RESUMO
A neutropenia febril (NF) é uma das principais complicações do paciente oncológico em vigência de tratamento quimioterápico. Entre janeiro de 2000 a dezembro de 2003, analisamos retrospectivamente 830 episódios de NF ocorridos nos pacientes pediátricos menores de 18 anos admitidos no Departamento de Pediatria do Hospital do Câncer de São Paulo, Brasil. A mortalidade atribuída à infecção ocorreu em 4% do grupo estudado, demonstrando que o suporte antiinfeccioso é extremamente eficaz em hospitais especializados no suporte deste tipo de paciente.
Palavras-chave: Neutropenia febril, Infecção/Complicações, Criança, Câncer/Quimioterapia.
ABSTRACT
The febrile neutropenia (FN) is one of the most complications in an oncologic patient during the chemotherapy treatment. Among January 2000 to December 2003, we retrospectively analised 830 FN episodes in pediatric patients under 18 years old admitted in the Pediatric Department of Hospital do Cancer in São Paulo, Brazil. The mortality for infection happened in 4% of the patients, showing that the infection support is efficient in specialized hospitals in this kind of patients.
Key words: Febrile neutropenia, Infection/Complication, Childhood, Cancer/Chemotherapy.
INTRODUÇÃO
As taxas de sobrevida em crianças com câncer aumentaram progressivamente nas últimas décadas, excedendo 75% de cura graças à intensificação do tratamento antineoplásico, e um maior conhecimento sobre cada neoplasia individualmente.(1,2) Porém, a maior agressividade no tratamento determina um maior risco infeccioso para este tipo de paciente.(3) A granulocitopenia é descrita como o principal fator de risco para infecção; sua severidade e sua duração interferem diretamente com a evolução do episódio de NF. A febre, freqüentemente, é o primeiro e o único sintoma da presença de infecção e, portanto, deve ser considerada uma emergência médica no paciente em vigência de quimioterapia.(4)
Nosso objetivo foi descrever as características de uma população pediátrica em vigência de tratamento antineoplásico em uma única Instituição num determinado período de tempo que desenvolveram ao menos um episódio de NF. A baixa taxa de mortalidade apresentada só foi possível por estarmos em um centro de tratamento de alta complexidade, com um suporte antiinfeccioso direcionado a este tipo de paciente.
PACIENTES E MÉTODOS
Este é um estudo de coorte com dados coletados de forma retrospectiva, realizado em uma única instituição no período entre janeiro de 2000 a dezembro de 2003. Foram incluídos todos os pacientes pediátricos menores de 18 anos em vigência de um episódio de NF admitidos no Departamento de Pediatria do Hospital do Câncer de São Paulo. Excluímos todos os pacientes submetidos a transplante autólogo/alogênico de medula óssea.
Definições
Neutropenia foi definida como uma contagem de granulócitos segmentados e bastonetes menor que 500 células/mm3 ou menor ou igual a 1.000 células/mm3 com tendência à queda dentro de um período de 72 horas. Febre foi definida como ao menos uma medida da temperatura axilar maior que 38°C durante um período de até uma hora ou ao menos dois picos de 37,8°C em 24 horas em intervalo de até 30 dias do último ciclo de quimioterapia.(5)
Pacientes portadores de neoplasias hematológicas foram considerados aqueles com leucemia linfóide aguda (LLA), leucemia mielóide aguda (LMA), mielodisplasias, linfoma não-Hodgkin (LNH) e doença de Hodgkin (DH). Pacientes portadores de tumores ósseos, tumores cerebrais, tumor de Wilms, neuroblastoma, tumores hepáticos, entre outros, foram considerados pacientes com tumores não-hematológicos.
Superinfecção foi considerada o encontro de ao menos dois agentes infecciosos em culturas distintas colhidas a partir de sangue de veia periférica, de sangue de cateter venoso central ou urina.
