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CONSIDERAÇÕES SOBRE ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS

O desenvolvimento de um novo medicamento inicia-se com a identificação de uma nova molécula, potencialmente ativa no tratamento de determinada doença ou sintoma. O processo de desenvolvimento do novo medicamento passa por experimentação animal, denominada como fase pré-clínica. Nesta fase, quando utilizados animais vivos, são preferidos aqueles menos desenvolvidos na escala filogenética. Modelos animais são utilizados para estudar mecanismo de ação, a segurança (eventos adversos) e a eficácia da nova molécula. Quando aprovada nessas fases, têm início os estudos em seres humanos, denominados como ensaios clínicos, ou estudos clínicos. Esses estudos clínicos são divididos em quatro fases diferentes e consecutivas (quadro 1). O novo medicamento para ser aprovado para uso clinico e comercializado deve ser aprovado nas fases I, II e III, consecutivamente. Os estudos de fase IV são realizados após o lançamento do medicamento no mercado farmacêutico.

Este processo de desenvolvimento leva, em média, dez anos, com custo médio de 300 milhões de dólares por medicamento que chega a uso clinico. De cada 10.000 moléculas candidatas identificadas, apenas uma passa por todas as fases e é aprovada para uso clínico.

PESQUISA CLÍNICA

Como o termo “pesquisa clínica” é muito abrangente, de maneira sintética pode ser definido como um estudo sistematizado que envolve seres humanos com objetivo específico predefinido visando aumentar o conhecimento sobre um assunto e alcançar resultados que serão úteis para a sociedade. Na pesquisa clínica é criado um protocolo que define as ações a serem tomadas (metodologia) na avaliação e no acompanhamento de seres humanos (população) para que seja possível comparar diferentes grupos e responder à pergunta principal do estudo (objetivo), visando ao entendimento de um comportamento, uma doença ou seu tratamento. Estes objetivos podem ser alcançados através de tipos de estudos diferentes.

Os estudos epidemiológicos dividem-se em observacionais e experimentais (quadro 2). Nos estudos observacionais (coorte, caso controle e inquérito epidemiológico/estudo transversal), o pesquisador não interfere na exposição do paciente a fatores de risco ou tratamentos, apenas observa a presença desses fatores e a ocorrência ou não do desfecho esperado. Essa observação pode ser retrospectiva (caso controle), prospectiva (coorte) ou momentânea (inquérito epidemiológico).

Nos estudos experimentais (ensaio clínico), o pesquisador interfere no processo, pois ele controla a exposição ou não do paciente a determinado procedimento ou tratamento. Apesar do nível de evidência científica ser maior nos ensaios clínicos randomizados, ele não é adequado em todas as situações. Por exemplo, no caso de exposição a agentes tóxicos ambientais como solventes orgânicos, não é ético expor deliberadamente uma pessoa a uma substância potencialmente tóxica, para avaliar seus efeitos deletérios em médio e longo prazo. Essa avaliação é mais adequada através de uma coorte ou estudo caso controle. Estudos caso controle também podem ser mais adequados no estudo de doenças de baixa prevalência ou incidência.

A definição do modelo de estudo a ser aplicado é baseada no melhor benefício ou situação clínica em avaliação. Nos ensaios clínicos com novos tratamentos ou procedimentos terapêuticos, são considerados alguns conceitos metodológicos. Em primeiro lugar, o estudo deve ser randomizado, ou aleatório, onde todos os participantes têm a mesma chance de entrar em qualquer um dos grupos do estudo. Em segundo, o estudo é controlado, onde um dos grupos faz uso de uma substância inerte (placebo) ou do melhor tratamento disponível naquela situação. A indicação e aprovação do uso de placebo dependem da análise criteriosa que não coloque em risco a saúde ou as atividades do voluntário. E, por último, o estudo deve ser definido como duplo ou triplo-cego. No estudo duplo-cego nem paciente nem pesquisador sabem quem pertence ao grupo controle recebendo o placebo ou tratamento convencional, ou pertence ao grupo do novo tratamento proposto. No estudo triplo-cego, mesmo a pessoa responsável pela análise estatística desconhece qual paciente está no grupo controle ou no grupo novo tratamento. Só após o final da análise são revelados os procedimentos de cada grupo. Um grupo externo acompanha os resultados para identificar situações que levem à modificação do estudo.

