Oncologia

Dr. Carlos Frederico Pinto (à esq), Dr. Henrique Zanonni e Dr. Renato Moretti

O tratamento do câncer de ovário com quimioterapia intraperitoneal (QTIP) é uma das modalidades de tratamento mais raramente utilizadas em nosso meio e somam-se as evidências de sua eficácia, capaz de aumentar a sobrevida das pacientes em pelo menos 12 meses quando comparado com o tratamento sistêmico exclusivo para pacientes com doença residual mínima. Esses impressionantes resultados e a sua rara utilização foram alvo de recente comunicado publicado pelo Instituto Nacional do Câncer dos EUA (NCI, 12/2005), estimulando sua prática em consideração aos relevantes benefícios do tratamento. As poucas vezes que o NCI se manifestou dessa forma foram em situações cuja mudança de prática clínica era extremamente relevante: na quimioterapia adjuvante para câncer de mama com axila negativa, 1988; na quimioterapia adjuvante para câncer de cólon, 1989; na quimioterapia adjuvante para câncer de reto, 1991; no update de tamoxifeno adjuvante, 1995 e, o penúltimo, na radioquimioterapia para câncer de cólon, 1999. Esse tipo de comunicado é alvo de extensa revisão por painéis de especialistas, pelo FDA, pelo Instituto Nacional de Saúde (NHI), por grupos cooperativos e companhias públicas relevantes.

HISTÓRICO

A incidência de câncer de ovário aumenta com a idade e apresenta um pico a partir dos 70 anos; no Brasil, acomete aproximadamente 5 para cada 100.000 mulheres, conforme estimativas do Estado de São Paulo. Mais da metade das mulheres com câncer ovariano apresentam-se com doença avançada (FIGO III/IV) à época do diagnóstico e sucumbem à doença.

O tratamento atual recomendado inclui a cirurgia primária para diagnóstico, estagiamento, e citorredução, seguida por quimioterapia. Diferente de muitos outros tumores sólidos, a citorredução efetiva (“debulking”) traz um benefício de sobrevida no carcinoma ovariano. O objetivo da cirurgia primária é reduzir o volume tumoral do câncer de ovário para nenhum ou para doença residual mínima. A quimioterapia inicial recomendada é geralmente uma combinação de platina-taxano dada por infusão venosa a cada três semanas por seis ciclos. O uso intraperitoneal de quimioterapia em câncer de ovário foi primeiro proposto na década de 70, mais recentemente, além da cisplatina, o paclitaxel demonstrou também vantagem farmacocinética quando aplicado por via intraperitoneal.

BASE TEÓRICA DA QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL

A característica mais peculiar do câncer de ovário é sua disseminação preferencialmente peritoneal, sendo que boa parte de sua evolução natural ocorre exclusivamente dentro da cavidade e órgãos nela contidos. A idéia de aplicar o tratamento diretamente na cavidade é bastante tentadora, apesar de tecnicamente complexa.

Sabendo que o efeito citotóxico se dá pela exposição da célula tumoral a uma certa concentração do agente citotóxico, existe a real preocupação de que um tecido tumoral que não entre em contato com o agente infundido não se beneficiará do tratamento. No caso de perfusão em uma cavidade, os tumores com volume significativo não serão efetivamente atingidos, pois, apesar da elevada concentração da droga, a profundidade de penetração no tecido tumoral é limitada, sendo na sua maioria das vezes inferior a 2 mm de profundidade. É também relevante o fato de que a penetração por capilaridade só é possível em tratamentos por via intravascular, o que pode, na verdade, reduzir a concentração da droga em contato com o tumor, quando aplicado em cavidades. Essa discussão induz a conclusão de que os pacientes que mais benefício poderão extrair da terapia regional são aqueles com grupamentos tumorais pequenos o bastante para que grandes concentrações de droga possam atingir de maneira uniforme a maior quantidade possível de células tumorais.