Escolha de antibioticoterapia e local de tratamento
O tratamento recomendado pela Comissão de Infecção Hospitalar e pelo Departamento de Pediatria do Hospital do Câncer de São Paulo consiste na utilização de ceftriaxona como monoterapia empírica em todos os episódios de NF. A ceftriaxona deve ser associada a uma segunda droga, na presença de um foco infeccioso sugestivo de infecção por agentes Gram-positivos ou fungos.
Todos os pacientes com neoplasias hematológicas foram internados para o tratamento. Os pacientes com tumores sólidos foram manejados ambulatorialmente com ceftriaxona endovenosa desde que não apresentassem nenhuma co-morbidade ao momento da admissão hospitalar. Após 72 horas de persistência da febre em vigência de neutropenia, foi adicionada vancomicina. Da mesma forma, no 7º dia de tratamento empírico, foi associada anfotericina. As substituições ou adições de drogas antimicrobianas foram direcionadas quando focos clínicos ou microbiológicos foram identificados, ou ainda baseados na condição clínica do paciente.
Metodologia
Os dados foram coletados a partir de uma ficha clínica, com preenchimento manual, armazenados em banco de dados do programa estatístico SPSS 12.0 for Windows. As variáveis foram descritas em porcentagens, médias e medianas.
RESULTADOS
Revisamos 830 episódios consecutivos de NF que ocorreram durante o período de janeiro de 2000 a dezembro de 2003. Pacientes do sexo masculino e da raça branca foram prevalentes em 478 (57,5%) e 655 episódios de NF (79,0%), respectivamente. A idade média do grupo foi 7,2 e a mediana de 5,3 anos, com uma variação de oito meses a 18 anos. Neutropenia prolongada maior que dez dias de duração ocorreu em 48% dos episódios. Pacientes portadores de LLA foram os mais incidentes em 257 episódios (31,0%). Portadores de LMA e mielodisplasias agrupados constaram de 128 episódios (15,5%), seguidos por portadores de LNH em 90 episódios (11,0%), osteossarcoma em 82 episódios (10,0%), sarcomas em geral em 67 episódios (8,0%), tumores da família Ewing em 63 episódios (7,5%), neuroblastoma em 32 episódios (4,0%), tumores do Sistema Nervoso Central em 22 episódios (3,0%), tumor de Wilms em 21 episódios (2,5%), DH em 12 episódios (1,5%) e outros tumores em 51 episódios (6,0%). A ocorrência de um episódio de NF ocorreu durante a fase da indução do tratamento em 48% das leucemias agudas. Pacientes em 583 episódios de NF (70,0%) estavam em remissão clínica e laboratorial da doença.
Os episódios de NF foram classificados ao seu término como episódios com febre de origem indeterminada (36,0%) ou episódios com foco infeccioso identificado (64,0%), dentre estes, foco clínico isolado (37,0%), foco microbiológico (11,0%) ou foco misto,ou seja, ao menos um foco clínico e um agente infeccioso identificado em cultura de sangue ou de urina (16,0%). Os seguintes focos clínicos foram identificados em ordem decrescente: mucosite que necessitou de tratamento antimicrobiano (24,5%), infecções do trato gastrointestinal (22,0%), infecções em tegumento (16,0%), pneumonia (15,5%), infecções urinárias (11,0%), infecção de vias aéreas superiores (10,0%) e outros focos (9,0%).
A identificação de microrganismos em cultura ocorreu em 90 uroculturas, 95 hemoculturas coletadas a partir de sangue de veia periférica e 88 hemoculturas provenientes de sangue coletado do cateter venoso central. Os agentes Gram-negativos corresponderam a 50,0% dos agentes identificados. Dentre eles, em ordem decrescente: Pseudomonas aeruginosa (41 casos), Escherichia coli (31 casos), Klebsiella pneumoniae (29 casos), Enterobacterias (20 casos), Acinectobacter (oito casos) e outros (seis casos). Os agentes Gram-positivos foram identificados em 42,0% das culturas. Dentre eles, encontramos Staphylococcus aureus (47 casos), Staphylococcus coagulase-negativo (35 casos), Streptococcus sp (17 casos), Streptococcus viridans (dois casos), Enterococcus faecalis (seis casos) e outros agentes Gram-positivos (nove casos). Os fungos constaram de 8,0% de todos os agentes identificados; Candida albicans (11 casos) e Candida não-albicans (11 casos; dentre elas: Candida parapsilosis em seis casos, Candida glabrata em dois casos, Candida krusei em dois casos e Candida lusitanea em um caso). Estes 273 agentes foram identificados em 22 episódios de NF, correspondendo a 26% da população pediátrica. Superinfecção ocorreu em um total de 53 episódios de NF.
