientific Meeting of the International Association for the Study of the Liver, Março de 2004, Salvador Liver International 24 (suppl. 4): p56, 2004.
15. Petit J-M, Bour J-B et al. Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistence in chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;35:279-283.
16. Rubbia-Brandt L, Quadri R et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. J Hepatol 2000;33:106-115.
17. Tsutsumi T, Suzuki T et al. Interaction of hepatitis C virus core protein with retinoid X receptor modulates its transcriptional activity. Hepatology 2002;35:937-946.
18. Valenti L, Fracanzani AL et al. Tumor necrosis factor promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;122:274-280.
19. Westin J, Nordlinder H et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis virus genotype 3 infected patients. J Hepatol 2002;37:837-842.