Quando utilizados medicamentos ainda sem registros no Brasil, é necessária a aprovação da Anvisa para que ele seja importado e distribuído, exclusivamente para a realização do estudo.

ASPECTOS ÉTICOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS TERAPÊUTICOS

Estudo clínico terapêutico consiste na investigação realizada em seres humanos com o objetivo de verificar a eficácia e/ou segurança de fármacos, medicamentos, vacinas e correlatos. A necessidade do estudo clínico baseia-se na necessidade de demonstração científica de eficácia e segurança do novo medicamento comparada aos tratamentos disponíveis. No passado, a realização desses estudos não era exigida para a aprovação do uso de novos medicamentos; entretanto, atualmente nenhum produto é aprovado sem este estudo.

A discussão sobre os aspectos éticos da realização de experiências envolvendo seres humanos começou após a II Guerra Mundial em 1947, com a elaboração do Código de Nuremberg, que estabeleceu as premissas para as pesquisas com seres humanos:

1. Necessidade de consentimento voluntário do participante no estudo;
2. O estudo deve prever benefícios para a sociedade;
3. O estudo deve ser baseado em resultados de pesquisas em animais, e no conhecimento da história natural da doença ou do problema em questão que justifiquem o estudo;
4. O estudo deve ser realizado de modo a evitar sofrimento físico e mental e lesões aos voluntários;
5. Não devem ser realizados estudos quando existirem razões para acreditar que podem ocorrer morte ou invalidez;
6. O grau de risco aceitável deve ser limitado pela importância do problema que o pesquisador se propõe a resolver;
7. Todas as providências devem ser tomadas para proteger os voluntários em todos os aspectos;
8. O estudo deve ser realizado por pessoas cientificamente habilitadas;
9. O voluntário deve ter a liberdade de abandonar o estudo a qualquer momento de sua realização;
10. O investigador principal tem o dever de interromper o estudo em qualquer fase, caso ele acredite que sua continuação possa causar sofrimento, lesões ou o óbito dos voluntários.

A legislação internacional foi aprimorada a partir do Código de Nuremberg, adaptada ao avanço da tecnologia e do método científico, sem abandonar as premissas relacionadas à proteção do voluntário, garantindo seu direito de participação e de recusa. As duas principais diretrizes internacionais de pesquisa em seres humanos são a Declaração de Helsinque e International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects (Normas Éticas Internacionais para Pesquisa Biomédica envolvendo Seres Humanos), ambas revisadas periodicamente.

A complexidade dos estudos e das exigências das agências regulatórias levou ao aparecimento de padrões internacionais para realização dos estudos clínicos, como Good Clinical Practice (GCP – Boas Práticas Clínicas) e International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) (Padronização do Processo para Registro de Medicamento para Uso Humano).

No Brasil, a regulamentação da pesquisa em seres humanos teve início com a Resolução n. 01/1988, que determinou a criação dos Comitês de Ética em Pesquisas Institucionais, mas sua aplicação foi limitada a poucos centros. A partir de 1996, a realização e o acompanhamento de estudos clínicos são regulamentados pela Resolução n. 196/96, do Conselho Nacional de Saúde, que criou a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) e comitês institucionais de pesquisa clínica (CEP), exigindo que todo projeto de pesquisa clínica seja analisado antes de seu início. O quadro 3 resume a legislação brasileira sobre o assunto.

Antes do início de qualquer estudo clinico, seu protocolo, bem como o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), devem ser analisados pelo CEP. De acordo com sua complexidade, o projeto pode ser aprovado na própria instituição ou precisará ser encaminhado para nova análise pelo CONEP. O objetivo da análise pelo CEP/CONEP é salvaguardar a dignidade, segurança, bem-estar e direitos do voluntário de pesquisa clínica.