Quinhentos e trinta e dois pacientes (64,0%) tinham algum cateter venoso central durante o episódio infeccioso. Crianças em 211 episódios de NF foram manejadas na UTI (25,5%). Suporte inotrópico positivo foi necessário em 117 episódios (14,0%) e em 104 episódios de NF (12,5%) houve necessidade de administração de oxigenoterapia. Os pacientes desenvolveram sepse em 97 episódios (12,0%) e choque séptico em 77 episódios (9,0%).
Em 687 episódios (62,0%), a ceftriaxona foi utilizada como monoterapia empírica e em 108 episódios (13,0%) associada a outra droga. Outras drogas foram utilizadas nos demais episódios infecciosos (25,0%). Vancomicina e anfotericina foram adicionadas em 48% e 25% dos episódios de NF, respectivamente. A ampliação das drogas contra os agentes Gram-negativos ocorreu em 35,0% dos episódios e em 7,0% dos casos houve a necessidade da introdução de aciclovir endovenoso por suspeita de infecção viral (mucosite por herpes, esofagite herpética, varicela, herpes-zóster ou infecção por citomegalovírus).
Em 687 episódios de NF (82,5%), a infecção se resolveu completamente com o tratamento antimicrobiano. A recrudescência da febre em período inferior a 15 dias da suspensão do antimicrobiano ocorreu em 110 episódios de NF (13,5%). Em 33 episódios (4,0%), os pacientes evoluíram para o óbito conseqüente ao quadro infeccioso. Dentre os óbitos por infecção, sete ocorreram em pacientes portadores de LLA, dez em portadores de LMA, quatro em portadores de LNH, um em DH, cinco em pacientes com osteossarcoma, quatro em pacientes com tumores da família Ewing e dois em portadores de sarcomas.
DISCUSSÃO
O processo infeccioso é uma das maiores causas de morbidade e mortalidade na criança com câncer. A doença por si só predispõe a infecções graves. Além disso, a agressividade do tratamento quimioterápico determina períodos de neutropenia, que tornam o paciente vulnerável a infecções.(6) As crianças tratadas com quimioterapia freqüentemente desenvolvem episódios de NF. Devido ao grande potencial de progressão rápida para sepse, a administração de antibióticos de amplo espectro, de modo empírico, é essencial. Inúmeros esquemas são recomendados, e deve-se levar em conta os padrões de sensibilidade dos microrganismos de cada instituição para determinar o melhor esquema a ser utilizado.(7)
Para conhecer melhor a população pediátrica de nossa instituição e suas características, analisamos retrospectivamente 830 episódios consecutivos de NF que ocorreram durante o período de janeiro de 2000 a dezembro de 2003. Todo o tratamento, desde o diagnóstico até o período de seguimento foi feito no Hospital do Câncer de São Paulo, por uma equipe multidisciplinar especializada em oncologia pediátrica. Esta experiência se traduz por taxas de mortalidade comparáveis às da literatura. A falência do tratamento do episódio de NF por óbito conseqüente ao processo infeccioso ocorreu somente em 4% de todos os episódios, uma incidência similar à de outros estudos, onde a taxa de óbitos por causa infecciosa em crianças em vigência de NF foi descrita em 1%, 2,3%, 5% ou 10% dos casos, respectivamente.(8-11) Porém, algumas patologias e seus respectivos protocolos de tratamento podem exceder esta incidência, por exemplo, terapias mais recentes propostas para a indução do tratamento das leucemias mielóides agudas estão associadas a uma alta mortalidade infecciosa, que ocorre entre 9% e 10% dos pacientes tratados com quimioterapia.(11,12) A baixa taxa de óbitos encontrada em nossos pacientes é resultado deste aprimoramento da equipe pediátrica, da construção e do treinamento de médicos da UTI pediátrica, do maior suporte infeccioso e de uma melhoria do laboratório, e da melhor vigilância epidemiológica da instituição.