A toxicidade local é também uma questão relevante e que deve ser avaliada com critério. Doses muito elevadas de agentes citotóxicos em cavidades podem levar a complicações locais como perfurações intestinais, pneumonites ou pleurites, mielites, etc. Concentrações excessivas em goteiras ou septações e distribuição desigual pela cavidade também são problemas possíveis, provocando não só maior toxicidade local, mas também menor eficácia na cavidade como um todo.

FARMACOCINÉTICA

A aplicação regional pode aumentar significativamente a concentração da droga através de dois mecanismos básicos:

1. pela redução da eliminação através da circulação sistêmica da droga; ou

2. usando drogas que não são elimináveis do compartimento após infusão, pois exigiriam metabolização ou remoção artificial.
Entretanto, o fato de uma droga possuir uma significativa vantagem farmacocinética, com concentrações 10 ou 200 vezes superiores em compartimentos, só é relevante se a droga for um agente eficaz contra a doença em questão. Uma concentração ou exposição maior não pode tornar uma droga ineficaz em eficaz. Os derivados da platina apresentam concentrações 10 a 20 vezes maiores quando aplicados na cavidade peritoneal; já o paclitaxel apresenta concentração superior a 1000 vezes, e ambos são ativas por via sistêmica.

Também está claro que não só o aumento da concentração aumenta a atividade de uma droga, o tempo de exposição da droga (e, portanto, a velocidade da eliminação – clearance) também é importante. Substâncias cuja atividade tem relação linear com a concentração (metotrexato, p. ex.) produzem uma maior mortandade celular quando administradas em alta concentração, por um tempo limitado. Drogas com maior potencial de letalidade relacionado ao tempo de exposição (fluorouracil, p. ex.) produzem resultados melhores em exposições prolongadas. Portanto, compreender se a eficácia do agente citotóxico está ligada ao pico de concentração ou ao tempo de exposição (AUC) é igualmente importante.

CONSIDERAÇÕES CIRÚRGICAS GERAIS

A paciente deve ser esclarecida e consentir com os procedimentos da citorredução ótima e da quimioterapia intraperitoneal e seus potenciais riscos e complicações.

Ressecções intestinais e a abertura da cavidade vaginal devem ser evitadas, realizando preferencialmente histerectomia supracervical (subtotal), sem se desviar do objetivo principal, a citorredução ótima. Caso sejam necessárias a abertura da cavidade vaginal ou intervenções intestinais, é importante que sejam realizadas suturas com fios de absorção tardia. O extravasamento de líquido peritoneal pode deve ser prevenido postergando a administração do quimioterápico até a completa cicatrização da ferida abdominal. Existem produtos – ainda sem grande experiência clínica – que podem ajudar a reduzir a formação de aderências e melhorar a distribuição das drogas pela cavidade peritoneal. A lavagem das luvas de silicone antes do ato cirúrgico é importante para diminuir os resíduos de sílica, que podem estimular a formação dessas aderências.

OS CATETERES

O dispositivo port deverá ser completamente implantado e conectado a um cateter de silicone com lúmen venoso único de grosso calibre (9.6 F), para que não dobre ou não obstrua. Os cateteres peritoneais com fenestrações e com “cuffs” de Dacron devem ser evitados (cateter peritoneal portocath ou cateter de Tenckhoff). Os “cuffs” de Dacron têm erodido dentro da cavidade peritoneal, sendo associados a obstruções intestinais, migração para reto ou vagina e perfurações. As fenestrações parecem estimular a formação de fibrose e promover aderências intestinais. Além disso, estes tipos de dispositivos não podem ser removidos facilmente sob anestesia local. Após o último ciclo de quimioterapia, o cateter deve ser retirado para prevenir futuras complicações.

O cateter deve ser implantado preferencialmente em um ato cirúrgico, mas pode também ser implantado posteriormente. A introdução do dispositivo acrescenta 15 a 20 minutos no tempo operatório, sem aumento de morbidades. A implantação tardia por via laparoscópica é uma alternativa viável.