Se for necessária a importação de medicamentos ou insumos, o protocolo deve ser submetido à Anvisa para liberação da importação. O protocolo deve conter os seguintes itens referentes ao estudo:

- Objetivos;
- Desenho detalhado dos métodos;
- Racional expectativa de resultados;
- Orçamento financeiro detalhado (recursos, fontes e destino);
- Acordo quanto à propriedade das informações geradas (não pode haver restrição à divulgação pública dos resultados);
- Declaração de que os resultados da pesquisa serão tornados públicos, independentemente de serem favoráveis ou não (exceto no caso de obtenção de patente, quando os resultados devem ser divulgados após a obtenção da mesma);
- Declaração sobre uso e destino do material e dos dados coletados.

A legislação brasileira não permite a remuneração do voluntário ou qualquer tipo de gratificação que influencie sua decisão em participar do estudo. Oferecer ao voluntário uma reparação de eventuais despesas relacionadas com sua participação no estudo. Na legislação atual, os valores destinados à remuneração dos pesquisadores fazem parte do contrato.

Após a aprovação do CEP/CONEP, o estudo pode ter início. Todos os voluntários assinam e datam o TCLE de próprio punho antes de serem incluídos no estudo. O pesquisador esclarece as dúvidas do voluntário antes da assinatura do TCLE e registra em prontuário a forma e a data de obtenção do mesmo. O voluntário recebe uma cópia do TCLE.

O acompanhamento dos pacientes é feito de forma padronizada e os dados são registrados e auditados em fichas clínicas, conhecidas com CRF (case report form) em todos os centros participantes. Essa padronização garante a coleta correta dos dados e a comparação dos mesmos quando é feita a consolidação das informações. Em muitos estudos é preciso garantir a imparcialidade de avaliação tanto do pesquisador como do voluntário, mantendo em segredo o grupo em que o paciente está incluído, o que é revelado apenas no final do estudo, embora os resultados sejam permanentemente acompanhados por um grupo externo para identificar alguma tendência precoce ou de eventos adversos.

Caso o novo medicamento mostre-se, no mínimo, tão eficaz e seguro quanto o tratamento padrão, ou mais eficaz e seguro que o placebo, ele será submetido aos órgãos regulatórios para a liberação de seu uso.

CONSIDERAÇÕES SOBRE O REGISTRO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS

Todos os medicamentos devem ser registrados junto à Anvisa antes de serem comercializados no Brasil. O processo de registro é dividido em três fases. Na primeira, de pré-registro, a empresa notifica a produção dos lotes piloto à Anvisa. Na segunda fase, do registro propriamente dito, toda documentação legal, técnica e provas laboratoriais e estudos clínicos são enviados para análise. Na última fase, de pós-registro, são submetidos à Anvisa alterações, inclusões, notificações e cancelamentos referentes a medicamentos já registrados.

No Brasil, de acordo com a legislação vigente, existem sete categorias de medicamentos:
1. novo;
2. similar;
3. genérico;
4. específico;
5. fitoterápico;
6. homeopático;
7. biológico.

Os documentos exigidos para o registro dos medicamentos variam de acordo com a sua categoria.

As linhas de produção são inspecionadas anualmente pela vigilância sanitária tanto para os fármacos (substâncias ativas) quanto para os medicamentos acabados. Os parques fabris fora do país são inspecionados pela própria Anvisa, os parques fabris nacionais, pelas vigilâncias estaduais e Anvisa, e os estabelecimentos de venda de medicamentos ao consumidor pelas vigilâncias municipais.

A Anvisa também realiza registro do preço do medicamento através da Câmara de Medicamentos (CMED). Os medicamentos genéricos têm preço médio 35% mais barato que o de referência, enquanto os medicamentos novos têm seu preço balizado pelos preços internacionais.

Medicamento novo
Para seu registro, são necessárias a apresentação de resultados dos estudos pré-clínicos e clínicos de fase I, II e III, bem como informações detalhadas sobre o desenvolvimento, produção, controle de qualidade e estabilidade do fármaco, assim como do medicamento a ser embalado. Estes são os medicamentos de referência, utilizados na comparação com similares e genéricos.