Em nossa casuística, a maioria dos pacientes era portador de algum tipo de neoplasia hematológica (59,0%) e as mesmas estavam em fase de tratamento quimioterápico de indução no momento da admissão do paciente em NF em metade dos casos. Segundo Santolaya et al., um episódio de NF em paciente com leucemia aguda em atividade/indução deve ser considerado um importante fator de risco infeccioso.(14) A sepse e o choque séptico continuam sendo causas importantes de óbito no paciente com câncer. Nove por cento dos nossos pacientes desenvolveram choque séptico e a incidência de septicemia em nosso serviço é comparável ao estudo de Tamura, que descreveu 12,2% de sepse nos episódios de granulocitopenia.(15)
Pacientes em 211 episódios de NF necessitaram de cuidados intensivos (25,5%) em algum momento do tratamento. Em um estudo de West et al., somente 11,9% dos pacientes pediátricos granulocitopênicos febris necessitaram ser monitorados na Unidade de Terapia Intensiva em algum momento do episódio infeccioso.(16) Crianças admitidas por insuficiência respiratória em vigência de tratamento quimioterápico apresentam uma mortalidade mais elevada que crianças admitidas por outras causas.(17) Utilizamos ventilação com pressão positiva em todos os casos em que a criança precisou de oxigenoterapia e pôde ficar confortável com esta modalidade de ventilação. Nossa experiência tem mostrado que em certos casos é possível evitar a ventilação mecânica invasiva com este procedimento.(18) Há uma grande preocupação em evitar que este tipo de paciente seja colocado no aparelho de ventilação mecânica, justamente porque a extubação costuma ser dificultada por vários fatores. Um dos fatores mais importantes para a recuperação do paciente e para a possibilidade de extubação parece ser a normalização da contagem dos glóbulos brancos, como confirma um estudo europeu multicêntrico que avaliou pacientes adultos portadores de neoplasia em ventilação mecânica. Neste estudo, a recuperação da contagem global de leucócitos foi um fator preditivo para a extubação e alta da UTI.(19) Por outro lado, a presença de leucopenia ou a reação leucemóide exagerada foram associadas com uma maior taxa de mortalidade dos pacientes em cuidados intensivos.(20)
Os episódios de NF, ao seu término foram classificados como febre de origem indeterminada (36,0%), episódios com foco clínico identificado (37,0%), e episódios com infecção microbiológica identificada (11,0%). A incidência de febre de origem indeterminada varia de uma instituição para outra, por exemplo, taxas de 19,0%, 28,0%, 56,4% e 58,8% já foram descritas na literatura.(8,12,15,22) O achado de um foco infeccioso na população em vigência de NF também varia de uma análise para outra e é citado em 18,5% a 36,0% de todos os episódios de NF.(22,21)
A presença de bactérias ou fungos no sangue ou na urina implica modificações da duração e da terapêutica antimicrobiana. Em nossa casuística, em 26% dos episódios de NF foram identificados agentes infecciosos em cultura de sangue ou de urina. Em outras instituições, a possibilidade do encontro de bactérias no sangue de pacientes em vigência de terapia imunossupressora foi de 6,0%, 7,6%, 17,0%, 10,0 a 30,0%, 27,0% e 30,0%,(21,23-27) e de 18,0% e 32,1% em um grupo de crianças portadoras de leucoses agudas.(28,29) Houve um discreto predomínio do achado de agentes Gram-negativos e estes agentes foram a principal causa infecciosa associada ao óbito nos granulocitopênicos entre as décadas de 1960 a 1970. Atualmente, a mortalidade por estes agentes parece estar em declínio.(30,31)
Os principais agentes Gram-negativos identificados em nosso estudo foram a Pseudomonas aeruginosa, a Escherichia coli e a Klebsiella pneumoniae. Estes mesmos agentes Gram-negativos foram descritos por Hughes et al., como causa proeminente de infecção ainda em muitos centros oncológicos.(5)