O início da QTIP no pós-operatório precoce é factível, com uma teórica vantagem que é a administração das drogas antes da formação de aderências firmes, propiciando um melhor “banho” no tumor residual. Porém, muitos cirurgiões preferem aguardar a paciente restabelecer seu trânsito intestinal para que eventuais complicações pós-operatórias possam ser identificadas antes do início da quimioterapia.

A avaliação do momento da implantação do cateter leva em consideração algumas variáveis, como porte cirúrgico, ressecções intestinais (especialmente no cólon esquerdo), presença ou risco de infecção na cavidade, complicações intra-operatórias e incerteza quanto ao diagnóstico.

COMPLICAÇÕES ASSOCIADAS AOS CATETERES E QTIP

Nas publicações recentes, a principal causa de descontinuidade da QTIP foram problemas relacionados ao cateter. A ressecção do cólon esquerdo parcial ou total parece dificultar a introdução do cateter e administração do quimioterápico.

As complicações mais freqüentes que causaram a interrupção do tratamento foram:

- Relacionadas ao cateter: infecção, bloqueio, fratura e extravasamento de líquido pela vagina
- Não relacionadas ao cateter: outras infecções, complicações renais, metabólicas, náuseas, vômitos ou desidratação
- Possivelmente relacionadas ao cateter: dor abdominal, complicações intestinais e desistência da paciente

Recomendações cirúrgicas para a administração da quimioterapia intraperitoneal:
- Histerectomia subtotal abdominal.
- Uso de fios de absorção tardia ou inabsorvíveis.
- Preferencial introdução do cateter no mesmo ato cirúrgico.
- Cateter tipo “port” de acesso venoso calibroso de poliuretano.
- Cateteres com fenestrações e “cuffs” de Dacron devem ser evitados, por causarem maior incidência de aderências e erosões intestinais.
- Observar as contra-indicações: diagnóstico patológico incerto; contaminação bacteriana macroscópica da cavidade peritoneal; co-morbidades graves; complicações intra-operatórias graves; para introdução do cateter no mesmo ato de uma intervenção intestinal é contra-indicação relativa.
- Não existe a necessidade de drenar o volume infundido na cavidade abdominal.
- Orienta-se que a paciente mude de posição a cada 15 minutos de intervalo por duas horas para possibilitar a melhor distribuição intra-abdominal do volume infundido.
- Pacientes com ascite neoplásica ainda candidatas a QTIP devem drenar o líquido ascítico antes da infusão da droga.
- Pacientes com complicações graves relacionadas ao cateter, tais como peritonite, íleo prolongado, perfuração intestinal, obstrução ou perfuração intestinal, deverão retirar ambulatorialmente sob anestesia local o cateter intraperitoneal e trocar a via de administração do quimioterápico de intraperitoneal para intravenoso.
- Sintomas como dor ou vermelhidão ao redor do cateter, febre, calafrios, perda de líquido ou sangramento ao redor do cateter e dificuldade de respirar são sinais de complicações agudas durante a QTIP.

EVIDÊNCIAS RECENTES PARA A UTILIZAÇÃO DE QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL

Nos últimos dez anos, sete estudos randomizados avaliando a QTIP no tratamento de primeira linha de câncer ovariano foram publicados (tabela 1). Estes estudos compararam quimioterapia administrada via IV (terapia convencional) com aquela administrada via uma combinação IP e IV. Em todos os estudos, a quimioterapia foi dada após a cirurgia primária. Alguns desses estudos, entretanto, tiveram desenhos complexos avaliando múltiplos fatores em adição ao tratamento. Um oitavo estudo comparando terapia de consolidação IP contra nenhum outro tratamento a mais em mulheres sem evidência de doença após cirurgia primária e quimioterapia adjuvante foi relatado na tabela 2. A sobrevida média para o braço experimental e para o controle para os oito estudos são mostradas nas tabelas 3 e 4. A QTIP foi capaz de redução de 21,6% no risco de morte, em média (hazard ratio = 0,79; 95% intervalo de confiança 0,70-0,89, figura 1, resultados para seis dos oito estudos). Uma vez que a expectativa de sobrevida média para uma mulher com câncer ovariano otimamente ressecado com tratamento padrão é de aproximadamente quatro anos, essa redução na taxa de morte global deve ser traduzida por um aumento de 12 meses na sobrevida média global. No mais recente estudo (GOG 172, NEJM, 2006), cisplatina e paclitaxel foram utilizados IP no braço experimental. A melhora na sobrevida mediana global foi 15,9 meses em favor do braço de estudo. A magnitude da melhora na sobrevida mediana global associada com a administração de QTIP/IV é similar àquela observada com a introdução da cisplatina ou paclitaxel anos atrás.