Medicamento similar
É o medicamento que possui o mesmo princípio ativo de outro medicamento, mas não é novo, nem genérico, e possui um nome comercial diferente. Para o registro, são necessários estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência (biodisponibilidade relativa) para todos os similares e somente biodisponibilidade relativa para os dispensados sob prescrição médica. Também são necessárias informações gerais sobre o fármaco e detalhadas sobre produção, controle de qualidade e estabilidade do medicamento acabado. É obrigatória a adoção de marca (nome comercial), diferente do nome do princípio ativo para todos os medicamentos similares.

Medicamento genérico
São medicamentos sem nome comercial e que utilizam na embalagem o nome do principio ativo, que é o mesmo do medicamento de referência. São registrados após testes de biodisponibilidade e bioequivalência, além de informações detalhadas sobre o fármaco, sobre a produção e o controle de qualidade e estabilidade do medicamento acabado.

Rotulagem e embalagem seguem normas específicas, com adoção de tarja amarela, que identifica os genéricos. Não pode haver adoção de marca para nenhum medicamento genérico.

Medicamento biológico
São substâncias análogas a hormônios ou a outras moléculas existentes no corpo humano. As exigências de registro são as mesmas do medicamento novo. Eles não cumprem o princípio de similaridade.Todas as empresas produtoras de medicamentos, ou as importadoras e distribuidoras devem sempre estar devidamente certificadas no que se refere às Boas Práticas de Fabricação (BPF ou GMP – Good Manufacturing Procedure) e estarem devidamente legalizadas perante as vigilâncias sanitárias local e federal (licença de funcionamento e autorização de funcionamento). A BPF/GMP garante que a produção seja de acordo com critérios internacionais.

INTERCAMBIALIDADE DE MEDICAMENTOS

Os medicamentos genéricos partem do princípio da intercambialidade com os medicamentos de referência. Este princípio afirma que a existência de equivalência farmacêutica e de bioequivalência entre os dois produtos, associada às Boas Práticas de Fabricação (BPF/GMP) e à comprovação da qualidade (de manufatura, controle e estabilidade) do produto, garantem sua equivalência clínica. Ou seja, os dois medicamentos possuem o efeito terapêutico e o mesmo perfil de segurança. Os produtos genéricos não passam pelas fases de desenvolvimento pelas quais são submetidos os medicamentos de referência durante seu desenvolvimento e nem por ensaios clínicos fase III (fig. 1).

Os produtos genéricos têm que passar pelas fases do desenvolvimento galênico (produção, controle de qualidade e estabilidade), mantendo sempre a mesma concentração e apresentação comercial do medicamento referência e, com a bioequivalência, demonstrar que têm a mesma eficácia clínica, segurança e não-toxicidade.

Toda parte galênica somente poderá ocorrer em empresas que estejam devidamente certificadas (BPF/GMP) e possuam licença e autorização de funcionamento. Os estudos de bioequivalência duram aproximadamente seis meses e envolvem um número pequeno de pacientes, quando comparados com ensaios clínicos fase III. No Brasil, esses estudos só podem ser realizados por laboratórios previamente aprovados pela Anvisa (Reblas – Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde) e têm custo de 100 a 200 milreais por produto. Para que o produto seja considerado bioequivalente ao medicamento de referência, os níveis séricos dos produtos devem ser entre 80% e 125% dos níveis alcançados pelo medicamento de referência. Sendo aprovados nestes testes, os medicamentos são considerados equivalentes ao medicamento de referência, no que diz respeito à eficácia e segurança clínica, e podem ser prescritos nas mesmas doses e intervalos.

CONSIDERAÇÕES SOBRE FARMACOVIGILÂNCIA
(www.anvisa.gov.br)

O objetivo da farmacovigilância é a coleta de informações sobre reações adversas causadas pelos medicamentos, e sua análise cuidadosa para verificar a causalidade com o medicamento e posterior divulgação das informações, incluindo incidência e gravidade das reações observadas.