Os principais agentes Gram-positivos identificados em nosso estudo foram o Staphylococcus aureus, o Staphylococcus coagulase-negativo e as espécies de Streptococcus. Todos estes agentes foram 100% sensíveis ao uso de vancomicina. Os Staphylococcus aureus resistentes a vancomicina foram descritos pela primeira vez em 1997 e felizmente ainda não foram identificados em nosso serviço. A literatura mundial relata claramente que está aumentando a incidência de bacteremias por agentes Gram-positivos em todo o mundo.(30,32,9)
Os agentes fúngicos corresponderam a 8,0% de todos os agentes encontrados em culturas. As Candidas albicans e Candidas não-albicans foram igualmente identificadas. Em outros estudos, o isolamento de fungos a partir de amostras de sangue coletadas em pacientes oncológicos foi de 3,0%, 9,2% e 10,0% das culturas coletadas, respectivamente. Seu encontro também foi associado a uma maior mortalidade do paciente.(27,33,34) Alguns autores observaram um aumento da incidência de infecção fúngica na última década, assim como uma maior mortalidade, relacionada principalmente a Candida albicans e a Candida parapsilosis.(35,36)
É muito comum a utilização inicial de monoterapia ou de uma terapia combinada direcionada contra os agentes Gram-negativos. A cobertura contra agentes Gram-positivos não é necessária ao diagnóstico do episódio de NF, exceto nos casos com suspeita de infecção por estes agentes.(37) O tratamento dos agentes Gram-positivos é feito através da introdução de vancomicina, que costuma ser adicionada ao esquema antimicrobiano após o terceiro dia do uso de antibiótico, se há persistência da neutropenia e da febre. Este procedimento é seguro, mesmo na vigência de alguma infecção por agentes Gram-positivos, pois a mortalidade por este tipo de agente é baixa, com cifras ao redor de 8%.(38) Vancomicina foi adicionada a 48% dos episódios infecciosos em nosso estudo. A taxa de introdução da vancomicina em outras séries costuma ser inferior à nossa, ocorrendo em 26,0%, 28,0% e 31,0% dos episódios infecciosos.(39-41) A segunda mudança mais freqüente do esquema antimicrobiano inicial foi a adição de anfotericina empírica, após sete dias de febre na vigência de neutropenia. A sua introdução entre o quinto ao sétimo dia do episódio infeccioso, na persistência de febre, é mandatória, porque o risco de infecção fúngica aumenta gradualmente quanto mais profunda a neutropenia e quanto mais duradouro o período de internação.(42,43)
O paciente imunossuprimido pela administração de quimioterapia está exposto a uma variedade de infecções e apresenta um risco potencial de complicações e óbito. Este tipo de paciente se beneficia de um tratamento de suporte especializado e adequado ao seu grande risco infeccioso. Este artigo tem como objetivo descrever a baixa taxa de mortalidade por infecção detectada entre pacientes pediátricos em vigência de tratamento antineoplásico em uma única instituição.
CONCLUSÃO
A criança imunossuprimida em vigência de tratamento quimioterápico está sujeita a vários tipos de infecções. Apesar da gravidade dos episódios de NF e o risco elevado de desenvolver sepse ou choque séptico, a mortalidade em nosso serviço, especializado neste tipo de paciente, é baixa. O suporte antimicrobiano, o treinamento da equipe e uma UTI especializada são fatores determinantes para este êxito.
REFERÊNCIAS
1. Gatta G, Capocaccia R, Coleman MP, Ries LA, Berrino F. Childhood cancer survival in Europe and the United States. Cancer 2002;95(8):1767-72.
2. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL. Eds. SEER Cancer Statistics Review, 1973-1999. Bethesda, MD, National Cancer Institute [http://seer.cancer.gov/csr/1973_1999/],2002.