CONSIDERAÇÕES PRÁTICAS IMPORTANTES

- As pacientes em estágio avançado que se beneficiaram da QTIP foram aquelas submetidas a uma citorredução cirúrgica ótima com nenhuma ou mínima doença residual (nenhum nódulo tumoral > 1 cm). Estudos de coorte retrospectivos e prospectivos sugerem que 25% a 75% das pacientes são candidatas à citorredução cirúrgica ótima.

- O número ideal de ciclos IP não está definido, assim como a droga ideal. Em sete dos oito estudos apenas a platina/carboplatina foram administradas IP. A toxicidade local limitou o número de ciclos realizados principalmente em pacientes tratadas com paclitaxel, com 42% de aderência aos seis ciclos propostos (GOG 172), contra 71% do GOG 114 e 58% do SWOG 8501, que usaram apenas platina IP. Pacientes que apresentem desconforto abdominal importante com platina poderão apresentar desconforto ainda maior com paclitaxel.

- A técnica ideal para introdução e manutenção do cateter, bem como o momento ideal para sua colocação, também não está clara. Cateteres peritoneais e com “cuffs” aumentam muito a taxa de complicações e devem ser evitados. Cateter tipo “port” sem fenestrações de grosso calibre (9.6F) é o ideal.

- Os pacientes devem receber tratamento profilático para vômitos e hidratação quando em uso de platina, pois os efeitos sistêmicos são equivalentes ao tratamento sistêmico. Markman e Walker sugerem que a dose de cisplatina intraperitoneal possa ser reduzida para 75 ou 80 mg/m2 (e não 100 mg/m2), com redução significativa de tolerabilidade sem prejuízo à eficácia da QTIP. No entanto, a substituição de cisplatina por carboplatina não pode ser considerada – ao menos por enquanto – como equivalente. Ainda assim, o uso de carboplatina é justificável e adequado para pacientes com toxicidade intolerável à cisplatina IP.

- Pacientes que experimentam toxicidade severa com QTIP são capazes de tolerar quimioterapia IV, em substituição à IP.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A combinação de quimioterapia IV + IP confere um significativo ganho na sobrevida em mulheres com câncer epitelial de ovário avançado e ressecado em condições ótimas (resíduo tumoral microscópico ou menor que 1 cm), quando comparada com a terapia venosa isolada. A efetiva erradicação da doença intra-abdominal é crítica para o sucesso do tratamento. O esquema ideal não está definido, a maioria dos estudos utilizou cisplatina na dose de 100 mg/m2 x 6 ciclos. A redução da dose para 75-80 mg/m2 é sugerida por alguns autores, mas a substituição por carboplatina não foi ainda estudada, sendo recomendável apenas para quem não pode tolerar a cisplatina. O uso de paclitaxel é mais complexo e tóxico, porém o resultado mais surpreendente foi obtido com seu uso. Na QTIP, a incidência de complicações é significativamente maior se comparada à terapia venosa, porém o ganho de pelo menos 12 meses na sobrevida mediana global (variação 0-16 meses) é justificável. A magnitude do benefício da quimioterapia intraperitoneal é comparável à inclusão da cisplatina ou de paclitaxel no tratamento de mulheres com câncer ovariano anos atrás.