A farmacovigilância deve ocorrer em todas as fases de desenvolvimento de um medicamento, desde a sua concepção, nos estudos animais e na fase de uso em voluntários. A farmacovigilância continua de maneira permanente na fase de comercialização, permitindo identificar reações adversas menos freqüentes e interações não-identificadas nas fases anteriores dos estudos clínicos.

O exercício da farmacovigilância cumpre um papel ético e legal para monitorar a fase de comercialização e o uso em larga escala do medicamento. Para tanto, departamentos de farmacovigilância são criados nas indústrias farmacêuticas para manter o sistema ativo e vigilante, mantendo canais de comunicação com profissionais de saúde e consumidores para registrar os eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos.

A farmacovigilância compreende as seguintes funções:

- Coletar, registrar e analisar toda suspeita de reação adversa a medicamento, preservando sua confidencialidade;
- Fornecer informações científicas aos notificadores de eventos adversos;
- Avaliar a relação de causalidade entre o medicamento e o evento adverso;
- Comunicar os casos registrados às autoridades de saúde, conforme legislação vigente;
- Elaborar relatórios com relação à segurança do medicamento.

A Anvisa e os setores de vigilâncias sanitárias estaduais responsáveis pelo controle e pela vigilância dos medicamentos recebem todas as notificações de eventos adversos provenientes da indústria farmacêutica e também encaminhadas por profissionais de saúde, consumidores e hospitais. A legislação referente ao registro e à renovação de registro de medicamentos torna mandatório o fornecimento de informações e relatórios de farmacovigilância.

A farmacovigilância monitora a ocorrência de eventos adversos, incluindo os sintomas indesejáveis, alterações em resultados de exames laboratoriais ou clínicos, a falta de eficácia (ausência de resposta terapêutica na dosagem indicada em bula), anormalidades na gravidez, no feto ou recém-nascido, interações medicamentosas, e outros eventos inesperados.

DIFERENÇA ENTRE EVENTO ADVERSO E REAÇÃO ADVERSA

Apesar de evento adverso e reação adversa serem muitas vezes usados como sinônimos, existe uma diferença essencial entre eles. Evento adverso é qualquer ocorrência clínica ou laboratorial indesejável durante o uso de determinado medicamento e que tenha uma relação temporal, mas não necessariamente uma relação causal com o medicamento. Já a reação adversa apresenta relação causal. Segundo a Organização Mundial da Saúde, reação adversa é “qualquer resposta a medicamento que seja nociva e indesejável e que ocorra em doses utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico, tratamento de doenças ou para modificação de uma função fisiológica”. Um dos papéis da farmacovigilância é estabelecer este vínculo causal.

Os eventos adversos são classificados de acordo com sua gravidade (graves e não-graves) e de acordo com a expectativa de sua ocorrência (esperados e inesperados). É considerado um evento adverso sério ou grave aquele que:

- Resulte em óbito;
- Incorra em risco à vida;
- Leve à hospitalização ou prolongue hospitalização já existente;
- Resulte em incapacidade persistente ou relevante;
- Resulte em anomalia congênita ou defeito ao nascer;
- Seja significativo do ponto de vista médico ou requeira intervenção para prevenir alguma das ocorrências citadas acima.

O evento adverso não-sério ou não-grave é aquele que não preenche os critérios de evento adverso sério. Do ponto de vista da expectativa de sua ocorrência, o evento adverso inesperado é todo aquele cuja natureza ou intensidade não seja consistente com as informações previstas em bula (para medicamentos comercializados) ou na brochura do investigador (para medicamentos em fase de pesquisa clínica). O evento adverso esperado é qualquer evento adverso cuja natureza ou intensidade faça parte das informações constantes na bula ou na brochura do investigador.