3. Reilly A. Infections in children with cancer – old approaches and new. Eur J Cancer 2003;39:652-3.
4. Link H, Bohme A, Cornely OA, Hoffken K, Kellner O, Kern WV et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients. Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol. 2003;82(Suppl 2):S105-17.
5. Hughes WT, Armstrong D, Boley GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730-46.
6. Alexander SW, Walsh T, Freifeld AG, Pizzo P. Infectious complications in pediatric cancer patients. in: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins; 2001. p. 1237-2002.
7. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. New Engl J Med 1993;328(8):1323-31.
8. Hann I, Viscoli C, Paesman M, Gaya H, Glauser M. A comparision of outcome from febrile neutropenic episodes in children compared with adults: results from EORTC studies. Br J Haematol 1997;99:580-8.
9. Wehl G, Allerberger A, Heitger A, Meister B, Maurer K, Fink FM. Trends in Infection Morbidity in a Pediatric Oncology Ward, 1986-1995. Med Ped Oncol 1999;32:336-43. 2001;97:56-62.
10. Santolaya ME, Alvarez AM, Avilés CL, Becker A, Cofre J, Cusmille MA et al. Early hospital discharge followed by out-patient management versus continued hospitalization of children with cancer, fever and neutropenia at low risk for invasive bacterial infection. J Clin Oncol 2004;22(18):3784-9.
11. Klastersky J. Relação custo-benefício de várias estratégias profiláticas e terapêuticas. Infectious diseases in clinical practice. Suplemento especial, Simpósio sobre neutropenia febril 2000a abril, pp2-5.
12. Riley LC, Hann IM, Wheatley K, Stevens RF. Treatment-related deaths during induction and first remission of acute myeloid leukaemia in children treated on the Tenth Medical Center Council Acute Myeloid Leukaemia Trial (MRC AML 10). Br J Haematol 1999;106:436-44.
13. Woods WG, Neudorf S, Gold S, Sanders J, Bucley JD, Barnard DR et al. A Comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation and aggressive chemotherapy in children with AML in remission: a report from the Children´s Cancer Group. Blood 2001;97:56-62.
14. Santolaya ME, Alvarez AM. Aviles CL, Becker A, Cofre J, Enriquez N et al. Prospective evaluation of a model of prediction of invasive bacterial infection risk among children with cancer, fever and neutropenia. Major article. Clin Infect Dis. 2002;35(6):678-84.
15. Tamura K. Tratamento da neutropenia febril no Japão. Infectious Diseases in Clinical Practice, Suplemento especial, abril 2000, p. 6-8.
16. West DC, Marcin JP, Mawis R, Nagle A, Dimand R. Children with cancer, fever, and treatment induced neutropenia: risk factors associated with illness requiring the administration of critical care therapies. Pediatr Emerg Care. 2004;20(2):79-84.
17. Ben Abraham R, Toren A, Ono N, Weinbroum AA, Vardi A, Barzilay Z et al. Predictors of outcome in the pediatric intensive care units of children with malignancies. J Ped Hematol/Oncol. 2002;24(1):23-7.
18. Pancera C, Costa MCL, Hayashi M, Lamelas R, De Camargo B. Sepse grave e choque séptico em crianças com câncer – Fatores preditores de óbito. Rev Assoc Med Bras. 2004;50(4):439-43.
19. Vallot F, Paesmans M, Berghmans T, Sculier JP. Leucopenia is an independent predictor in cancer patients requiring invasive mechanical ventilation: a prognostic factor analysis in a series of 168 patients. Support Care Cancer. 2003;11:236-41.
20. Waheed U, Williams P, Brett S, Baldock G, Soni N. White cell count and intensive care unit otcome. Anaesthesia. 2003;58(2):180-2.
21. Dubey AP, Singhal D, Prakash SK. Febrile episodes in childhood malignancies. Indian Pediatr. 2002;39:92-7.
22. Cornely OA, Bethe U, Seifert H, Breuer K, Schutt-Gerowitt H, Salzberger B et al. A randomized monocentric trial in febrile neutropenic patients: ceftriaxone and gentamicin x cefepime and gentamicin. Ann Hematol. 2002;81(1):37-43.