Baseada nas recentes evidências, a terapia intraperitoneal com cisplatina associada ou não ao paclitaxel deve ser fortemente considerada como primeira opção de tratamento para pacientes com câncer epitelial de ovário avançado (FIGO III) com doença residual mínima ou ausente, em associação à quimioterapia intravenosa usual.

REFERÊNCIAS

1. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;335:1950-5.
2. Armstrong D, Bundy B, Wenzel L et al. Phase III randomized trial of intravenous cisplatin and paclitaxel versus an intensive regimen of intravenous paclitaxel, intraperitoneal cisplatin, and intraperitoneal paclitaxel in stage III ovarian cancer: a GOG study. N Engl J Med. 2006;354:34-43.
3. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2002;20:1248-59.
4. Caramori JCT, Lopes AA, Bártoli LD, Redondo AP, Kawano PR, Felippe MJDB, Barretti P. Sobrevida de 172 cateteres de Tenckhoff implantados cirurgicamente para diálise peritoneal crônica. J Bras Nefrol. 1997;19(1):11-15.
5. Casper ES, Kelsen DP, Alcock NW et al. IP cisplatin in patients with malignant ascites: Pharmacokinetic evaluation and comparison with the iv route. Cancer Treat Rep. 1983;67:235-238.
6. Dedrick R, Myers C, Bungay P et al. Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administration in the treatment of ovarian cancer. Cancer Treat Rep. 1978;62:1-11.
7. Elferink F, van der Vijgh WJF, Klein I et al: Pharmacokinetics of carboplatin after intraperitoneal administration. Cancer Chemother Pharmacol. 1988;21:57-60.
8. Gadducci A, Carnini F, Chiara S et al. Intraperitoneal versus intravenous cisplatin in combination with intravenous cyclophosphamide and epidoxorubicin in optimally cytoreduced advanced epithelial ovarian cancer: a randomized trial of the Gruppo Oncologica Nord-Ovest. Gynecol Oncol. 2000;76:157-62.
9. Kirmani S, Braly PS, McClay EF et al. A comparison of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy for the initial treatment of ovarian cancer. Gynecol Oncol. 1994;54:338-44.
10. Lopez JA, Krikorian JG, Reich SD et al. Clinical pharmacology of intraperitoneal cisplatin. Gynecol Oncol. 1985;20:1-9.
11. Markman M, Bundy BN, Alberts DS et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the GOG, SWOG, and ECOG. J Clin Oncol. 2001;19:1001-1007.
12. Markman M, Francis P, Rowinsky E, Hoskins W. Intraperitoneal paclitaxel: a possible role in the management of ovarian cancer? Semin Oncol. 1995;22:84-7.
13. Markman M. Intraperitoneal antineoplastic agents for tumors principally confined to the peritoneal cavity. Cancer Treat Reviews. 1986;13:219-43.
14. McClay EF, Howell SB. A review: intraperitoneal cisplatin in the management of patients with ovarian cancer. Gynecol Oncol. 1999;36:1-6.
15. Piccart MJ, Floquet A, Scarfone G et al. Intraperitoneal cisplatin versus no further treatment: 8-year results of EORTC 55875, a randomized phase III study in ovarian cancer patients with a pathologically complete remission after platinum-based intravenous chemotherapy. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(Suppl 12):196-203.
16. Polyzos A, Tasvaris N, Kosmas C et al. A comparative study of intraperitoneal carboplatin versus intravenous carboplatin with intravenous cyclophosphamide in both arms as initial chemotherapy for stage III ovarian cancer. Oncology. 1999;56:291-6.
17. Walker JL, Armstrong DA, Huang DQ et al. Intraperitoneal catheter outcomes in a phase III trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy in optimal stage III ovarian or primary peritoneal cancer. A GOG study. Gynecol Oncol. 2006;100:27-32.
18. Yen M-S, Juang C-M, Lai C-R et al. Intraperitoneal cisplatin-based chemotherapy vs. intravenous cisplatin-based chemotherapy for stage III optimally cytoreduced epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Obstet. 2001;72:55-60.