QUANDO E COMO RELATAR UM EVENTO ADVERSO

Qualquer evento adverso ou suspeita de reação adversa em um paciente deve ser comunicado o mais breve possível ao setor de farmacovigilância da empresa responsável pela produção do medicamento ou às vigilâncias estaduais ou à Anvisa. A notificação pode ser feita pelo próprio paciente, por um profissional de saúde ou pela empresa fabricante do medicamento. A Anvisa disponibiliza os formulários de notificação através da internet (http://www.anvisa.gov.br). Para relatar a suspeita de reação adversa a medicamento, são necessárias informações sobre o paciente (resguardando-se a sua confidencialidade) e sobre o medicamento suspeito com detalhes sobre o evento adversos ocorrido:

- Dados do paciente: sexo, idade, história médica;
- Dados do medicamento ou dos medicamentos suspeitos: nome do medicamento e/ou substância ativa, apresentação utilizada, dose, data de início do uso, se foi necessária interrupção do uso e se foi possível sua reintrodução;
- Dados do evento: intensidade e gravidade do evento, data de início, como evoluiu, como foi tratado, dados de exames laboratoriais.

HOSPITAIS-SENTINELA

A Anvisa criou em 2001 o programa de hospitais-sentinela, com objetivo de integrar ações de farmacovigilância, tecnovigilância e hemovigilância. Essa rede, que passou a operar em junho de 2002, é formada por 100 unidades de hospitais de grande porte e de alta complexidade responsáveis por ensino, assistência e pesquisa. Esses hospitais atendem basicamente pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS). Os hospitais-sentinela acompanham a eficácia e a segurança de medicamentos; equipamentos de diagnóstico, terapia e apoio médico-hospitalar; materiais e artigos descartáveis; equipamentos, materiais e artigos de educação física, embelezamento e correção estética; materiais e produtos de diagnóstico in vitro; sangue e seus componentes e saneantes de uso hospitalar. Dentro dos hospitais-sentinela, há equipes que se encarregam da vigilância e da notificação de eventos adversos com os produtos. Essas equipes são formadas por médicos, enfermeiros, farmacêuticos, engenheiros, administradores e profissionais das áreas de saúde. A coordenação da equipe cabe ao chamado gerente de risco. O gerente de risco emite as notificações por meio do Sistema de Informação para Notificação de Eventos Adversos e Queixas Técnicas relacionadas a Produtos de Saúde (Sineps).

No Brasil, o número de notificações de eventos adversos é muito baixo, e acredita-se que no mundo apenas 10% das reações adversas sejam efetivamente relatadas. Uma das principais razões é o desconhecimento da abrangência e benefícios desta prática, considerando que todos os medicamentos têm alguma reação adversa, séria ou não. Com base na quantidade de relatos pode-se saber melhor qual a freqüência de ocorrência das reações adversas relacionadas com a idade, o sexo, o peso e algumas outras características dos pacientes. A notificação é essencial para o estabelecimento do vínculo causal e para o aprimoramento da prática clínica, através do incremento das medidas de segurança para uso de medicamentos.

REFERÊNCIAS

1. Anvisa - Farmacovigilância. www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/index.htm (acessado em 09/12/2005)
2. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Gerência-Geral de Inspeção e Controle de Medicamentos e Produtos. Manual de boas práticas em biodisponibilidade: bioequivalência. Brasília: ANVISA, 2002.
3. Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - Resoluções. http://conselho.saude.gov.br/comissao/conep/resolucao.html (acessado em 09/12/2005)
4. Hulley SB, Cummings SR, Browener WS, Grady D, Hearst N, Newman TB. Delineando a pesquisa clínica. 2ª ed., Porto Alegre: Artmed, 2003.
5. Organização Mundial da Saúde. Departamento de Medicamentos Essenciais e Outros Medicamentos. A importância da Farmacovigilância. Brasília: Organização Pan-Americana da Saúde, 2005.
6. Organização Mundial da Saúde. Monitorização da segurança de medicamentos: diretrizes para criação e funcionamento de um Centro de Farmacovigilância. Brasília: Organização Pan-Americana da Saúde, 2005.
7. Organização Mundial da Saúde. Segurança dos medicamentos: um guia para detectar e notificar reações adversas a medicamentos. Por que os profissionais de saúde precisam entrar em ação. Brasília: OPAS/OMS, 2004.