23. Craig AM, Buchanan GR. Early hospital discharge of children with cancer treated for fever and neutropenia: identification and management of the low risk patient. J Clin Oncol. 1990;8(12):1998-2004.
24. Madsen K, Rosenman M, Hui Siu, Breitfeld PP. Value of electronic data for model validation and refinement: bacteremia risk in children with fever and neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol. 2002;24(4):256-62.
25. Ammann R, Hirt A, Luthy AR, Aebi C. Identification of children presenting with fever in chemotherapy induced neutropenia at low risk for severe bacterial infection. Med Ped Oncol. 2003;41:436-43.
26. Klastersky J. Relação custo-benefício de várias estratégias profiláticas e terapêuticas. Infectious diseases in clinical practice. Suplemento especial, Simpósio sobre neutropenia febril 2000; p. 2-5.
27. Shaw PJ. Suspected infection in children with cancer. J Antimicrobial Chemother. 2002;49(1):63-7.
28. Abbas AH, Felimban SK, Cittana BA, Yousef AA, Fayea NY, Khattab TM et al. Once daily ceftriaxone and amikacin for outpatient treatment of neutropenic fever in children with acute lymphoblastic leukaemia. Haema 2003;6(4):501-6.
29. Lehrnbecher T, Varwig D, Kaiser J, Reinhardt D, Klingebiel T, Creutzing U. Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of the prospective multi-institutional clinical trial AML-BFM 93. Leukemia. 2004;18(1):72-7.
30. Freifeld A, Pizzo PA. The outpatient management of febrile neutropenic in cancer patients. Oncology 1996;10(4):599-616.
31. El-Mahallawy HA, Attia I, Ali-El-Din NH, Salem AE, Abo-El-Naga S. A prospective study on fungal infection in children with cancer. J Med Microbiol. 2002;51:601-5.
32. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003;348(16):1546-54.
33. Van de Wetering, Poole J, Friedland I, Caron HN. Bacteraemia in a paediatric oncology unit in south africa. Med Pediatr Oncol. 2001;37:525-31.
34. Lucero Y, Brucker R, Alvarez AM, Becker A, Cofre J, Enriquez N et al. Invasive fungal infections in children with cancer, neutropenia and fever, in Chile. Rev Med Chil. 2002;130(10):1139-46.
35. Shenep JL, Flynn PM. Pulmonary fungal infections in immunocompromised children. Curr Opin Pediatr. 1997;9:213-8.
36. Klastersky J. Empirical antifungal therapy. Int J Antimicrob Agents 2004;23(2): 105-12.
37. Viscoli C, Castagnola E, Caniggia M, DeSio L, Garaventa A, Giacchino M et al. Italian guidelines for the management of infectious complications in pediatric oncology: empirical antimicrobial therapy of febrile neutropenia. Oncology 1998;55:489-500.
38. Celkan T, Ozkan A, Apak H, Diren S, Can G, Yuksel L, Yildiz I. Bacteremia in childhood cancer. J Trop Paediatr 2002;48: 373-6.
39. De Pauw BE, Deresinki SC, Feld R, Lane-Allman EF, Donnelly JP. Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer. A multicenter randomized trial. Ann Intern Med. 1994;120(10):834-44.
40. Cometta A, Calandra T, Gaya H, Zinner SH, de Bock R, Del Favero A et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(5):1108-15.
41. Wiston DJ, Lazarus HM, Beveridge RA, Hathorn JW, Gucalp R, Ramphal R et al. Randomized, double-blind, multicenter trial comparing cliprofloxacin with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. Clin Infect Dis. 2001;32(3):381-90.
42. Marr KA. Empirical antifungal therapy – New options, new tradeoffs. N Engl J Med. 2002;346(4):278-80.
43. Bennett JE, Powers J, Walsh T, Viscoli C, de Pauw B, Dismukes W et al. Forum report: issues in clinical trials of empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis. 2003;36(3):S117-22.
